Прошло уже 45 лет с момента первого открытия экдистероидов, в том числе 35 лет в растениях, а вопрос о роли их в природе до сих пор остается открытым, являясь одной из самых интригующих загадок для исследователей. Ими занимаются десятки научных лабораторий мира, проводятся международные симпозиумы и конференции по обмену опытом, но неизвестного не становится меньше.
Экдистероиды принимают участие в жизнедеятельности почти всех классов живых организмов, выполняя множественные функции. В большинстве случаев они передаются от растений, где осуществляется их биосинтез, нижеследующим звеньям пищевой цепочки. Доподлинно известно лишь то, что 20-гидроксиэкдизон является истинным гормоном линьки для членистоногих (насекомых и ракообразных). Некоторые морские обитатели секретируют их в качестве средств защиты и нападения. В отношении млекопитающих, человека и растений они выполняют некоторую универсальную гормоноподобную роль, но не являются ими. Экдистероиды скорее регулируют баланс гормонов и занимают место в иерархии биологически активных веществ область выше, чем последние. Самое важное – они обеспечивают рост и развитие организмов, а также играют большую роль в межвидовых взаимоотношениях. Иными словами, эффект их проявляется в координации функций жизнедеятельности как одной, отдельно взятой особи, так и множества различных компонентов в экосистеме.
После введения в организм экдистероиды распространяются в потоке крови по внутренним органам и вызывают быстрые, в течение нескольких минут, а также медленные, длящиеся 2-3 суток, эффекты. При подкожном введении элиминация начинается через 4-10 мин, через 2 часа радиоактивная метка в крови не обнаруживается. При оральном введении всасывание более медленное. Выделительный путь сквозной через печень, кишечник и кал (частично мочу). Через сутки после приема 20-гидроксиэкдизон полностью выводится из организма (Lafont и др, 1988). Они не разрушаются под воздействием кислотно-щелочного содержимого пищеварительного тракта и не оказывают отрицательного влияния на ее обитателей, т.е. ассоциации микроорганизмов (Selepcova, 1993). Последействие, после прохождения разового курса длительностью 7-10 дней, составляет до 2-х месяцев (Яковлев и др., 1990).
Перечень терапевтических показаний, при которых наблюдается положительное воздействие экдистерон-содержащих средств, весьма велик и разнообразен. Экдистероидсодержащие препараты регулируют минеральный, углеводный, липидный и белковый обмен, проявляют антиоксидантные и противорадикальные свойства (Осинская и др., 1992; Кузьменко и др., 1999). Они нормализуют уровень глюкозы в крови, что применяется при лечении сахарного диабета (Молоковский и др., 1989; Takahashi и Nishimoto, 1992); уменьшают содержание холестерина (Uchiyama и Yoshida, 1974; Миронова и др., 1982); снимают воспаление печени при токсическом гепатите (Сыров и др., 1986). Экдистероидсодержащие препараты дублируют действие витамина Д3, проявляя антирахитичное действие (Ахмед И., 1993).
Экдистероиды положительно влияют на улучшение памяти и запоминание информации (Mosharrof, 1987), выводят из алкогольного депрессивного состояния (Ипатов, 1995). Могут применяться при лечении атеросклероза и эпилепсии (Ryosuke Hanaya и др., 1997). Тормозят развитие опухолей (Беспалов и др., 1992; Бочарова, 1999), по антивоспалительным свойствам эффективнее многих синтетических препаратов (Курмуков и Сыров, 1988). Действуют эффективно при отравлениях хлорорганическими соединениями и тяжелыми металлами (Чабанный и др., 1994). Эффективны при болезнях кровеносной системы (Вершинина, 1967), усиливают кроветворную функцию, улучшают коронарный кровоток через снижение вязкости содержимого и расслабление гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов; при критических состояниях восстанавливают нормальный пульс, помогают при аритмии, ишемической болезни сердца, приступов стенокардии, от инфаркта миокарда (Сыров и др., 1997; Opletal и др., 1997).
Применение экдистероидов в течение 5-10 дней вызывает развитие неспецифической сопротивляемости организма к действию неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы, что является перспективным направлением для восстановления или перестройки иммунной системы человека (Lamer-Zarawska, 1996), развития гуморального иммунитета (Азизов и др., 1997). У здорового человека при их приеме увеличивается порог защиты организма от вредного воздействия стресса, переохлаждения, перегревания, загазованности, шума, влажности, изменения атмосферного давления, облучения ионизирующей радиацией, агрессии патогенной микрофлоры и т.д. Повышается активность элементов защитной системы крови: лимфоцитов и нейтрофилов (Trenin S., Volodin V., 1999); усиливаются функции фагоцитоза (Сахибов и др., 1989; Кузьмицкий и др., 1990).
Экдистероиды являются причиной анаболического эффекта у позвоночных, стимулируя биосинтез протеина в тканях печени, почках, мускульных тканях (Otaka и др., 1969; Сыров и Курмуков, 1976; Айзиков и др., 1978). Это свойство широко используется в профессиональном спорте для достижения высоких показателей (Chermnykh и др., 1988; Гайджиева и др., 1995). В отличие от синтетических стероидов, высокая расположенность к синтезу белка при их приеме (в частности, 20-гидроксиэкдизона) не сопровождается опасными для жизни последствиями. Это оказалось достойной такому популярному, но запрещенному из-за своей токсичности средству, как дианабол (methandrostenolon, anabol, reforfit, nerobol, pronabol и т.д.), используемого в скоростных и силовых видах спорта (Сыров и др., 1997; Португалов, 1997).
Экдистероиды принадлежат к группе полигидроксилированных стеринов, обладающих структурой, подобной гормону линьки и метаморфоза у членистоногих. К настоящему времени идентифицировано более 150 различных структур фитоэкдистероидов из свыше 1 тыс. теоретически возможных [Wang S.F., Ayer S., Segraves W.A. et al.б 2000]. Они обладают разнообразными биологическими функциями.
В современных наукоемких технологиях экдистероиды находят применение в качестве естественных и безопасных лигандов в молекулярных системах переключения генов (экдизониндуцированные системы экспрессии генов) (Lafont R., Dinan L, 2003).
Основной массе населения препараты экдистероидов необходимы для поддержания общего тонуса организма, устранения расстройств, связанных с нарушением обмена веществ и менструального цикла, реабилитации в послеоперационный период, выздоравливания после тяжелой болезни. Прием в качестве пищевых добавок снимает раздражительность, неврозы, психоастенические состояния, гипервозбудимость и вялость, боязнь, испуг и страх. Важным свойством является способность подавлять любую боль в организме, в какой бы точке она не локализовалась. Эффективно использование левзеи в домашних условиях для быстрого отрезвления при алкогольном опьянении, от избавления от последствий пищевого отравления, для нормализации артериального давления и уровня сахара в крови, ускоренного заживления ран и переломов костей.
Биологически активные добавки на основе экдистерона предназначены для приобретения силы и выносливости в профессиональном спорте, для наращивания мышечных волокон в бодибилдинге. Механизм действия в данном случае обусловлен активным влиянием 20-гидроксиэкдизона на метаболические процессы, связанные с синтезом белка и расходом энергии на клеточном уровне, что эффективно сказывается на устранении усталости мышц в ходе напряженных физических нагрузок (Гаджиева и др., 1995). Это же является причиной сжигания излишнего жира в организме. Наряду со спортивной, адаптогены важное место занимают в морской, космической и военной медицине для преодоления запредельных физических и интеллектуальных нагрузок у нормального здорового человека (Сейфулла, 1994). Они – незаменимое средство снятия усталости для грибников, ягодников, туристов и дачников.
Благоприятное влияние на психо-эмоциональное состояние личности, сердечно-сосудистую систему и динамическую работоспособность организма лежит в основе препаратов для улучшения половой функции и усиления либидо.
Исходя из свойств экдистероидов усиливать циркуляцию крови в капиллярных сосудах, улучшать их физический и химический состав, ускорять регенерацию клеток эпидермиса и роговицы (Meybeck и др., 1997; Ковлер и др., 1998), экдистерон может использоваться в косметических изделиях для усиления роста (восстановления) волос, заживления ран и язв, лечения ожогов, устранения морщин, омоложения и защиты кожи от ультрафиолетового солнечного облучения. Запатентовано использование экдистероидов в составе цитопротекторных, противовоспалительных средств, гемореологических, иммунологических, антиязвенных, нейропротекторных средств.
Существует более десятка компаний, предлагающих биодобавки из порошкообразного (таблетированного) ecdysterone для снятия стресса и психологической усталости, повышения физической выносливости, наращивания мышц и усовершенствования тела (бодибилдинг, фитнесс).
Однако, как выше уже было отмечено, экдистероиды оказывает гораздо более выраженное действие, когда применяется вместе с ко-активаторами. В качестве последних рассматриваются вещества, которые могут модулировать работу ЕсR/RxR рецепторного комплекса. (ЕсR – экдистероновый рецептор, RxR – ретиноидный рецептор).
Для активизации транскрипции генов применяются гибридные экдистероид/ретиноидные рецепторы (EcR/RxR) и их модификации с другими ядерными рецепторами, где присутствие RxR-партнера необходимо для стабилизации гетеродимерного комплекса и закрепления к элементам ответа, предшествующего активизации механизмов генной экспрессии. В реальном организме могут быть взаимодействованы не только агонисты экдистероидов, но и лиганды второго партнера гетеродимерного комплекса (ретиноидного рецептора), что значительно расширяет диапазон их биологической активности. Кроме того, эффективные дозы снижаются до 10-9-10-10 М, если происходит целевое локальное воздействие на орган-мишень (Albanese и др., 2000).
В 1998 году российский ученые провели оценку эффективности экдистерона в сочетании с протеиновой диетой. Результаты были положительными, испытуемые в среднем набрали 6-7% сухой мышечной массы и снизили жировые отложения на 10 %. (Ахрем А.А., Ковганко В.В, 1998)
Исследователи также обнаружили, что экдистерон способствует снижению уровня глюкозы в крови, не влияя на уровень инсулина. (Балтаев У.А, 2000)/ Уровень сахара снижался, когда до приема он был в норме и незначительно повышен (до 16 ммоль/л), высокий уровень не изменялся. Таким образом, это делает возможным приманять экдистерон людям больным сахарным диабетом 2 типа.
Исходя из комплексных исследований Ярославской государственной медицинской академии, В.А. Дармограй с соавторами, указывают на следующие закономерности фармакологического действия фитоэкдистероидов :
• экдистероиды обладают антиоксидантным действием, ингибируют перекисное окисление липидов;
• увеличивают активность и поверхностный заряд, микровязкость мембран эритроцитов и их резистентность к осмотическому, температурному и кислотному гидролизу;
• обладают протекторным действием в отношении УФ-индуцируемого и перекисного гемолиза эритроцитов;
• повышают фагоцитарную активность нейтрофилов в крови, увеличивают концентрацию белка и гамма-глобулинов, уменьшают исходно повышенное количество холестерина;
• увеличивают содержание гликогена в печени, активизируют белоксинтезирующие процессы, обладают гепатопротекторным действием;
• оказывают мощное ранозаживляющее действие при химических, термических, криогенных, механических повреждениях тканей, являясь стимулятором регенерации;
• способны стимулировать различные формы иммунитета – естественную, противомикробную и антитоксическую резистентность;
• повышают работоспособность и обеспечивают профилактику утомления в отягощенных условиях;
• обладают антистрессовой, адаптогенной и актопротекторной активностью;
• оказывают ноотропное, в частности психоэнергизирующее действие;
• не угнетают жизнедеятельность микроорганизмов in vitro;
• не изменяют формулу периферической крови и СОЭ;
• во всех исследованиях отмечается нелинейная, как правило, параболическая зависимость графиков “концентрация-эффект”, т.е. максимальный эффект зависит от дозы только до какого-то определенного уровня, после чего, с увеличением дозы может не только уменьшаться, а даже инверсироваться (т.е. меняться на противоположный). Такая зависимость характерна для веществ рецепторного типа действия.
Подтвержлением тому, есть исследования (Тимофеев Н.П., Ивановский А., 1996) анаболический эффект малых доз на беспородных белых мышах установлен как 0.035 мг/кг по 20-hydroxyecdysone. Увеличенная до 0.387 мг/кг (т.е. в 10!!! раз) доза в первые 10 дней после внутримышечного введения 0,035 мг/кг (анаболической дозы) тормозила проявление анаболического эффекта
Японские исследователи обращают внимание на такие эффекты экдистероид-содержащи[ средств, как:
• тонизирующее;
• антидепрессивное при психологической неустойчивости, различных фобиях и возбужденных состояниях;
• иммунорезистентное при профилактике болезней, индуцированных агрессией бактерий, вирусов и грибов;
• снятие различных форм аллергических реакций, дерматитов, астматических состояний;
• облегчение аутоиммунных состояний (гемолитическая анемия; ревматоидный артрит,
раковые опухоли);
• лечение язв и колитов;
• увеличение физической силы;
• возрастание сексуальной активности, улучшение репродуктивного потенциала;
• облегчение течения процесса синдрома менопаузы
Молекулярный механизм действия. Экдистероид должен подходить к обязательной по лиганду гидрофобной впадине, так называемому “карману”, как ключ к замку. Только в этом случае образуются стабильные и не распадающиеся во времени структуры. Существует большое количество экдистероидных лигандов, различающихся небольшими изменениями в структурном строении (как, например фитоэкдистероиды и зооэкдистероиды, различающиеся, как правило пространстенной конформацией), Поэтому в таких случаях требуются высокие концентрации лигандов (т.е. самого экдистерона) для полного насыщения рецептора. В случае полного соответствия как “ключ к замку” - доза экдистероида, достаточная для проявления биологического эффекта, будет зависеть, кроме как от индивидуальных его характеристик, также и от множества других сопутствующих факторов. С одним и тем же сложным рецептором могут одновременно взаимодействовать несколько разных лигандов. Взаимное влияние лигандов является кооперативным, т.е. ответ на действие одного лиганда усиливается при закреплении другого. В случае с димерным рецептором дополнительный лиганд является синергическим активизирующим фактором, который, вызывая частичное изменение пространственной структуры рецептора, делает возможным установление прочной связи основного лиганда-экдистероида. В насекомых такую функцию выполняет белок USP (ювенильный гормон), у людей - ряд стероидных фракций, прежде всего тестостерон.
Основная часть тестостерона (97–99%), циркулирующего в крови, находится в связанном состоянии с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Тестостерон является модулятором семейства PPAR рецепторов, относящихся к ядерным рецепторам, сопряженным с ретиноидными рецепторами. Установлен синергизм действия экдистероидв с тестостероном на уровне захвата SHGB и взаимодействия данного комплекса с ретиноидным Х рецептором (Verhaegen Y, Parmentier K, Swevers L, 2010).
В связанной с транспортными белками форме, гормоны неактивны и недоступны для метаболической инактивации. Биологически доступный свободный тестостерон составляет 1-2% от общего содержания тестостерона крови. При изменении концентрации транспортных белков это соотношение может меняться, поэтому в дополнение к измерению общего тестостерона целесообразно исследовать содержание SHGB. Индекс свободного тестостерона (ИСТ, Free androgen index, FAI), рассчитывающийся как отношение молярной концентрации общего тестостерона к молярной концентрации ГСПГ, выраженное в %, коррелирует с содержанием биологически доступного свободного тестостерона и применяется в качестве информативного маркера андрогенного статуса. Экдистерон может вытеснять тестостерон с связи с белком, и тем самым увеличивать свободную фракцию. Комплекс экдистерон-SHGB сам имеет тропность к тем же ядерным рецепторам, что подтверждает, по-крайней мере, два эффекта в действии экдистероидов: быстронаступающий эффект, связанный на уровне фармакокинетического взаимодействия и реализуемый через активацию кальциевых, калиевых ионных каналов (Tzertzinis G, Egaña AL, Palli SR, 2010), и длительнодействующий отсроченный, связанный с активацией EcR/RXR ядерного рецептора, вызывающей активацию определенных генов, что определяет эффект, зависящий от типоспецифичности ткани.
В качестве ко-активатора экдистерона является и протодиосцин (Gauthaman K, Adaikan P, 2002), который может взаимодействовать с экдистероном на уровне SHGB.
Таким образом, группа экдистероидов вновь привлекает исследователей в самых разных областях применения, что обещает обогатить новыми знаниями в механизме действия, ко-активаторов и ингибиоров их действия на уровне фармакокинетики, фармакодинамики и собственно молекулярном уровне.
Комментариев нет:
Отправить комментарий