Замечали ли вы разницу между людьми в плане скорости мышления? Задумывались ли вы над тем, почему одних некоторые считают «тормозами», про других же говорят: «схватывают на лету».
Организм – это сложная штука и всех параметров не учесть, быть может, один человек просто устал или грезит о чем-то своем, а мы ошибочно считаем, что он медленно соображает.
Глутамат ускоряет передачу сигналов между нервными клетками мозга
Тем не менее, миру известно 2 основных нейромедиатора, баланс между которыми бывает, генетически сдвинут в ту или иную сторону.
Это нейромедиатор торможения – ГАМК и медиатор возбуждения – Глутамат, они разные по направлению и все же создаются из одного и того же вещества – Глутаминовой кислоты.
У каждого есть свои плюсы и минусы, иначе природа бы «подчистила» словно веником, неэффективные составляющие организма.
Глутамат присутствует и в продуктах питания и используется в промышленности. Известная пищевая добавка – глутамат натрия, неспроста получила такое название, действуя через этот самый нейромедиатор, она заставляет мозг верить, что еда вкусная. Без этой добавки, пища казалась бы куда менее приятна.
Как работает глутамат?
Поверхностное объяснение — ускорение передачи сигналов между нервным клетками, опосредованно, заставляет быстрее думать и действовать.
Нервные клетки передают сигналы от одного к другому, таких цепочек в мозге миллионы. Каждая цепочка за что-то отвечает, например, чтобы увидеть что-либо и среагировать, задействуются сначала сетчатка и зрительный нерв, затем кора, затем эта цепочка продолжается до конечного движения определенной части тела.
Глуматат деполяризует нервные клетки, словно магнит. Когда магнит прислонять к металлу, то одним полисом он будет отталкиваться, другим – притягиваться. Наш сегодняшний медиатор будет так менять полярность в клетках, что все сигналы будут убыстряться.
Глутамат ускоряет передачу, действуя двумя путями, ионотропным и метаботропным. Ионотропный работает быстрее, метаботропный – дольше. Это как 2 вида стимуляции мозга: быстро, но недолго, либо медленнее, но дольше.
Копнем еще глубже, как это происходит!
Напомним, что медиаторы выделяются одним нейроном и взаимодействуют со своими рецепторами на поверхности второго нейрона. Рецепторы – это двери во вторую нервную клетку.
1. Для активации ионотропного пути, глутамат влияет на:
NMDA-рецепторы. Рецепторы, которые в обычном, спокойном состоянии «закрыты на замок» ионом Магния. Но стоит прорваться в синаптическую щель нейромедиатору глутамату, как этот замок спадает и рецептор «открывается». Происходит деполяризация, возвращаемся к нашему примеру с магнитом. Из 2-го нейрона через эту дверь выходят ионы кальция и калия, а заходит внутрь натрий. Это есть ускорение передачи импульсов в головном мозге через NMDA-receptors и приводит оно к синаптической пластичности, к изменению силы связей между нервными клетками. Этот процесс напрямую связан с хорошим интеллектом.
Аминокислота глицин тоже способна активировать эти рецепторы, но точные дозировки остаются не понятными (http://www.jneurosci.org/content/13/3/1088.full.pdf)
AMPA-рецепторы. Это очень перспективный путь для создания ноотропов. Подробнее смотрите в выпуске по АМПАкина м. Суть в открытии 2-й двери для глутамата, наравне с NMDA-рецепторами.
Каинатные рецепторы. Их роль в организме плохо изучена, их меньше чем NMDA и AMPA рецепторов, однако, пропускная способность ионов натрия и калия сопоставима с AMPAрецепторами глутамата. То есть, активация этих рецепторов тоже приводит к ускорению передачи сигналов в мозге. Вот только скорость с которой, деполяризуруется постсинаптический нейрон низкая.
2. Для активации метаботропного пути, глутамат влияет на mGlu-рецепторы, которые делятся на три группы и 8 подтипов. Их основные отличия от ионотропных – другой механизм действия и более длительный потенциал(ионотропные активируется на несколько милисекунд, но часто, метаботропные от секунд до нескольких минут.)
Группа 1 (mGluR1, mGluR5). Увеличивает активность NMDA-рецепторов. При чрезмерной активации возможен процесс эксайтотоксичность – гибель нейронов.
Группа 2 (mGluR2, mGluR3). Снижает активность NMDA.
Группа 3 (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8). Снижает активность NMDA.
Проще и легче что-либо запомнить (долговременная потенциация)
Можно успеть больше за короткое время
Минусы:
Импульсивность
Беспокойство/стресс
Эксайтотоксичность
Как увеличить выработку глутамата натурально?
Прежде всего, нужно получать материал – Глутаминовую кислоту, из которой и будет создаваться глутамат. Это в основном сыры, мясо и рыба.Однако, из этой кислоты образуется и ГАМК! Изначально, эту пропорцию определяет сам организм. Сегодня достоверно известен один путь повышение глутамата – стресс и зубрежка!
Любые добавки с ГАМК-активностью (ГАМК, Амминалон, Фенибут, Тианин)
Витамин В6
Интересный момент
Шизофрения, аутизм и обычные судороги есть одна из причин чрезмерного действия глутамата в нервной системе.
При высоких уровнях он постоянно ускоряет передачу сигналов и человек не то, что начинает быстрее соображать, его мозг начинает еще и «додумавать» что-то от себя. Так же это убивает нервные клетки и мозг умирает.
Поэтому важно понять: больше стимуляции – не значит лучше! А норма активности глутамата у всех своя и определяется исходя из своих собственных ощущений.
Итог:
Глутамат ускоряет передачу сигналов в мозге и, в целом, по телу, в этом есть его основное преимущество и его недостаток.
Он полезен, когда нужна скорость, и мы можем пожертвовать при этом качеством
Работает через ионотропные и метаботропные рецепторы.
Ноотропы-АМПАкины, кальций и цинк увеличивают его количество, лекарства с ГАМК активностью – снижают.
Читая состав на упаковке продуктов питания, мы часто видим среди ингредиентов глутамат натрия. Кто-то сразу вернёт такой продукт на полку, потому что слышал, что он вреден, а кто-то спокойно положит в свою корзину, зная его свойства. Так где же правда? Что такое глутамат и для чего он нужен (а он правда нужен) в нашем организме?
Заметим сразу: чего уж точно не стоит делать – так это бояться. Глутаминовая кислота – одна из 20 аминокислот, встречающихся во всех белках организма. Глутамат, её кислотный остаток, — это то, что остаётся, когда от неё «отваливается» катион водорода H+, что в условиях организма происходит почти всегда.
Первый среди равных
По-видимому, глутамат – один из первых нейромедиаторов. Он появился на рассвете эволюции многоклеточных, уже тогда, когда ещё даже не было самой нервной системы. Отголоски этого мы наблюдаем сегодня у губок. Эти древние и примитивные существа не имеют специализированных нервных клеток. Однако, сокращение их тела активируется глутаматом и блокируется γ-аминомасляной кислотой. Ещё более интригующим фактом выглядит наличие генов глутаматных рецепторов, а так же белков, задействованных в синтезе глутамата, у гребневиков. Эти организмы, некрупные, студенистые, похожие на безмятежно парящие в воде дирижабли, первыми отделились от общего эволюционного предка всех многоклеточных. Позднее исследования показали, что появление нервной и мышечной системы гребневиков и всех остальных многоклеточных происходило независимо. А это означает, что придирчивая эволюция как минимум дважды стояла на перепутье и дважды выбирала глутамат в качестве основного возбуждающего медиатора нервной системы.
Так уж ли велико возможное разнообразие вариантов организации животных? Или глутамат настолько универсален и удобен в роли нейромедиатора? Или же просто к моменту расхождения двух ветвей многоклеточных все предпосылки для выбора глутамата в виде пути его биосинтеза и широкого спектра подходящих рецепторов уже сложились? Скорее всего, все эти причины сыграли свою роль.
Рождённый возбуждать
В любом случае, глутамат оказался главным возбуждающим медиатором нервной системы животных. К середине ХХ века учёные накопили большой объём данных о том, что глутаминовая кислота содержится практически во всех структурах мозга.
Впервые идею о значении этого вещества для нервной системы предложил Тюсиро Хайоши в 1954 году. В своих работах он выяснил, что введение глутаминовой кислоты в желудочки головного мозга собак и обезьян вызывает судороги. К концу 50-х провели эксперименты, в которых глутамат деполяризовал и возбуждал нейроны спинного мозга кошки.
Кажется, что этих данных должно было с лихвой хватить для признания глутамата одним из важнейших медиаторов ЦНС. Но не тут-то было! Для сообщества нейрофизиологов того времени казалось очевидным, что определённый нейромедиатор может распространяться только в отдельных структурах мозга и выполнять какую-то одну, специализированную роль, а его концентрация в мозге не может быть слишком большой. Глутамат же возбуждал абсолютно все нейроны, на которые его капали в экспериментах. Так же выяснилось, что он – одно из наиболее заметных низкомолекулярных веществ мозга и участвует в десятках метаболических путей. А ещё кажется, что само понятие о действии нейромедиатора на рецептор подразумевает точнейшее соответствие их структур друг-другу по типу «ключ-замок».
Но на деле оказалось, что различные аналоги глутамата действуют на нейроны не сильно хуже его самого. Даже экзотический для живого организма правый оптический изомер L-глутамата – D-глутамат (об оптической изомерии мы рассказывали в тексте о леводопе) возбуждал нейроны. Да и найти подходящий для глутамата антагонист, способный заблокировать его действие на рецептор, долго не удавалось. Казалось бы, ну какой же он после этого нейромедиатор? Обычный, очень распространённый и нужный метаболит мозга.
Однако не прошло и десяти лет, как группа Джеффа Уоткинса нашла первые избирательные активаторы ещё не открытых глутаматных рецепторов. В опытах одна часть клеток, активируемых глутаматом, так же возбуждалась его структурным аналогом NMDA (N-метил-D-аспартат), а другая часть клеток – каиновой кислотой.
Через некоторое время миру открылся ещё и третий вид чувствительных к глутамату клеток – они возбуждались под действием AMPA (альфа-аминометилизоксазолпропионовой кислоты). Позже обнаружились избирательные антагонисты (блокаторы активации), а затем и сами глутаматные рецепторы.
Каждому – своё предназначение
Сейчас известно, что все рецепторы глутаминовой кислоты можно разделить на две обширные группы. Глутаматные рецепторы ионотропного типа – представляют собой ионный канал, который открывается в момент активации глутаматом и пропускает внутрь клетки поток катионов. Именно рецепторы этой группы делятся на три типа: NMDA, каинатные и AMPA-рецепторы – по названиям соединений агонистов. Каинатные и AMPA-рецепторы – пожалуй, самые распространённые типы рецепторов в мозге. Именно их взрывная активация во время приступа эпилепсии приводит к потере сознания и судорогам.
Значительно более изучены NMDA-рецепторы. Их много в коре больших полушарий, особенно в гиппокампе. В отличие от АМРА и каинатных рецепторов их ионный канал проводит не только ионы Na+ и К+ , но и Ca2+ . А вот ионы Mg2+ в нём застревают, блокируя рецептор. Но когда за счёт других рецепторов (например, тех же АМРА-рецепторов) возникает потенциал действия на нейроне, то «магниевые пробки» выбиваются из каналов, резко увеличивая количество активных рецепторов, а, значит, и чувствительность нейрона. Считается, что именно этот механизм краткосрочного усиления чувствительности нейрона к стимулам лежит в основе кратковременной памяти.
Количество различных метаботропных глутаматных рецепторов намного больше. Эти белки не имеют ионного канала и передают сигнал внутрь клетки за счёт G-белка. В ответ на связь с медиатором они изменяют свою структуру, активируя G-белок (отсюда их второе название: GPCR – G-Protein Coupled Receptors). Освобождённый G-белок запускает в клетке серию реакций, приводя к генерации или, наоборот, затуханию нервного импульса.
Известно три обширных семейства глутаматных рецепторов метаботропного типа. Все они разбросаны по различным отделам мозга, а некоторые встречаются и в столь неожиданных местах, как вкусовые почки на поверхности языка.
Пятый элемент
Кстати, сколько вкусов чувствует человек? Со школы мы помним цифру 4: сладкий, горький, солёный и кислый. Кто-то ещё вспомнит острый и будет неправ, потому что жжение перца во рту – это ощущение, создаваемое тепловыми рецепторами в ответ на химическое вещество-активатор (капсаицин) и, строго говоря, вкусом не является. Но на самом деле 5-й вкус существует, просто о нём мало кто слышал. Несмотря на то, что он имеет довольно долгую историю.
В 1907 году профессор токийского университета Икэда Кикунаэ заинтересовался источником своеобразного вкуса конбу – водоросли ламинарии японской. Через год напряжённой работы ему удалось выделить из сушёной водоросли натриевую соль глутаминовой кислоты. Вкус полученного вещества полностью соответствовал вкусу ламинарии.
О самой глутаминовой кислоте на тот момент знали уже более 40 лет: впервые её получил немецкий химик Ритхаузен в 1866 году. Но никто не мог предположить, что эта аминокислота как-то связана с вкусовыми ощущениями. Правда, соотечественник Ритхаузена Эмиль Фишер спустя несколько десятилетий всё-таки попробовал глутаминовую кислоту, но почему-то вкус аминокислоты не произвёл впечатления на нобелевского лауреата. Очередное открытие прошло буквально в сантиметре мимо возможного автора.
Позднее классик немецкой химии описывал вкус аминокислоты как кислый с пресным послевкусием. Однако Кикунаэ назвал вкус глутамата «умами», дословно с японского – «приятный вкус». Отчасти столь разное восприятие объясняется тем, что Фишер пробовал собственно глутаминовую кислоту, а Кикунаэ выделив кислоту, перевёл её в натриевую соль. Большинство глутамат-содержащих продуктов, в том числе и ламинария, имеют значение кислотности, близкое к нейтральному, так что вкус «умами» определяется именно кислотным остатком – глутаматом. В кислоте же его вкус будет маскироваться кислым, возникающим из-за катионов водорода (да, все кислоты и правда кислые на вкус).
Попав на эпителий языка, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы типа 4, придавая пище насыщенный вкус, ассоциирующийся с сытной, мясной пищей. Кроме ламинарии большие концентрации свободного глутамата встречаются в томатах, сыре, бобах, соевом соусе. Глутамат высвобождается из состава белков при их термическом разрушении, и, отчасти, ответственен за наваристый вкус мясного бульона. Естественно, что при таком кулинарном значении он стал активно добавляться в продукты, особенно в те, где естественного глутамата не хватает, а сытно-мясной вкус был бы кстати – вроде лапши, завариваемой кипятком. А в азиатской кухне глутамат в виде булого порошка вообще частенько занимает отдельное место на столах, дополняя привычный нам набор из соли, сахара и перца.
Журналы Nature и Science, безусловно, одни из самых уважаемых журналов в мире науки. Они выходят раз в неделю и публикуют 10-15 статей, темы которых варьируются от астрофизики до антропологии. Объединяет эти статьи одно – их большое значение не только для узкой области исследований, но и для развития науки в целом. В каждом выпуске Nature и Science печатает не больше двух статей на тему нейробиологии. В совместном проекте порталов «Нейроновости» и N+1 команда нейроновостей будет рассказывать про важность этих исследований, поместив их в общий контекст нейронаук.
Новость
В последнем 537-ом номере (выпуск 7621) Nature группа под руководством Шрирама Сабраманьяма из Центра исследования рака (Мэриленд, Бетесда) опубликовала расшифрованную ими при помощи криоэлектронной микроскопии структуру глутаматного рецептора в неактивном состоянии. Звучит достаточно скучно, но на самом деле эта структура имеет фундаментальное значение. И именно потому работа попала в «большой» Nature. Давайте разберем, почему.
Контекст
Вероятнее всего, читатели нашего портала в курсе, что нейроны передают информацию друг другу через синапсы. Синапсы – это места контактов нейронов, которые формируются из концов аксонов (у нейрона, передающего информацию) и дендритов (у нейронов, получающих информацию). Синапсы работают следующим способом: с одной, передающей, стороны синапса нейрон конвертирует электрическую активность, закодированную в потенциале действия, в химический сигнал – выброс молекул-нейромедиаторов. Мембрана нейрона, получающего информацию, содержит множество рецепторов, которые анализируют изменение концентрации этих нейромедиаторов.
Многие рецепторы имеют в своем составе ионные каналы, которые пронизывают мембраны и образуют в центре отверстие, через который в клетку могут поступать или выводится ионы. Если рецептор активируется нейромедиатором, то этот канал открывается, создается поток ионов через мембрану, и соответственно изменяется напряжение мембраны. А изменение напряжение мембраны – это основа основ для передачи информации между нейронами. Предсказуемо, что изучение ионных каналов – фундамент молекулярной нейробиологии. Если искать статьи, которые содержат отсылки к рецепторам в нервной системе, то поиск в Пабмеде (базе данных биомедицинских публикаций) выдаст внушительную коллекцию из 50 тысяч статей.
Как работают ионные каналы?
Как уже упоминалось выше, рецепторы – это огромные комплексы из нескольких белков, которые пронизывают мембрану и образуют канал в ней. Часть комплекса, которая располагается снаружи мембраны, необходима для того, чтобы распознавать присутствие нейромедиаторов в синапсе. Когда нейромедиатора нет, то мембранный канал закрыт. Если нейромедиатор связывается с рецептором, то это служит сигналом к открытию мембранного канала для потока ионов. Что происходит, когда концентрация нейромедиатора настолько высокая, что рецептор постоянно связан и ионный канал (в теории) должен быть постоянно открыт, образуя, по сути, дыру в мембране?
В таком случае, чтобы не допустить перегрузки в системе, включаются предохранители (сходно с тем, как при высокое напряжение в сети вылетают пробки). Рецептор перестает быть чувствительным к нейромедиатору (и, следовательно, ионный канал будет закрыт), несмотря на то, что нейромедиатор остается связанным с рецептором.
Динамика перехода в нечувствительное к нейромедиатору состоянию – одна из ключевых характеристик для кодирования информации, соответственно и для процессов памяти и обучения у позвоночных.
Именно поэтому работа группы Шрирама Сабраманьяма, которая показывает структурные изменения при переходе из одного состояния в другое (и впервые показавшее строение глутаматного рецептора в «нечувствительном» состоянии) имеет большое значение для нейронаук и для медицины – ведь глутаматные рецепторы часто становятся мишенями для новых лекарственных препаратов.
Одним из важных нейромедиаторов нашей нервной системы является глутамат. О передаче сенсорики, NMDA-рецепторах и свойствах глутаминовой кислоты в своей лекции на портале «Постнаука» рассказывает Вячеслав Дубынин, доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга.
В основе работы мозга лежит взаимодействие нервных клеток, а они разговаривают друг с другом с помощью веществ, которые называются медиаторами. Медиаторов довольно много, например ацетилхолин, норадреналин. Один из важнейших медиаторов, а может быть, и самый главный называется глутаминовая кислота, или глутамат. Если посмотреть на строение нашего мозга и на то, какие вещества используют разные нервные клетки, то глутамат выделяют где-то 40% нейронов, то есть это очень большая доля нервных клеток. С помощью выделения глутамата в нашем мозге, головном и спинном, передаются основные информационные потоки: все, что связано с сенсорикой (зрение и слух), память, движение, пока оно не дошло до мышц, — все это передается с помощью выделения глутаминовой кислоты. Поэтому, конечно, данный медиатор заслуживает особого внимания и очень активно изучается.
По своей химической структуре глутамат — это довольно простая молекула. Он является аминокислотой, причем пищевой аминокислотой, то есть сходные молекулы мы получаем просто в составе тех белков, которые едим. Но надо сказать, что пищевой глутамат (из молока, хлеба или мяса) в мозг практически не проходит. Нервные клетки синтезируют это вещество прямо в окончаниях аксонов, прямо в тех структурах, которые входят в состав синапсов, «по месту» и дальше выделяют для того, чтобы передавать информацию.
Сделать глутамат очень просто. Исходным материалом служит α-кетоглутаровая кислота. Это очень распространенная молекула, она получается по ходу окисления глюкозы, во всех клетках, во всех митохондриях ее много. И дальше на эту α-кетоглутаровую кислоту достаточно пересадить любую аминогруппу, взятую от любой аминокислоты, и вот уже получается глутамат, глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота может еще синтезироваться из глутамина. Это тоже пищевая аминокислота, глутамат и глутамин очень легко превращаются друг в друга. Например, когда глутамат выполнил свою функцию в синапсе и передал сигнал, дальше он разрушается с образованием глутамина.
Глутамат — это возбуждающий медиатор, то есть он всегда в нашей нервной системе, в синапсах, вызывает нервное возбуждение и дальнейшую передачу сигнала. Этим глутамат отличается, например, от ацетилхолина или норадреналина, потому что ацетилхолин и норадреналин в одних синапсах могут вызывать возбуждение, в других — торможение, у них более сложный алгоритм работы. А глутамат в этом смысле более прост и понятен, хотя такой уж совсем простоты вы не найдете, поскольку к глутамату существует порядка 10 типов рецепторов, то есть чувствительных белков, на которые действует эта молекула, и разные рецепторы с разной скоростью и с разными параметрами проводят глутаматный сигнал.
Эволюция растений нашла целый ряд токсинов, действующих на глутаматные рецепторы. Для чего это растениям, в общем, достаточно понятно. Растения, как правило, против того, чтобы их ели животные, соответственно, эволюция придумывает некие защитные токсические конструкции, которые останавливают травоядных. Наиболее сильные растительные токсины связаны с водорослями, и именно токсины водорослей способны очень мощно влиять на глутаматные рецепторы мозга и вызывать тотальное возбуждение и судороги. Получается, что суперактивация глутаматных синапсов — это очень мощное возбуждение мозга, судорожное состояние. Наверное, самая известная молекула в этом ряду называется домоевая кислота, она синтезируется одноклеточными водорослями — есть такие водоросли, они живут в западной части Тихого океана, на побережье, например, Канады, Калифорнии, Мексики. Отравление токсином этих водорослей весьма и весьма опасно. А это отравление иногда случается, потому что одноклеточными водорослями питается зоопланктон, всякие мелкие рачки или, например, двустворчатые моллюски, когда фильтруют воду, втягивают в себя эти водорослевые клетки, а дальше в какой-нибудь мидии или устрице оказывается слишком высокая концентрация домоевой кислоты, и можно серьезно отравиться.
Зарегистрированы даже смертельные случаи среди людей. Они, правда, единичные, но тем не менее это говорит о мощи данного токсина. И весьма характерным является отравление домоевой кислотой в случае птиц. Если какие-то морские птицы, которые едят опять же мелкую рыбешку, питающуюся зоопланктоном, слишком много получают домоевой кислоты, то возникает характерный психоз: какие-нибудь чайки или пеликаны перестают бояться крупных объектов и, наоборот, на них нападают, то есть становятся агрессивными. Была целая эпидемия таких отравлений где-то в начале 1960-х годов, и сообщения газет об этой эпидемии «птичьих психозов» вдохновили Дафну Дюморье на то, чтобы она написала роман «Птицы», а потом Альфред Хичкок снял классический триллер «Птицы», где вы видите тысячи очень агрессивных чаек, которые мучают главных героев фильма. Естественно, в реальности таких глобальных отравлений не было, но тем не менее домоевая кислота вызывает очень характерные эффекты, и она и подобные ей молекулы, конечно, очень опасны для работы мозга.
Мы едим глутаминовую кислоту и похожий на нее глутамат в большом количестве просто с пищевыми белками. Наши белки, которые входят в состав различных пищевых продуктов, содержат 20 аминокислот. Глутамат и глутаминовая кислота находятся в составе этой двадцатки. Более того, они наиболее распространенные аминокислоты, если тотально посмотреть на строение белков. В итоге за день с обычной пищей мы съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутамина. В свое время с очень большим трудом поверили, что глутамат выполняет функции медиатора в мозге, потому что получается, что вещество, которое мы буквально в лошадиных дозах потребляем, в мозге выполняет такие тонкие функции. Была такая логическая нестыковка. Но потом поняли, что, собственно, пищевой глутамат в мозг практически не проходит. За это нужно благодарить структуру, которая называется гематоэнцефалический барьер, то есть специальные клетки окружают все капилляры, все мелкие сосуды, которые пронизывают мозг, и довольно жестко контролируют движение химических веществ из крови в нервную систему. Если бы не это, то какая-нибудь съеденная котлета или булочка вызывала бы у нас судороги, а это, естественно, никому не нужно. Поэтому пищевой глутамат почти не проходит в мозг и, действительно, синтезируется для того, чтобы выполнять медиаторные функции прямо в синапсах. Тем не менее если много глутамата одномоментно съесть, то небольшое количество все-таки проникает в мозг. Тогда может возникнуть небольшое возбуждение, эффект которого сравним с чашкой крепкого кофе. Такое действие высоких доз пищевого глутамата известно, и оно возникает довольно часто, если человек использует глутамат в больших количествах как пищевую добавку.
Дело в том, что наша вкусовая система очень чувствительна к глутамату. Опять же это связано с тем, что глутамата много в белках. Получается, что эволюция вкусовой системы, настраиваясь на химический анализ пищи, именно глутамат выделила как признак белковой еды, то есть мы должны есть белок, потому что белок — это главный строительный материал нашего тела. Точно так же глюкозу наша вкусовая система научилась очень хорошо детектировать, потому что глюкоза и подобные ей моносахариды — это главный источник энергии, а белок — главный строительный материал. Поэтому вкусовая система настроилась на идентификацию глутамата именно как сигнала о белковой пище, и наряду с кислым, сладким, соленым, горьким вкусами у нас есть на языке чувствительные клетки, которые реагируют именно на глутамат. И глутамат — это всем известная еще и так называемая вкусовая добавка. Называть его усилителем вкуса не совсем правильно, потому что у глутамата свой собственный вкус, который по значимости так же велик, как горькое, кислое, сладкое и соленое.
Надо сказать, что о существовании глутаматного вкуса известно уже более ста лет. Японские физиологи открыли этот эффект благодаря тому, что в японской и китайской кухне глутамат (в виде соевого соуса или соуса, который делается из морской капусты) используется очень давно. Соответственно, возник вопрос: почему они такие вкусные и почему вкус этот так отличается от стандартных вкусов? Дальше были открыты глутаматные рецепторы, а потом глутамат уже стали использовать практически в чистом виде (Е620, Е621 — глутамат натрия), для того чтобы добавлять в самую разную еду. Порой бывает так, что глутамат начинают обвинять во всех смертных грехах, называют «очередной белой смертью»: соль, сахар и глутамат — белая смерть. Это, конечно, сильно преувеличено, потому что еще раз повторю: в течение дня мы с обычной едой съедаем от 5 до 10 граммов глутамата и глутаминовой кислоты. Поэтому если вы немного добавите глутамата в пищу для появления этого мясного вкуса, в этом нет ничего страшного, хотя, конечно, избыток неполезен.
К глутамату, действительно, много рецепторов (около 10 типов рецепторов), которые с разной скоростью проводят глутаматные сигналы. И эти рецепторы изучаются прежде всего с точки зрения анализа механизмов памяти. Когда в нашем мозге и в коре больших полушарий возникает память, это реально означает, что между нервными клетками, передающими какой-то информационный поток, начинают активнее работать синапсы. Основной механизм активации работы синапсов — это увеличение эффективности глутаматных рецепторов. Анализируя разные глутаматные рецепторы, мы видим, что разные рецепторы по-разному меняют свою эффективность. Наверное, наиболее изученные — так называемые NMDA-рецепторы. Это аббревиатура, она расшифровывается как N-метил-D-аспартат. Этот рецептор реагирует на глутамат и NMDA. Для NMDA-рецептора характерно то, что он способен блокироваться ионом магния, и если к рецептору присоединен ион магния, то этот рецептор не функционирует. То есть вы получаете синапс, в котором есть рецепторы, но эти рецепторы выключены. Если по нейросети прошел какой-то сильный, значимый сигнал, то ионы магния (их еще называют магниевыми пробками) отрываются от NMDA-рецептора, и синапс начинает буквально мгновенно работать в разы эффективнее. На уровне передачи информации это как раз и означает запись некого следа памяти. В нашем мозге есть структура, которая называется гиппокамп, там как раз очень много таких синапсов с NMDA-рецепторами, и гиппокамп является, пожалуй, наиболее исследуемой с точки зрения механизмов памяти структурой.
Но NMDA-рецепторы, появление и уход магниевой пробки — это механизм кратковременной памяти, потому что пробка может уйти, а потом вернуться — тогда мы что-то забудем. Если формируется долговременная память, там все гораздо сложнее, и там работают другие типы глутаматных рецепторов, которые способны с мембраны нервной клетки передавать сигнал прямо на ядерную ДНК. И получив этот сигнал, ядерная ДНК запускает синтез дополнительных рецепторов в глутаминовой кислоте, и эти рецепторы встраиваются в синаптические мембраны, и синапс начинает работать эффективнее. Но это происходит уже не мгновенно, как в случае выбивания магниевой пробки, а требует нескольких часов, требует повторов. Но зато уж если это случилось, то всерьез и надолго, и это основа нашей долговременной памяти.
Конечно, фармакологи используют глутаматные рецепторы, для того чтобы влиять на различные функции мозга, в основном для понижения возбуждения нервной системы. Очень известен препарат, который называется кетамин. Он работает как вещество для наркоза. Кетамин, кроме того, известен как молекула с наркотическим действием, потому что при выходе из наркоза довольно часто возникают галлюцинации, поэтому кетамин относят еще и к препаратам галлюциногенного, психоделического действия, с ним очень непросто. Но в фармакологии такое часто бывает: вещество, являющееся необходимейшим лекарственным препаратом, обладает какими-то побочными эффектами, которые в итоге приводят к тому, что нужно распространение и использование этого вещества очень жестко контролировать.
Еще одна молекула очень известна в связи с глутаматом — это мемантин, вещество, способное довольно мягко блокировать NMDA-рецепторы и в итоге понижать активность коры больших полушарий в самых разных зонах. Мемантин используется в довольно широком круге ситуаций. Его аптечное название — «Акатинол». Он используется для того, чтобы понижать тотальный уровень возбуждения, чтобы ослаблять вероятность эпилептических припадков, и, пожалуй, самое активное использование мемантина — это ситуации нейродегенерации и болезнь Альцгеймера.
Читая состав на упаковке продуктов питания, мы часто видим среди ингредиентов глутамат натрия. Кто-то сразу вернёт такой продукт на полку, потому что слышал, что он вреден, а кто-то спокойно положит в свою корзину, зная его свойства. Так где же правда? Что такое глутамат и для чего он нужен (а он правда нужен) в нашем организме?
Заметим сразу: чего уж точно не стоит делать – так это бояться. Глутаминовая кислота – одна из 20 аминокислот, встречающихся во всех белках организма. Глутамат, её кислотный остаток, — это то, что остаётся, когда от неё «отваливается» катион водорода H+, что в условиях организма происходит почти всегда.
Первый среди равных
По-видимому, глутамат – один из первых нейромедиаторов. Он появился на рассвете эволюции многоклеточных, уже тогда, когда ещё даже не было самой нервной системы. Отголоски этого мы наблюдаем сегодня у губок. Эти древние и примитивные существа не имеют специализированных нервных клеток. Однако, сокращение их тела активируется глутаматом и блокируется γ-аминомасляной кислотой. Ещё более интригующим фактом выглядит наличие генов глутаматных рецепторов, а так же белков, задействованных в синтезе глутамата, у гребневиков. Эти организмы, некрупные, студенистые, похожие на безмятежно парящие в воде дирижабли, первыми отделились от общего эволюционного предка всех многоклеточных. Позднее исследования показали, что появление нервной и мышечной системы гребневиков и всех остальных многоклеточных происходило независимо. А это означает, что придирчивая эволюция как минимум дважды стояла на перепутье и дважды выбирала глутамат в качестве основного возбуждающего медиатора нервной системы.
Так уж ли велико возможное разнообразие вариантов организации животных? Или глутамат настолько универсален и удобен в роли нейромедиатора? Или же просто к моменту расхождения двух ветвей многоклеточных все предпосылки для выбора глутамата в виде пути его биосинтеза и широкого спектра подходящих рецепторов уже сложились? Скорее всего, все эти причины сыграли свою роль.
Рождённый возбуждать
В любом случае, глутамат оказался главным возбуждающим медиатором нервной системы животных. К середине ХХ века учёные накопили большой объём данных о том, что глутаминовая кислота содержится практически во всех структурах мозга.
Впервые идею о значении этого вещества для нервной системы предложил Тюсиро Хайоши в 1954 году. В своих работах он выяснил, что введение глутаминовой кислоты в желудочки головного мозга собак и обезьян вызывает судороги. К концу 50-х провели эксперименты, в которых глутамат деполяризовал и возбуждал нейроны спинного мозга кошки.
Формула глутаминовой кислоты
Кажется, что этих данных должно было с лихвой хватить для признания глутамата одним из важнейших медиаторов ЦНС. Но не тут-то было! Для сообщества нейрофизиологов того времени казалось очевидным, что определённый нейромедиатор может распространяться только в отдельных структурах мозга и выполнять какую-то одну, специализированную роль, а его концентрация в мозге не может быть слишком большой. Глутамат же возбуждал абсолютно все нейроны, на которые его капали в экспериментах. Так же выяснилось, что он – одно из наиболее заметных низкомолекулярных веществ мозга и участвует в десятках метаболических путей. А ещё кажется, что само понятие о действии нейромедиатора на рецептор подразумевает точнейшее соответствие их структур друг-другу по типу «ключ-замок».
Но на деле оказалось, что различные аналоги глутамата действуют на нейроны не сильно хуже его самого. Даже экзотический для живого организма правый оптический изомер L-глутамата – D-глутамат (об оптической изомерии мы рассказывали в тексте о леводопе) возбуждал нейроны. Да и найти подходящий для глутамата антагонист, способный заблокировать его действие на рецептор, долго не удавалось. Казалось бы, ну какой же он после этого нейромедиатор? Обычный, очень распространённый и нужный метаболит мозга.
Однако не прошло и десяти лет, как группа Джеффа Уоткинса нашла первые избирательные активаторы ещё не открытых глутаматных рецепторов. В опытах одна часть клеток, активируемых глутаматом, так же возбуждалась его структурным аналогом NMDA (N-метил-D-аспартат), а другая часть клеток – каиновой кислотой.
Через некоторое время миру открылся ещё и третий вид чувствительных к глутамату клеток – они возбуждались под действием AMPA (альфа-аминометилизоксазолпропионовой кислоты). Позже обнаружились избирательные антагонисты (блокаторы активации), а затем и сами глутаматные рецепторы.
Каждому – своё предназначение
Сейчас известно, что все рецепторы глутаминовой кислоты можно разделить на две обширные группы. Глутаматные рецепторы ионотропного типа – представляют собой ионный канал, который открывается в момент активации глутаматом и пропускает внутрь клетки поток катионов. Именно рецепторы этой группы делятся на три типа: NMDA, каинатные и AMPA-рецепторы – по названиям соединений агонистов. Каинатные и AMPA-рецепторы – пожалуй, самые распространённые типы рецепторов в мозге. Именно их взрывная активация во время приступа эпилепсии приводит к потере сознания и судорогам.
Значительно более изучены NMDA-рецепторы. Их много в коре больших полушарий, особенно в гиппокампе. В отличие от АМРА и каинатных рецепторов их ионный канал проводит не только ионы Na+ и К+ , но и Ca2+ . А вот ионы Mg2+ в нём застревают, блокируя рецептор. Но когда за счёт других рецепторов (например, тех же АМРА-рецепторов) возникает потенциал действия на нейроне, то «магниевые пробки» выбиваются из каналов, резко увеличивая количество активных рецепторов, а, значит, и чувствительность нейрона. Считается, что именно этот механизм краткосрочного усиления чувствительности нейрона к стимулам лежит в основе кратковременной памяти.
Количество различных метаботропных глутаматных рецепторов намного больше. Эти белки не имеют ионного канала и передают сигнал внутрь клетки за счёт G-белка. В ответ на связь с медиатором они изменяют свою структуру, активируя G-белок (отсюда их второе название: GPCR – G-Protein Coupled Receptors). Освобождённый G-белок запускает в клетке серию реакций, приводя к генерации или, наоборот, затуханию нервного импульса.
Известно три обширных семейства глутаматных рецепторов метаботропного типа. Все они разбросаны по различным отделам мозга, а некоторые встречаются и в столь неожиданных местах, как вкусовые почки на поверхности языка.
Пятый элемент
Кстати, сколько вкусов чувствует человек? Со школы мы помним цифру 4: сладкий, горький, солёный и кислый. Кто-то ещё вспомнит острый и будет неправ, потому что жжение перца во рту – это ощущение, создаваемое тепловыми рецепторами в ответ на химическое вещество-активатор (капсаицин) и, строго говоря, вкусом не является. Но на самом деле 5-й вкус существует, просто о нём мало кто слышал. Несмотря на то, что он имеет довольно долгую историю.
В 1907 году профессор токийского университета Икэда Кикунаэ заинтересовался источникомсвоеобразного вкуса конбу – водоросли ламинарии японской. Через год напряжённой работы ему удалось выделить из сушёной водоросли натриевую соль глутаминовой кислоты. Вкус полученного вещества полностью соответствовал вкусу ламинарии.
Кристаллы глутаминовой кислоты
О самой глутаминовой кислоте на тот момент знали уже более 40 лет: впервые её получил немецкий химик Ритхаузен в 1866 году. Но никто не мог предположить, что эта аминокислота как-то связана с вкусовыми ощущениями. Правда, соотечественник Ритхаузена Эмиль Фишер спустя несколько десятилетий всё-таки попробовал глутаминовую кислоту, но почему-то вкус аминокислоты не произвёл впечатления на нобелевского лауреата. Очередное открытие прошло буквально в сантиметре мимо возможного автора.
Позднее классик немецкой химии описывал вкус аминокислоты как кислый с пресным послевкусием. Однако Кикунаэ назвал вкус глутамата «умами», дословно с японского – «приятный вкус». Отчасти столь разное восприятие объясняется тем, что Фишер пробовал собственно глутаминовую кислоту, а Кикунаэ выделив кислоту, перевёл её в натриевую соль. Большинство глутамат-содержащих продуктов, в том числе и ламинария, имеют значение кислотности, близкое к нейтральному, так что вкус «умами» определяется именно кислотным остатком – глутаматом. В кислоте же его вкус будет маскироваться кислым, возникающим из-за катионов водорода (да, все кислоты и правда кислые на вкус).
Икеда Кикунаэ
Попав на эпителий языка, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы типа 4, придавая пище насыщенный вкус, ассоциирующийся с сытной, мясной пищей. Кроме ламинарии большие концентрации свободного глутамата встречаются в томатах, сыре, бобах, соевом соусе. Глутамат высвобождается из состава белков при их термическом разрушении, и, отчасти, ответственен за наваристый вкус мясного бульона. Естественно, что при таком кулинарном значении он стал активно добавляться в продукты, особенно в те, где естественного глутамата не хватает, а сытно-мясной вкус был бы кстати – вроде лапши, завариваемой кипятком. А в азиатской кухне глутамат в виде булого порошка вообще частенько занимает отдельное место на столах, дополняя привычный нам набор из соли, сахара и перца.
