Модафинил (Алертек)

 

http://nootropics.pbworks.com/w/page/9153348/Модафинил%20(Алертек)  Page history  Препараты и синонимы Модафинил (Алертек, Провигил, Модалерт) / modafinil (Alertec, Provigil, Modalert) Действие Тот, кто провел две ночи без сна, знает что это такое страдать от крайней усталости. Ничто не может победить желание спать. Ничто, кроме, по-видимому, модафинила. Об исследовании сообщили в журнале психофармакологии - http://www.sagepub.com/journal.aspx?pid=31  Было установлено, что он повысил эффективность на тренажерах пилотов вертолетов, которые были лишены сна. При испытаниях на пилотах вертолётов, пилоты, получавшие 600 мг Модафинила за 3 дозы, сохраняли боеготовность в режиме сна "8 часов сна за 88 часов". На других испытаниях, пилоты истребителй F-117, лишённые сна и получившие 300 мг модафинила (3 дозы по 100), сохранили примерно 27 процентов навыка управления самолётом. Барбара Саакян, профессор нейропсихологии Кембриджского университета - http://www.psychiatry.cam.ac.uk/pages/profiles/sahakian.html - кто тестирование модафинил в серии опытов на добровольцах установлено, что они продемонстрировали большую концентрацию , быстрее, обучение и повышение оперативности психического. Может действовать как антидепрессант (источник) и нейропротектор (источник). Достоверно улучшает ряд показателей рабочей памяти (количество запоминаемых цифр, счет, распознование символов), насчет улучшения других показателей имеются противоречивые результаты (источник) (источник) (источник) (источник). Часть позитивных эффектов может проявлятся только у персон с низким IQ (источник)(источник) Исследование на врачах, лишенных сна, показало, что прием модафинила (200 мг после 1 бессонной ночи) улучшает обработку информации, гибкость мышления и принятие быстрых решений по сравнению с плацебо. Однако качество выполнения простых процедурных действий (операция на симуляторе) не улучшилось.(источник, на русском) Модафинил был успешно использован в США для лечения синдрома дефицита внимания и синдрома хронической усталости у подростков и взрослых.(источник) Также применялся для помощи при джет-лаге (перелётах в далёкий часовой пояс).(источник) Механизм действия Несмотря на интенсивные исследования взаимодействия модафинила с большим числом нейротрансмиттеров, точный механизм или комплекс механизмов взаимодействия остается неясным. (источник)(источник) Вероятно, модафинил, подобно другим стимуляторам, увеличивает выброс моноаминов — особенно, катехоламин норпинефрина и допамина — из синаптических щелей. Вместе с тем, модафинил увеличивает уровень гистаминов гипоталамуса (источник), что сподвигло некоторых исследователей считать модафинил скорее «средством от бессонницы» чем классическим амфетамино-подобным стимулятором. (источник) Исследования показывают, что модафинил «имеет низкий потенциал для серьезного злоупотребления» и «не вырабатывает привыкания среди впервые употребивших». (источник) Совместное воздействие модафинила по обоим, катехиламиновому и гистаминовому, путям уменьшает потенциал злоупотребления по сравнению с традиционными стимулирующими лекарствами, в то же время эффективность как лекарства от бессонницы сохраняется. (источник) Безопасность и побочные эффекты За время его исследований и продажи (Alertec, Provigil) не было выявлено побочных эффектов, кроме редких случаев легкой тошноты и головной боли. На данный момент, модафинил считается безопаснее кофеина и эффективнее амфетаминов. Министерство здравоохранения Канады утвердило новую информацию об осложнениях применения модафинила (Алертека) Модафинил может вызвать угрожающие жизни кожные и другие реакции гиперчувствительности: Тяжелые кожные нежелательные явления (SCAR), в том числе токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, кожную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) как у взрослых, так и у детей; Отек Квинке, анафилактическую реакцию и полиорганные реакции гиперчувствительности, повлекшие за собой по меньшей мере один смертельный исход Модафинил ни по каким показаниям не может применяться у детей (хотя надо сказать, что были испытания препарата на детях и показали, что он в целом безопасен) Модафинил может вызывать психические нарушения Не рекомендуется использовать модафинил при наличии в анамнезе гипертрофии левого желудочка или у больных с клинически значимым пролапсом митрального клапана на фоне применения психостимуляторов. Возможно вызывает привыкание (источник), хотя большинство данных и личный опыт применения говорит, что обычно это не так. Наркотической зависимости не вызывает, эйфории (кайфа) от приема нет, так что психологическая зависимость тоже отсутствует или маловероятна.(источник)(источник) В инструкции к препарату сказано, что побочные эффекты обычно проявляются в первые 12 недель применения, поэтому пациентам, уже принимающим препарат, как правило нет нужды прекращать его приём (источник). Прием Чтобы сохранить "боеготовность" на весь день - 100мг с утра и 100 мг в обеденное время. Если вы желаете оставться бодрым в течении ночи - тогда добавте ещё одну 100мг дозу вечером (другими словами - по 100 мг каждые 8 часов). Прием увеличенной дозы (по 200 мг) не является опасным. История создания Был синтезирован в конце 70х годов прошлого века французской фармацевтической компанией Lafon Group. В 1986 г.в результате испытаний выяснилось, что препарат не только противостоит нарколепсии, но и просто отключает на некоторое время потребность во сне. В 1994 г. во Франции начался выпуск таблеток на его основе. В 1993 году Lafon Group продала права на использование этого лекарственного препарата на территории США фирме Cephalon. Под названием "провигил" в декабре 1998 г. FDA разрешило продажу модафинила как средства для лечения нарколепсии. Статус в РФ Не прошел регистрацию Минздрава РФ, поэтому купить его в российских аптеках нельзя. С июня 2012 года был официально запрещён в России. (источник) Цена Где можно купить В России купить Модафинил можно только с рук у тех, кто привез его из-за границы. В США препарат официально разрешён к продаже (источник). Есть и заграничные он-лайн аптеки, которые могут прислать в РФ. Неплохой вариант: http://www.antiaging-systems.com. Вышлют без рецепта, берут российские карты. Хвалили на imminst и на lef. Но так как там не дженерики, цены будут кусаться. Ссылки инструкция к применению доп. информация Подробное обсуждение алертека в форуме РТД Источники Ноотропы Материалы инструкция к препарату (перевод) официальное описание Опыт использования Алертека Вальтером Симонсом Дополнительно R-энантиомер модафинила: АРМОДАФИНИЛ (Нувигил) Инструкция - 021875lbl_nuvigil.pdf http://www.sciam.ru/2003/12/neyrofarm.shtml - Виагра для мозга, автор -  Стивен Холл

модафинил

 

 

Синонимы:

2-((diphenylmethyl)sulfinyl)acetamide
2-((дифенилметил)сульфинил)ацетамид
2-(benzhydrylsulfinyl)acetamide
CRL 40476
modafinil

Брутто-формула (система Хилла): C₁₅H₁₅NO₂S

Молекулярная масса (в а.е.м.): 273,3501

Температура плавления (в °C): 165

Метод получения 1.

(лабораторный синтез)
Источник информации: Патент США US6,875,893 (от 05.04.2005)

Суспензия бензгидрола (35,00 г., 0,188 моль, 1 эквивалент) и тиомочевины (17,40 г., 0,226 моль, 1,20 эквивалента) в смеси тетрагидрофуран/вода (35,5 мл/52,5 мл) была добавлена к 48% водной бромоводородной кислоте (25,3 мл, 0,226 моль, 1,2 эквивалента) в течение 10 минут. Во время добавления реакционная смесь нагрелась до 70 С. После 3 часов перемешивания при 70 С тиомочевинный интермедиат был гидролизован добавлением 9,3 н. водного раствора гидроксида натрия (58 мл, 0,542 моль, 2,88 эквивалента) в течение 55 минут. После 1,5 часа перемешивания при 70 С, в течение 15 минут был добавлен хлорацетамид (26,6 г., 0,282 моль, 1,5 эквивалента) в смеситетрагидрофуран/вода (80 мл/79 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 70 С реакционная смесь была охлаждена до 55 С и перемешивание остановлено. Нижняя водная фаза была удалена и реакционную смесь продолжили опять перемешивать. Была добавлена уксусная кислота (34,7 мл, 0,601 моль, 3,2 эквивалента). 30% перекись водорода (38,4 мл, 0,376 моль, 2 эквивалента) была медленно добавлена в течение 30 минут. После 1 часа перемешивания реакционную смесь охладилидо 20 С и добавили 263 мл воды. Суспензия была оставлена на ночь при перемешивании. Суспензиябыла отфильтрована и остаток на фильтре промыт водой.

Получено 47,9 г модафинила (выход 80,4%). Очистка сырого модафинила была произведенаперекристаллизацией из метанола.

Источники информации:

1. Патент США US4,177,290 (от 04.12.1979)
2. Патент США US6,919,367 (от 19.07.2005)

Алертек (Модафинил), опыт применения.

  

Для начала, я перерыл в поисковике все онлайн-аптеки и объявления. Затем сузил круг самых выгодных  предложений. Прошло уже достаточно времени с момента первого испытания, что бы собрать некую статистику. Вот решил написать некоторый отчет о его применении. Итак, Алертек, он же Модафинил, он же Модалерт, он же Провигил - популярный драг на западе. У нас он не распространен по ряду причин, на них я не буду останавливаться. Алертек (Модафинил) не наркотик, ни  стимулятор, это ноотроп с выраженным эффектом бодрствования. Т.е его действие заключается в отключении симптомов  "хочу спать". Употребление его легально настолько же, сколько употребление Пирацетама или Глицина. Не вызывает привыкания и, по видимому, резистентности! Минимальная доза для этого эффекта 0,2 грамма. Через 20-30 минут сонливости как ни бывало. При этом нет никакого возбуждения, "торча", кайфа и прочей лабуды, характерной для писихостимуляторов. И это очень важно, так как Алертек не подстегивает возбуждающую часть нервной системы, а просто не дает тормозящим структурам мешать активному бодрствованию.  Позволяет экономить силы и внимание,  а не тратить их  в борьбе со сном. Этот важный момент объясняет, почему после ночи проведенной  под  Алертеком (Модафинилом), на следующий день нет разбитости, как если бы ночь была проведена на кофе, например. При более высоких дозах 0,3 - 0,5 грамм присоединяется выраженный ноотропный эффект. По себе скажу, это как смесь Карфедона с Гаммалона, причем действующую моментально. Появляется ощущение кристальной ясности восприятия, большей чем в обычном состоянии. Процесс мышления не столько интенсивен, сколько продуктивен, лучше отслеживаются причинно-следственные цепочки, выделяется главное, отсеивается второстепенное. Критичность мышления не меняется, разум целиком подвластен  логике. Складывается ощущения, что в обычной жизни существуешь в полудреме, по сравнению с этим состоянием. Эдакий апгрейд в H+ :) На физическую силу, координацию и реакцию Алертек косвенно влияет положительно, даже после окончания его действия (действует около 6 - 8 часов). Года два назад мне пришлось возвращаться из Москвы в снегопад,  с 2 часов ночи, 12 часов в пути, аварийную ситуацию создал жигуль и мне чудом удалось избежать столкновения на обледенелой дороге. Последние поездки в Корелию по ее безумным серпантинам показали тот же эффект. Чего не рекомендуется при приеме Алертека (Модафинила): - не рекомендую "Адреналин Раш" (белый) и другие подобные энергетические коктейли - появляется неприятная тахикардия в конце действия Алертека (Модафинила) - не рекомендую курить крепкие сигареты (да и вообще курить не рекомендую), после окончания действия Алертека возможны отходники по типу изможденности, выраженной усталости. - применять Алертек (Модафинил) для замещения сна более чем двое суток подряд. Мозг нуждается в отдыхе, даже если вы этого не чувствуете, необходимость не исчезает. С другой стороны no pain - no game :) В целом оцениваю Алертек (Модафинил) крайне положительно:     +3             +2

Модафини́л

Модафинил
Химическое соединение
ИЮПАК	(±)-2-(дифенилметил)-сульфинил ацетамид
Брутто- формула	C15H15NO2S
CAS	68693-11-8
PubChem	4236
Классификация
Фарм. группа	аналептики; ноотропы
АТХ	N06BA07
Фармакокинетика
Период полувыведения		12—15 ч
Лекарственные формы
таблетки
Торговые названия
Alertec, Alertex, Carim, Modalert, Modapro, Modafil, Modasomil, Modavigil, Modiodal, Provake, Provigil, Resotyl, Mentix, Stavigile, Vigia, Vigil, Zalux

Модафини́л — аналептик, применяется для лечения сонливости, связанной с нарколепсией.

Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) модафинил также одобрен для лечения нарушений сна, связанных со сдвигом рабочих смен (SWSD, англ. shift work sleep disorder) и сонливости, связанной с обструктивным апноэ во сне.Европейское агентство лекарственных средств, однако, рекомендует ограничить новые назначения лекарственных средств, содержащих модафинил, только случаями нарколепсии, в связи с риском развития психоневрологических, кожных и аллергических побочных эффектов^[1][2]. В то же время, поскольку эти побочные эффекты чаще всего наблюдаются в первые две недели применения препарата, его применение по назначениям, сделанным ранее, не ограничивается.

Популярно также использование модафинила не по медицинским назначениям (офф-лейбл), как относительно безопасногопсихостимулятора.

В России с 18 мая 2012 года модафинил включён в Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля^[3]. Всемирным антидопинговым агентством он внесён в список запрещённых стимуляторов^[4].

Содержание 1 Показания и режим дозирования 2 Использование не по назначению 2.1 Использование военными и астронавтами 2.2 Другие применения 3 Экспериментальное использование 3.1 Лечение кокаиновой зависимости 3.2 Потеря веса 3.3 Билиарный первичный цирроз печени 3.4 Угнетение когнитивных способностей после химиотерапии 3.5 Биполярное аффективное расстройство 3.6 Рассеянный склероз 3.7 Синдром дефицита внимания с гиперактивностью 4 Механизм 5 Фармакология 6 Фармакокинетика 7 Определение в биологических жидкостях 8 Противопоказания и предупреждения 9 Побочные эффекты 9.1 Токсичность 9.2 Тяжёлые побочные реакции 10 Патентная защита и антимонопольное законодательство 11 Литература 12 Примечания

Показания и режим дозирования

Помимо перечисленных показаний модафинил в некоторых странах одобрен государственными регулирующими органами также для лечения случаев идиопатической гиперсомнии (патологической дневной сонливости, причины которой точно не диагностированы).

Для лечения гиперсомнии, связанной с нарколепсией и обструктивным апноэ во сне рекомендуется однократный приём препарата по утрам в дозе 200 мг^[5], хотя существуют данные клинических испытаний, согласно которым двукратное применение (утром и в полдень) по 200 мг более эффективно^[6]. Однократный приём в дозе 400 мг не приводит к существенному повышению эффективности по сравнению с дозировкой в 200 мг^[6][7].

При лечении сонливости, связанной со сдвигом рабочих смен, рекомендуется однократный приём 200 мг^[8]препарата за 1 час до начала смены^[5], хороший эффект достигается также при однократном применении в дозе 300 мг^[9].

Во всех случаях суточная дозировка не должна превышать 400 мг^[10]; приём препарата во второй половине дня не рекомендуется, так как модафинил медленно выводится из организма (период полувыведения 12—15 часов) и может помешать нормальному ночному сну^[7]. В целом, рекомендации по дозированию лежат в пределах от 100 до 400 мг в сутки, в 1—2 приёма.

Использование не по назначению

Модафинил широко используется не по назначению, для подавления потребности во сне. Он также используется без назначения врача для борьбы с общей усталостью, не связанной с недостатком сна, например, для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и как дополнение к антидепрессантам (в частности, лицами со значительной остаточной усталостью).

Есть различные мнения относительно того, могут ли когнитивные эффекты, которые модафинил показывает на здоровых людях, не страдающих от дефицита сна, быть достаточными для того, чтобы считать модафинил усилителем когнитивных функций. Исследователи соглашаются, что модафинил улучшает некоторые аспекты кратковременной памяти, такие как запоминание цифр, вычисления и распознавание образов, но результаты, относящиеся к пространственной памяти, испольнительным функциям и вниманию, противоречивы. Некоторые позитивные эффекты модафинила могут проявляться только для "низкопроизводительных" людей или людей с низким IQ. Одно из исследований показало, что модафинил восстановил способность к обучению до нормального уровня у метамфетамин-зависимых, но не показал никакого эффекта на здоровых людях.

Использование военными и астронавтами

Военные нескольких стран выражают интерес к модафинилу как альтернативе амфетаминов - лекарств, традиционно используемых в боевых ситуациях, где войска сталкиваются с депривацией сна, таких как длительные миссии. Французское правительство отметило что Иностранный Легион использовал модафинил в течение определённых тайных операций. Министерство Обороны Объединённого Королевства дало указания исследовать модафинил^[11] QinetiQ и потратило 300 000 евро на одно исследование^[12]. В 2011г Военно-Воздушные Силы Индии объявили о включении модафинила в планы^[13]. Медицинское Обслуживание Индийских Вооружённых Сил исследует его использование.

В армии США модафинил был одобрен к использованию в нескольких операциях ВВС и изучается для других целей^[14]. В одном исследовании пилотов вертолётов было предположено что 600мг модафинила в 3 дозах может быть использовано для сохранения реакции и точности на пре-депривационом уровне на протяжении 40 часов без сна^[15]. Однако, наблюдался значительный уровень тошноты и головокружения. В другом исследовании боевых пилотов было показано что модафинил в трёх разделённых 100мг дозах, сохраняет точность контроля полёта у лишённых сна пилотов F-117 около 27% от основного уровня в течение 37 часов без каких-либо значительных побочных эффектов^[16]. В исследовании 88 часового лишения сна, симулирующего военную операцию, 400мг/день доза мягко полезна в поддержании боевой готовности и производительности при плацебо-контроле, но исследователи заключили что такая доза была не достаточно высокой, чтобы компенсировать большую часть эффекта полного отсутствия сна^[17].

Журнал Канадского медицинского общества докладывал, что модафинил использовался астронавтами во время длительных миссий на Международной космической станции. Модафинил «доступен для экипажа, чтобы оптимизировать производительность при усталости», помогает с перебоями циркадных ритмов и пониженным качеством сна у астронавтов^[18]. Во время высокорискованных, широкомасштабных и длительных полицейских операциях, полевые врачи в Мэриленде (США) могут выдавать 200 мг. модафинила 1 раз в день сотрудникам правоохранительных органов чтобы улучшить внимание и концентрацию и облегчить функционирование в условиях ограниченных периодов отдыха.

Другие применения

Модафинил широко используется без назначения врачом для подавления потребности сна, при этом он улучшает кратковременную память после депривации сна. Он также используется без назначения врача для борьбы с общей усталостью, не связанной с недостатком сна, например, для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и как дополнение к антидепрессантам (в частности, лицами со значительной остаточной усталостью). Но кроме самостоятельно использования людьми в целях усиления своих возможностей, модафинил широко применяется врачами для самых разных целей. В США и многих других странах препараты регистрируются лишь для одного применения, но могут прописываться врачами в различных целях с учетом индивидуальных потребностей пациента. Такое использование, называемое off label, очень широко практикуется. Модафинил используется для лечения подавленности и усталости при депрессии, фибромалгии, синдрома хронической усталости, миотонической дистрофии, сонливости, вызванной опиатами, церебрального паралича и болезни Паркинсона. Он улучшает субъективное настроение и дружелюбие, по крайней мере, у посменных работников. Он используется при расстройстве биоритмов вследствие смены часовых поясов. Модафинил может быть также эффективным и хорошо переносимым лечением для пациентов с синдромом сезонного аффективного расстройства Также он назначается некоторыми докторами при синдроме «совы». Существуют сведения, что модафинил, используемый сам по себе, эффективен для некоторых подгрупп людей с деперсонализационным расстройством. Подгруппы людей, на которых он действует наиболее часто — это люди с недостатком внимания, низкой возбудимостью нервной системы и повышенной сонливостью. Тем не менее, клинических исследований проведено не было. Доктор Эван Торч называет комбинацию SSR1 и модафинила «скрытой жемчужиной, которая может действительно помочь вылечить деперсонализационное расстройство».

Экспериментальное использование

Лечение кокаиновой зависимости

Модафинил исследуется в качестве возможного метода лечения кокаиновой зависимости, по нескольким причинам биохимического механизма с участием этих двух препаратов, а также наблюдением, что клинический эффект модафинила во многом противоположен симптомам кокаиновой абстиненции.

Количество положительных проб кокаина в моче был значительно ниже в группе, принимающей модафинил, по сравнению с группой плацебо.^[19] Дэн Umanoff, из Национальной Ассоциации Содействию и Защите Наркозависимых, подверг критике авторов исследование за вывод отрицательных результатов из обсуждения и резюме статьи.^[20][21]

Позже в двойном слепом исследовании модафинила у людей, обращающихся за лечением кокаиновой зависимости отметили значительные улучшения некоторых параметров, таких как максимальное количество последовательных дней неприменения кокаина, однако не обнаружили статистически значимого эффекта на скорость изменений в процентах от дней неприменения кокаина.^[22]

Потеря веса

Исследования модафинила (даже на людях со здоровым весом) свидетельствуют, что он оказывает влияние на снижение аппетита/потерю веса.^{[23][24][25][26]} Все исследования модафинила в базе данных Медлайн, происходящие в течение одного месяца или дольше, которые свидетельствуют об изменениях веса, обнаруживают что потребители модафинила испытывают потерю веса по сравнению с плацебо.^[27] In 2008, one small-scale study on individuals performing simulated shift work quantified the effect as a 18% decrease in total caloric intake on 200 mg/day, and a 38% decrease on 400 mg/day.^[28]

В экспериментальных исследованиях, эффект уменьшения аппетита, вызванный модафинилом выглядит схожим с подобным эффектом амфетаминов, но, в отличие от амфетаминов, доза модафинила, вызывающая уменьшение потребления пищи не вызывает существенного увеличения частоты пульса. Также в статье, опубликованной в Анналах клинической психиатрии представлен случай пациента с весом 280 фунтов (127 кг.) с индексом массы тела 35.52, который потерял 40 фунтов (18 кг.) в течение года при лечении модафинилом (до индекса массы тела 29.59). Авторы пришли к заключению, что нужно провести плацебо-контролируемые исследования использования модафинила как средства для уменьшения веса. В то же время, компанией Cephalon в 2000 был подан патент США (№6,455,588) на использование модафинила как средства, повышающего аппетит.

Билиарный первичный цирроз печени

Было показано, что модафинил помогает при чрезмерной дневной сонливости и усталости, вызванных циррозом печени. После двух месяцев лечение было отмечено существенное уменьшение симптомов усталости, измеренных с помощью шкалы сонливости Эпворса.

Угнетение когнитивных способностей после химиотерапии

Модафинил так же был испытан при применении не по прямому назначению у людей с симптомами угнетения когнитивных способностей после прохождения химиотерапии.^[29] В исследовании, проведенном в университете Рочестера, у 68 пациентов были достигнуты существенные результаты. «Из предыдущих исследований нам было известно, что модафинил смягчает ухудшение концентрации и нарушения памяти, и мы надеялись, что он так же поможет пациенткам с раком молочной железы, испытывающим угнетение когнитивных способностей после химиотерапии, что и произошло» — говорится в исследовании под руководством доктора Садханы Коли, профессора онкологического центра Джеймса П. Вилмота при Университете Рочестера.^[30]

Биполярное аффективное расстройство

По утверждению фирмы-производителя (Cephalon)^[31] проводятся клинические испытания армодафинила (R-изомер модафинила, обладает более длительным действием, чем рацемат) в качестве вспомогательного средства при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства. В предварительном исследовании этой концепции было установлено, что применение препарата приводит к облегчению депрессии при этом заболевании согласно отдельным (но не всем) критериям^[32].

В то же время известно, что у больных, страдающих этим расстройством, модафинил может спровоцировать маникальную фазу заболевания^[33]

Рассеянный склероз

Модафинил не был одобрен, но при этом был использован для уменьшения симптомов неврологической усталости при рассеяном склерозе. Пациенты следовали стандартной дозировке или принимали одну дозу в 200-400 мг в начале того дня, который, как они предполагали, будет утомительным. В 2000, компания Cephalon провела исследование, чтобы оценить возможность применения модафинила, как потенциального средства для лечения усталости, связанной с рассеянным склерозом. Группа из 72 человек с различными степенями серьёзности заболевания принимала 2 различные дозы модафинала и плацебо на протяжении 9 недель. Уровень усталости оценивался самими пациентами по стандартизированной шкале. Участники, принимавшие меньшую дозу модафинила чувствовали себя менее усталыми и была установлена статистически значимая разница между уровнями усталости у тех, кто принимал меньшую дозу модафинила по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Большая доза модафинила не показала существенно большего эффекта.

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью

В декабре 2004, компания Cephalon представила новое лекарство под именем Sparlon, торговую марку таблеток, содержащих более высокую дозу модафинила для лечения Синдром дефицита внимания с гиперактивностью у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Хотя исследования показали позитивные результаты, совещательный комитет Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств проголосовал 12 к 1 против одобрения данного лекарства, ссылаясь на количество случаев реакции в виде кожной сыпи в исследовании модафинила, которое включало 933 пациента, включая два серьёзных случая, которые были мультиформной эритемой или синдромом Стивена-Джонсона.

Механизм

Несмотря на интенсивные исследования взаимодействия модафинила с большим числом нейротрансмиттеров, точный механизм или комплекс механизмов взаимодействия остается неясным.^[34][35] Вероятно, модафинил, подобно другим стимуляторам, увеличивает выброс моноаминов — особенно, катехоламин норпинефрина и допамина — из синаптических щелей. Вместе с тем, модафинил увеличивает уровень гистаминов гипоталамуса,^[36] что сподвигло некоторых исследователей считать модафинил скорее «средством от бессонницы» чем классическим амфетамино-подобным стимулятором.^[37]

Исследования показывают, что модафинил «имеет низкий потенциал для серьезного злоупотребления» и «не вырабатывает привыкания среди впервые употребивших».^[38] Совместное воздействие модафинила по обоим, катехиламиновому и гистаминовому, путям уменьшает потенциал злоупотребления по сравнению с традиционными стимулирующими лекарствами, в то же время эффективность как лекарства от бессонницы сохраняется.

Фармакология

Точный механизм действия модафинила не ясен, хотя многочисленные исследования демонстрируют увеличение уровней моноаминов, а именно: дофамина в полосатом теле и прилежащем ядре,^[39][40]норадреналина в гипталамусе и вентролатеральном преоптическом ядре^[41][42] и серотонина в миндалевидном теле и передней коре. В то время как содействие дофаминовых антагонистов, как известно, уменьшает стимулирующий эффект амфетамина, это не отрицает полностью эффект вызывания бодрости модафинила. Модафинил активирует глутаминергическую цепь, ингибируя ГАМКергическую передачу нервного сигнала.

Считается что в механизм вовлекаются нейропептиды, называемые орексины, также известные как гипокретины. Орексиновые нейроны найдены в гипоталамусе, но находятся во многих частях мозга, включая области, регулирующие бодрствование. Активация этих нейронов увеличивает содержание дофамина и норэпинефрина в этих областях, и возмбуждает гистаминергические туберомаммилярные нейроны, увеличивающие там уровень гистамина. Было показано на крысах, что модафинил увеличивает высвобождение гистамина в мозге и такой механизм может быть возможен у людей.^[43] Есть 2 рецептора гипокретинов, называемых Hcrt1 и Hcrt2. Изучения на животных с дефектной орексиновой системой показывают признаки и симптомы, похожие на нарколепсию, для которой модафинил был одобрен FDA. Модафинил, кажется, активирует эти орексиновые нейроны в животных моделях, у которых ожидалось усиление бодрствования.^[44][45] Однако, изучения генетически изменённых собак с утерей орексиновых рецепторов показывало что модафинил сохраняет усиление бордствования у этих животных, предполагается что орексиновая активация не требуется для эффекта модафинила. Дополнительно, исследование на нокаутных по орексину мышах показало не только модафинилование усиление бодрствования, но и более эффективное действие на них по сравнению с мышами дикого типа].^[46]

Модафинил существенно, но не полностью, независим от обоих моноаминоергических систем и обоих орексиновых пептидов, он оказался в непонятных отношениях с лучшим пониманием механизмов действия стимуляторов, таких как кокаин. Усиление электротонического сопряжения за счёт расширения эффективности прямых щелевых контактов между нейронами предположено в нескольких исследованиях. Большинство нейронов разделено синапсами и коммуникации между клетками выполняются через выброс и диффузию нейромедиаторов. Однако, некоторые нейроны соединены напрямую один с другим через щелевые контакты и предложено что модафинил влияет на эффективность такой связи. Urbano и др. определили что модафинил увеличивает активность этого механизма в таламокортикальной петле, критически важной для организации сенсоного ввода и модуляции общей активности мозга.^[47] Контроль блокатором щелевых контактов Мефлоквином отменял этот эффект, обеспечивая хорошее свидетельство этого результата как объяснения улучшения электрического сопряжения. Будущие исследования этой-же группы отметили что ёмкость ингибитора кальмодулиновой киназы II (CaMKII), KN-93, отменяет модафиниловое усиление электротонического сопряжения. Это приводит к заключению что модафиниловый эффект, частично, обеспечивается за счёт CaMKII-зависимого экзоцитоза щелевых контактов между ГАМКергическими интернейронами и возможно даже глутаминергическими пирамидальными клетками. Дополнительно, Garcia-Rill и др. открыли что модафинил имеет про-электротонический эффект в специфичных популяциях нейронов из двух мест ретикулярной активационной системы. Эти места, subcoeruleus ядро и pedunculopontine ядро, как предполагается, усиливают возбуждение через холинергические входы таламуса.^[48]

Рассматривая более близко электротоническое сопряжение, щелевые контакты позволяют прямую диффузию через связанные клетки и в результате большая резистентность к индукции потенциала действия после возбуждающего пост-синаптического потенциала должно диффундировать через бОльшую область мембраны. Это значит, однако, потенциал действия возрастает в соединённых популяциях клеток и со всей популяции клеток он срабатывает, как правило, синхронно.^[49] Это усиление электротонического соединения приводит к понижению тонической активность соединённых клеток к ритмическим усилением. С данными согласуется причастность кахетоламинергических механизмов, модафинил увеличивает фазовую активность в голубом пятне (источнике норэминефрина для ЦНС) с понижением тонической активности по отношению к взаимосвязи с префронтальной корой.^[50] Это подразумевает усиление отношение сигнал/шум в цепях, соединяющих два региона. Большее нейрональное сопряжение теоретически может расширять гамма-диапазон ритмов, потенциальное объяснение ноотропного эффекта модафинила.^[51] Благопрятный эффект модафинила на память и моторные сети предполагается повышением гамма-диапазона.^[51]

Прямая связь между электротоническим сопряжением и бодрствованием была предложеня Беком и др., который показал что контроль модафинилового увеличения специфичного по возбуждению Р13 вызывало потенциал зависимым от щелевых контактов способом.^[52] Связывание безрезультатности эффекта моноаминовой системы, увеличения электротонического сопряжения с предположением о понижении активности определённых популяций ГАМКекргических нейронов, чья нормальная функция состоит в понижении высвобождения нейромедиаторов в других клетках.^[49] Для примера, высвобождение дофамина в прилежащем ядре демонстрировано как результат понижения ГАМКекргического тонуса.^[53] Таким образом, модафинил имеет уникальный стимуляционный профиль взаимодействия с моноаминовой систомой, это вполне может быть вторичным событием ниже по течению эффекта, специфичного по электротонически сопряжённых популяций ГАМКергических интернейронов. Это похоже на то, что точная фармакология модафинила будет состоять в функции взаимодействий прямого эффекта электротонического сопряжения и разных рецепторно-обсусловленных событий.

Недавно модафинил был проскринирован на большой панели рецепторов и транспортеров в попытках объяснить его фармакологию.^[54] Из этих испытаний было найдено значительное действие только на дофаминовый транспортер (DAT) - ингибирование обратного захвата серотонина с IC50 уровнем в 4 мкМоль.^[54] Собственно, произведение двигательной активности и повышение концентрации внеклеточного дофамина похожи по способу на ингибитор обратного захвата серотонина (DRI) ваноксерин, также блокирующего метамфетамин-индуцированное освобождение дофамина.^[54] Как результат, кажется что модафинил оказывает влияние как слабый DRI, хотя не исключено что другие механизмы могут играть роль.^[54] На его счету действие как DRI и отсутствие потенциала зависимости, модафинил был предложен как терапия для метамфетаминовой зависимости авторами этой работы.^[54]

R-энантиомер модафинила также был недавно найден в действии частичного агониста D2 рецептора c Ki в 16 нМоль и внутренний активности 48% и EC20 120 нМоль в тканях крыс^[55]. S-энантиомер неактивен (Ki > 10 000).^[55]

Фармакокинетика

Модафинил индуцирует ситохром P450, энзимы CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, в то же время ингибирует CYP2С9 и CYP3C19 в лабораторных условиях. Он также может индуцировать P-гликопротеин, который может влиять на препараты, транспортирующиеся Pgp, такие как дигоксин. Биодоступность модафинила более 80% принятой дозы. Лабораторные измерения показывают, что 60% модафинила связаны с белками плазмы при клинической концентрации препарата. Эта величина очень мало изменяется при изменении концентрации. Средняя максимальная концентрация наступает примерно через 2-3 часа после приема. Еда замедляет всасывание, но не влияет на общую площадь под фармакокинетической кривой. Период полувеведения обычно лежит в диапазоне 10-12 часов и может меняться в зависимости от CYP генотипов, функции печени и почек. Он метаболизируется в печени и неактивные метаболиты выводятся с мочой. Выведение с мочой неизмененного препарата варьируется от 0% до максимума в 18,7%, в зависимости от различных факторов.

Определение в биологических жидкостях

Модафинил и его главный метаболит модафиниловая кислота, могут быть выявлены в плазме, сыворотке или моче для того, чтобы контролировать дозировку у пациентов, получающих препарат или чтобы подтвердить диагноз отравления у госпитализированных пациентов. Инструментальные техники, используемые с данными целями, включают газовую или жидкостную хромотографию. По состоянию на 2011 год, наличие модафинила специально не диагностируется обычными тестами на наркотики (за исключением антидопинговых тестов) и маловероятно, что он может вызвать ложные положительные срабатывания при определении других химически не связанных препаратов, таких как амфетамины.

Противопоказания и предупреждения

Инструкция производителя Cephalon сообщает, что перед приемом Модафинила важно проконсультироваться с врачом, особенно для тех, кто:

• имеет повышенную чувствительность к препарату или другим составляющим таблеток (таким как лактоза или моногидрат лактозы), или
• перенес сердечно-сосудистые заболевания, особенно в период приема других стимуляторов, или цирроз печени. Так же препарат не следует совмещать с алкоголем. Недавно проведенное исследование выявило при таком совмещении легкую эйфорию, повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и некоторые другие проявления, подобные слабому или умеренному амфетаминоподобному эффекту.
• Болезни сердца, в частности гипертрофия левого желудочка, или пролапс митрального клапана. Бессимптомный пролапс митрального клапана встречается часто, но заметно не обсуждается к контексте применения Модафинила

Модафинил может снижать эффективность некоторых противозачаточных средств, что может привести к незапланированной беременности. Модафинил в сочетании с Иохимбином вызывает опасное увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления.

Побочные эффекты

Среди распространенных побочных эффектов^[56] модафинила встречаются:

• Боль в спине
• Головную боль
• Тошноту
• Чувство тревоги
• Заложенность носа
• Диарею
• Ощущение беспокойства
• Головокружение
• Расстройства желудка
• Бессонницу

Опасные побочные эффекты включают в себя:

• Обильные сыпи
• Сильные аллергические реакции с вовлечением печени или клеток крови
• Крапивницу
• Появление язв во рту
• Образование волдырей или шелушение кожи
• Отеки лица, глаз, губ, языка, ног или горла
• Проблемы с глотанием и дыханием
• Жар
• Отдышку
• Пожелтение кожи и белков глаз
• Потемнение мочи

Модафинил может иметь негативное влияние на действие гормональных контрацептивов, длящееся в течение месяца после прекращения приема препарата.^[57]

Токсичность

У мышей и крыс средняя летальная доза (LD50) модафинила примерно 1250 мг/кг или немного больше. Оральная LD50 для крыс находится в диапазоне от 1000 мг/кг. до 3400 мг/кг. Внутривенная LD50 для собак - 300 мг/кг. Клинические испытания на людях, включающие принятия доз до 1200 мг/день на протяжении периода от 7 до 21 дня и известные инциденты острой одноразовой передозировки до 4500 мг. не вызвали угрожающих жизни эффектов, хотя наблюдалось определенное количество побочных эффектов, включая волнение и тревогу, бессонницу, беспокойство, раздражительность, агрессивность, дезориентацию, нервозность, тремор, учащенное сердцебиение, нарушение сна, тошноту и диарею. По состоянии на 2004 год Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств не известны случаи фатальной передозировки, включающие только модафинил (в отличие от случаев передозировки нескольких лекарств, включая модафинил). Соответственно, оральная LD50 модафинила у людей точно не известна. Тем не менее, она должна быть выше, чем оральная LD50 у кофеина. Бастиджи и Джувет (1988) описывают попытку самоубийства с использованием 4500 мг. модафинила, пациент выжил без долговременных последствий, испытав только временную нервозность, тошноту и бессонницу. Похожий инцидент - попытка самоубийства пятнадцатилетней девушки с использованием 5000 мг. модафинила (102 мг/кг.) наблюдался в 2008 году в Израиле. Пациентка испытывала сильную головную боль, тошноту, боли в животе, двигательное расстройство и слабую тахикардию, но без сердечно-сосудистых нарушений или нарушений функций печени и почек и выздоровела в течение нескольких дней без видимых долговременных эффектов.

Тяжёлые побочные реакции

Модафинил может индуцировать тяжёлые дерматологические реакции, требующие госпитализации. С начала продаж - декабря 1998 г. по 30 января 2007 г. FDA зарегистрировала 6 случаев тяжёлых побочных кожных реакций, ассоциированных с модафинилом, таких как многоморфная эритрема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и лекарственную лихорадку с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у взрослых и детских пациентов. При этом лекраство принимали более чем 1 050 000 уникальных пациентов. FDA выпустился связанное с этим предупреждение. В этом предупреждении FDA уведомила также о том, что в постмаркетинговый период были сообщения об отёке Квинке и реакциях полиорганной гиперчувствительности.^[58]

Патентная защита и антимонопольное законодательство

Патент США № 4,927,855 был выдан Лаборатории Lafon в 22 мая 1990. Он распространялся на химическое соединение модафинил. После получения временного продления на 1066 дней и эксклюзивности применения в педиатрии на 6 месяцев, он закончился 22 октября 2010. 6 октября 1994 компания Cephalon подала заявку на дополнительный патент, распространяющийся на модафинил в форме частиц определенного размера. Этот патент (патент США № 5,618,845) был выдан 8 апреля 1997, но затем был выдан повторно в 2002 году как RE 37.561, который заменил предыдущий патент 5,618,845. Вместе с эксклюзивностью применения в педиатрии этот патент закончится 6 апреля 2015

24 декабря 2004 г., предвидя окончание эксклюзивных маркетинговых прав, изготовители непатентованных препаратов Mylan, Tava, Barr и Ranbaxy подали запрос в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств на производство и продажу непатентованной формы модафинила. По крайне мере один из производителей отозвал свой запрос после ранней оппозиции Cephalon, основанной на патенте 5,618,845. Были определенные вопросы по поводу того, может ли патент на размер частиц быть достаточной защитой от производства незапатентованных аналогов. Существенные вопросы включают: может ли модафинил быть модифицирован или быть изготовлен так, чтобы избежать грануляризации, описанной в новом патенте Cephalon, и не является ли патентование размеров частиц необоснованным, потому что частицы соответствующего размера должны быть очевидны для любого, занимающегося данной индустрией. Тем не менее, согласно патентному законодательству США, патент обладает законной презумпцией обоснованности, что означает, что для того, чтобы признать патент необоснованным, требуется нечто намного большее, чем «существенные вопросы».

31 октября 2011, переизданный патент США №RE 37,516 был признан необоснованным и не имеющим законной силы. Окружной суд Восточного округа Пенсильвании постановил, что патент RE 37.516 был необоснованным потому что:

1. модафинил был в продаже более одного года до даты подачи патента в нарушении пункта 102(b) статьи 35 Свода законов США.
2. модафинил был в действительности открыт другой компанией (французской компанией Лаборатория Lafon)
3. предмет патента был очевиден на момент открытия любому, работающему в данной индустрии (в соответствии с пунктом 103(а) статьи 35 Свода законов США) и
4. были нарушены требования по письменному описанию пункта 112 статьи 35 Свода законов США. Также было установлено, что патент не имеет законной силы из-за неравноправных действий Cephalon при охране патента.

Литература

• Provigil. Инструкция производителя. Cephalon (2010). Архивировано из первоисточника 24 сентября 2012.

Примечания

1. Modafinil: restricted use». WHO Drug Information 24 (3): 215.
2. ↑ European Medicines Agency Press Release, EMA/459173/, 22 July 2010.
3. Постановление Правительства РФ № 491 (18 мая 2012).
4. The World Anti-Doping Code  (англ.). Архивировано из первоисточника 24 сентября 2012.
5. ↑ Применение и дозировка  (англ.). Рекомендации по применению. RxList: The Internet Drug Index. Архивировано из первоисточника 24 сентября 2012.
6. ↑ 10.1176/appi.neuropsych.17.3.405.
7. ↑ Фармакология, клинические испытания  (англ.). Рекомендации по применению. RxList: The Internet Drug Index. Архивировано из первоисточника 24 сентября 2012.
8. Modafinil for Excessive Sleepiness Associated with Shift-Work Sleep Disorder». N Engl J Med353 (5): 476–486. 10.1056/NEJMoa041292. PMID 16079371.
9. Modafinil for excessive sleepiness associated with chronic shift work sleep disorder: effects on patient functioning and health-related quality of life». Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry 9 (3): 188-94. ( PDF
10. ↑ Provigil, 2010
11. BBC report on MoD research into Modafinil
12. MoD's secret pep pill to keep forces awake
13. Pilot pill project, News - City - Pune Mirror,Pune Mirror
14. Modafinil and Management of Aircrew Fatigue - United States Air Force memo
15. The Effects of Modafinil on Aviator Performance During 40 Hours of Continuous Wakefulness
16. The efficacy of Modafinil for sustaining alertness and simulator flight performance in F-117 pilots during 37 hours of continuous wakefulness
17. A Double-Blind Placebo-Controlled Investigation of the Efficacy of Modafinil for Maintaining Alertness and Performance in Sustained Military Ground Operations
18. The space-flight environment: the International Space Station and beyond
19. 10.1038/sj.npp.1300600. PMID 15525998.
20. 10.1038/sj.npp.1300866. PMID 16294193.
21. 10.1038/sj.npp.1300867.
22. 10.1016/j.drugalcdep.2009.04.015. PMID 19560290.
23. 10.1038/sj.npp.1300991. PMID 16395298.
24. Efficacy and Safety of Modafinil Film-Coated Tablets in Children and Adolescents
25. 10.1097/01.jcp.0000227700.263.75.39. PMID 16855454.
26. ↑ Thase ME, Fava M, DeBattista C, Arora S, Hughes RJ (February 2006). «Modafinil augmentation of SSRI therapy in patients with major depressive disorder and excessive sleepiness and fatigue: a 12-week, open-label, extension study». CNS Spectr 11 (2): 93–102. PMID 16520686.
27. 10.1016/j.appet.2003.11.003. PMID 15010183.
28. Modafinil decreases food intake in humans subjected to simulated shift work». Pharmacol Biochem Behav 90 (4): 717–22. 10.1016/j.pbb.2008.05.018. PMID 18573275.
29. «Doctors are finding it harder to deny 'Chemobrain'», The Virginian-Pilot, © October 2, 2007.
30. Modafinil Relieves Cognitive Chemotherapy Side Effects Psychiatric News, Stephanie Whyche, August 3, 2007 Volume 42 Number 15, page 31
31. Cephalon | Pipeline
32. ↑ Calabrese JR, Ketter TA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R, Frye MA (2010). «Adjunctive armodafinil for major depressive episodes associated with bipolar I disorder: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study». J Clin Psychiatry 71(10): 1363-1370. PMID 20673554.
33. Modafinil-Induced Mania in a Patient with Bipolar Affective Disorder». Primary Psychiatry.
34. Mechanisms of modafinil: A review of current research». Neuropsychiatric Disease and Treatment 3 (3): 349–64. PMID 19300566.
35. Modafinil: a review of neurochemical actions and effects on cognition».Neuropsychopharmacology 33 (7): 1477–502. 10.1038/sj.npp.1301534. PMID 17712350.
36. 10.1016/j.ejphar.2007.09.009. PMID 17920581.
37. 10.1016/S0304-3940(97)00962-2. PMID 9507929.
38. Modafinil: Preclinical, Clinical, and Post-Marketing Surveillance—A Review of Abuse Liability Issues». Annals of Clinical Psychiatry 16 (2): 101–9. 10.1080/10401230490453743. PMID 15328903. Проверено 2009-07-28.
39. 10.1016/j.ejphar.2007.03.044. PMID 17477916.
40. 10.1016/j.bbr.2006.10.016. PMID 17098298.
41. Variations in extracellular monoamines in the prefrontal cortex and medial hypothalamus after modafinil administration: a microdialysis study in rats». Neuroreport 12 (16): 3533–7. 10.1097/00001756-200111160-00032. PMID 11733706.
42. ↑ Gallopin T, Luppi PH, Rambert FA, Frydman A, Fort P (February 2004). «Effect of the wake-promoting agent modafinil on sleep-promoting neurons from the ventrolateral preoptic nucleus: an in vitro pharmacologic study». Sleep 27 (1): 19–25. PMID 14998233.
43. Modafinil increases histamine release in the anterior hypothalamus of rats». Neurosci. Lett. 339(2): 143–6. 10.1016/S0304-3940(03)00006-5. PMID 12614915.
44. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation». Cell 98 (4): 437–51. 10.1016/S0092-8674(00)81973-X. PMID 10481909.
45. Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness». J Neurosci20 (22): 8620–8628. PMID 11069971.
46. Modafinil more effectively induces wakefulness in orexin-null mice than in wild-type littermates». Neuroscience 130 (40): 983–95. 10.1016/j.neuroscience.2004.10.005. PMID 15652995.
47. Modafinil enhances thalamocortical activity by increasing neuronal electrotonic coupling».PNAS 104 (30): 12554–9. 10.1073/pnas.0705087104. PMID 17640897.
48. ↑ Garcia-Rill E, Heister D, Ye Meijun, Charlesworth A, Hayar A (November 2007). «Electrical Coupling: Novel Mechanism for Sleep-Wake Control». Sleep 30 (11): 1405–14. PMID 18041475.
49. ↑ Gaps that wake you up, Department of Psychiatry, University of California, Los Angeles.
50. Modafinil Shifts Human Locus Coeruleus to Low-Tonic, High-Phasic Activity During Functional MRI». Science 322 (5908): 1700–2. 10.1126/science.1164908. PMID 19074351.
51. ↑ Modafinil: a review of neurochemical actions and effects on cognition».Neuropsychopharmacology 33 (7): 1477–1502. 10.1038/sj.npp.1301534. PMID 17712350.
52. Modafinil Increases Arousal Determined by P13 Potential Amplitude: An Effect Blocked by Gap Junction Antagonists». Sleep 31 (12): 1647–54. PMID 19090320.
53. The vigilance promoting drug modafinil increases dopamine release in the rat nucleus accumbens via the involvement of a local GABAergic mechanism». European Journal of Pharmacology 306 (1–3): 33–9. 10.1016/0014-2999(96)00182-3. PMID 8813612.
54. ↑ PubMed)
    Цитата появится автоматически через несколько минутJump the queue or expand by hand
55. ↑ 10.1002/syn.20647. PMID 19391150.
56. Modafinil Information Page (pdf). Архивировано из первоисточника 24 сентября 2012.
57. MedlinePlus Drug Information: Modafinil. Архивировано из первоисточника 10 июня 2007.Проверено 21 июля 2007.
58. Modafinil (marketed as Provigil): Serious Skin Reactions. история)