Средство хронобиологической коррекции

WO 2016204646 A1

РЕФЕРАТ

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции десинхроноза функций различных органов и систем организма человека, вызванного профессиональными и техногенными факторами (авиаперелеты в другой часовой пояс, работа в ночную смену и вахтовым методом, проживание в приполярных заполярных регионах, хронические нарушения светового режима и режима сна и бодрствования), а также связанных с этим нарушений здоровья. Средство хронобиологической коррекции, включает активные компоненты: элеутерококка экстракт сухой, янтарная кислота и пиридоксина гидрохлорид и вспомогательные вещества. Средство представляет собой твердые желатиновые капсулы с гранулятом или таблетки. Рекомендуемая суточная доза 1 капсула в сутки. Средство обеспечивает минимум побочных эффектов, снижение усталости и сонливости, нормализует ритм сон-бодрствование, повышение физической и умственной работоспособности, не раздражает слизистую оболочку желудка, ускоряет процесс вывода недоокисленных продуктов обмена.

ПАТЕНТНАЯ ФОРМУЛА  (текст распознан автоматически, поэтому в нем могут быть ошибки)

Формула изобретения 

1. Средство хронобиологической коррекции, включает следующие компоненты, в количестве, в % масс: 

Элеутерококка экстракт сухой 34,0 - 56,8 

Янтарная кислота 18,1 - 25,0 

Пиридоксина гидрохлорид 4,5 - 7,9 

Вспомогательные вещества 10,3 - 43,4. 

2. Средство по п.1 , отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ используют как индивидуально, так и в смеси: крахмал картофельный и кукурузный, прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал с кальцием карбонатом, лактоза кристаллическая, моногидрат лактозы, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, силифицированная микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный кремния диоксид, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, стеариновая кислота. 

ОПИСАНИЕ  (текст распознан автоматически, поэтому в нем могут быть ошибки)

СРЕДСТВО ХРОНОБИОЛОГИЧЕС ОЙ КОРРЕКЦИИ 

Область техники 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для коррекции десинхроноза функций различных органов и систем организма человека, вызванного профессиональными и техногенными факторами (авиаперелеты в другой часовой пояс, работа в ночную смену и вахтовым методом, проживание в приполярных заполярных регионах, хронические нарушения светового режима и режима сна и бодрствования), а также связанных с этим нарушений здоровья. 

Предшествующий уровень техники 

Одним из важнейших факторов ухудшения здоровья современного человека является хронический десинхроноз различных органов и систем организма вследствие рассогласования суточных (циркадных) биоритмов в связи с воздействием таких неотъемлемых факторов современной жизни, как трансмеридиальные перелеты, вахтовые методы работы и постоянное вмешательство факторов городской среды, приводящих к хроническому нарушению сна и бодрствования. Нарушение естественной структуры биоритмов приводит к нарушению процессов восстановления органов и систем, их перенапряжению и преждевременному истощению биологических ресурсов, что в настоящее время рассматривается как одно из важнейших предболезненных состояний человека. При длительном персистировании десинхроноза и отсутствии мероприятий по его профилактике и коррекции, это предболезненное состояние может переходить в хронические заболевания, прежде всего, нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем. 

В настоящее время для профилактики и коррекции десинхроноза используются фармакологические и физиотерапевтические воздействия, направленные в основном на регуляцию нервной и эндокринной систем. 

Известны средства и способ коррекции десинхроноза организма человека, вызванного авиаперелетом в другой часовой пояс (Ф.А.Иорданская. Особенности временной адаптации при перелетах на восток и запад. Средства коррекции и профилактики десинхронозов. Теория и практика физической культуры. - 2000. - N°3. -С.6- 13). Сущность данного подхода заключается в применении различных физиотерапевтических методов двухфазной схемы коррекции, включающей в зависимости от состояния либо тонизирующие, либо седативные средства в комплексе с общеукрепляющими препаратами. При достаточно широком комплексном подходе данный способ имеет целый ряд ограничений, сужающих спектр его применения. Во-первых, приведенные средства и способ предназначены исключительно для коррекции кратковременного десинхроноза, вызванного трансмеридиальными перелетами, и не отвечает особенностям хронического десинхроноза, обусловленного профессиональными или урбанистическими факторами. Во-вторых, данные средства направлены только на коррекцию общей структуры циркадных ритмов и не учитывают особенностей индивидуальных биоритмов отдельных органов и систем. В-третьих, данные средства направлены на повышение общебиологической резистентности организма и не учитывают болезненных нарушений в работе органов и систем организма, развивающихся вследствие хронического десинхроноза. 

Известно лекарственное средство «Мелаксен», активным веществом которого является синтетический аналог гормона эпифиза мелатонин, способный своим специфическим действием нормализовать циркадные ритмы, т.е. восстанавливать ритм сон- бодрствование (Замощина, Т. А. Хронобиологические основы нейротропных эффектов солей лития: дис. докт. биол. наук / Т. А. Замощина. - Томск, 1997. - 286 с). Однако, у данного лекарственного средства имеется ряд недостатков: головная боль, утренняя сонливость, отеки, ограничение деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, во время приема препарата, симптомы диспепсии и ряд противопоказаний (выраженные нарушения функции почек, аутоиммунные заболевания, лейкемия, беременность). 

Наиболее близким к заявленному средству для коррекции хронического дисинхроноза является средство, раскрытое в патенте Ν° 231 7822, опубл.22.08.2008, включающее утренний и вечерний комплексы, включающие растительные компоненты мягкого тонизирующего и биостимулирующего действия и комплекс растительных адаптогенов, и растительные компоненты мягкого успокаивающего и седативного действия и стимулирующие восстановление клеточных ресурсов, соответственно. Утренний комплекс средства для коррекции десинхроноза включает корни элеутерококка и пиридоксина гидрохлорид (витамин Вб). Недостатком известного средства является то, что оно является двухфазным, т.е. состоит из утреннего и вечернего комплекса. Использование большого ассортимента биологически активных веществ в одной лекарственной форме, может привести к явлениям несовместимости, как химической, так и фармакологической. Каждый специфически подобранный комплекс предназначен для коррекции определенной природы, например, снижение общебиологической резистентности организма и развитие общесоматических заболеваний или нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы или нарушения со стороны центральной нервной системы или нарушения в работе печени и желчевыводящих путей или нарушения со стороны опорно-двигательной системы. Раскрытие изобретения 

Задачей настоящего изобретения является разработка средства хронобиологической коррекции на основе растительного сырья, учитывающий весь спектр проявления десинхроноза, и особенности индивидуальных биоритмов органов и систем. 

Технический результат, достигаемый при использовании средства хронобиологической коррекции заключается в сведении до абсолютного минимума количества побочных эффектов, снижение усталости и сонливости, нормализует ритм сон- бодрствование, повышение физической и умственной работоспособности, не раздражает слизистую оболочку желудка, ускоряет процесс вывода недоокисленных продуктов обмена. 

Указанный технический результат достигается средством хронобиологической коррекции, включающим следующие компоненты, в количестве, в % масс: 

Элеутерококка экстракт сухой 34,0 - 56,8 

Янтарная кислота 18, 1 - 25,0 

Пиридоксина гидрохлорид 4,5 - 7,9 

Вспомогательные вещества 10,3 - 43,4 

Средство представляет собой твердые желатиновые капсулы с гранулятом или таблетки. 

Состав действующих компонентов подобран таким образом, чтобы количество побочных эффектов было сведено до абсолютного минимума, что позволяет безопасно принимать данное средство. 

Элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticocus Maxim) - кустарник из семейства аралиевых, высотой 1 ,5 - 3 м. В качестве сырья для получения жидкого и сухого экстракта используют корневища с корнями дикорастущего элеутерококка колючего. В настоящее время препараты элеутерококка получили значительное распространение и являются одним из наиболее широко применяемых адаптогенов при различных экстремальных условиях, повышающих неспецифическую резистентность клеток к различным повреждающим факторам окружающей среды, включая десинхронозы различной природы. 

Тонизирующее действие элеутерококка проявляется при длительном применении, и состоит в улучшении общего состояния здоровья. Он улучшает основной обмен, повышает адаптационные свойства организма, регулирует содержание сахара в крови, нормализует состояние организма при стрессе. Разовое применение элеутерококка оказывает стимулирующий эффект - снижаются усталость, сонливость и повышается физическая работоспособность. Элеутерококк является одним из наиболее ценных растительных стимуляторов физической работоспособности. Используется как лекарственное средство и в биологически активных добавках. 

Янтарная кислота - естественное, присущее человеческому организму средство, дающее энергию для мышц, мозга, сердца, нервов. Важнейший участник цикла трикарбоновых кислот, или цикла Кребса. Добавление янтарной кислоты (сукцината) извне активирует цикл Кребса, что позволяет ускорить процесс вывода недоокисленных продуктов обмена. Янтарная кислота является энергизатором и, в отличие от стимуляторов (кофе и др.), не дает эффекта последействия, то есть снижения работоспособности, угнетения настроения после действия (угнетение после эффекта стимуляции). 

Витамин Вб (Пиридоксииа гидрохлорид) - пиридоксин принимает участие в обмене глутаминовой кислоты. ГАМК и серотонина, в синтезе катехоламигюв, оказывает непосредственное влияние на ход возбуждения и торможения в головном мозге. Витаминные препараты группы В являются антигипоксантами. 

Проведенные исследования по подбору количества активных веществ основаны на данных, описанных в литературе [https://health.mail.ru/drug/eleutherococci_extract/; http://simptom.net/medicaments/yantarnaya_kislota/; 

http://wwv.fanmecipe.ru/recipes/sec/l 1 8/rec/Piridokhsin] . 

Исследование фармакологического действия сухого экстракта элеутерококка, янтарной кислоты и пиридоксина гидрохлорида проводили в эксперименте коррекции «светового десинхроноза» в группах экспериментальных животных (белые беспородные мыши, крысы) при введении им перорально, как индивидуальных биологически активных соединений, так и их сочетаний. Оценка действия средства осуществлялась 1 ) по продолжительности плавания лабораторных животных по классической методике Порсолта [Каркищенко Н.Н., Уйба В. В., Каркищенко В.Н., Шустов Е.Б. Очерки спортивной фармакологии. Том 1 . Векторы экстраполяции / М., СПб., 201 3288 с] после непрерывного 24-часового освещения животных лампами дневного света на протяжении 14 суток. 2) по изменению масс стресскомпетентных органов (селезенка, надпочечники, печень). 

Введение в диапазоне доз биологически активных соединений в диапазоне 50- 1 50 мг, 20-70 мг и 5- 1 5 мг, соответственно, показало увеличение продолжительности плавания животных на 2% по сравнению с контрольной группой; масса стресскомпетентных органов недостоверно отличалась от массы органов животных, не получавших исследуемое средство. 

При введении сухого экстракта элеутерококка, янтарной кислоты и пиридоксина гидрохлорида в диапазоне доз 500- 1000 мг, 500-700 мг и 80-200 мг при увеличении продолжительности плавания на 10% по сравнении с результатами группы животных, не получавших исследуемое средство, однако время восстановления животных составляло около 3-х суток, животные были вялыми, плохо потребляли корм, воду. Масса стресскомпетентных органов также недостоверно отличалась от массы органов животных, не получавших исследуемое средство. Кроме того, при введении высоких доз янтарной кислоты, отмечалось раздражающее действие на стенку слизистой оболочки желудка. 

Наилучший результат был получен при сочетании доз сухого экстракта элеутерококка, янтарной кислоты и пиридоксина гидрохлорида в диапазоне доз 150-350 мг, 80- 150 мг и 20-35 мг соответственно. Эффективность результатов плавания опытной группы увеличилась на 39% по сравнению с контролем. 

Не обнаружено раздражающего эффекта на слизистую желудка лабораторных животных, выявлено, что масса стресскомпетентных органов недостоверно отличалась от массы органов животных, не подвергавшихся воздействию светового десинхроноза. 

Для удобства применения, соблюдения точности дозирования биологически активных соединений, а также повышения стабильности сухого экстракта элеутерококка, кислоты янтарной, пиридоксина гидрохлорида, были предложены лекарственные формы в виде капсул (таблетки), изготовленные из гранулята, полученного при добавлении вспомогательных веществ к смеси биологически активных соединений в соотношениях от 80:20 до 20:80. 

В качестве вспомогательных веществ использованы как индивидуально, так и в смеси: крахмал картофельный и кукурузный. прежелатинизированный крахмал, прежелатинизнрованный крахмал с кальцием карбонатом, лактоза кристаллическая, моногидрат лактозы, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, силифицированная микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный кремния диоксид, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, стеариновая кислота. 

В качестве увлажнителей использовали растворы метилового спирта, этилового спирта, изопропилового спирта или самостоятельно или с водой, растворы поливинилпирролидона 0, 1 -10% в растворах метилового спирта, этилового спирта, изопропилового спирта с водой различной концентрации, а также водные растворы крахмала концентрации 0,25- 10%), метилцеллюлозы 0, 1 - 10%о, сахара свекловичного или тростникового 0,1 - 10%, прежелатинизированного крахмала в концентрации 0, 1 - 10%>. 

Ингредиенты смешивали в смесителях различного типа, добиваясь однородности состава, увлажняли раствором связывающих веществ и получали увлажненную массу, в зависимости от типа смесителя различной степени влажности. При необходимости досушивание гранулята до постоянной влажности, не превышающей 5%, проводили в сушильном шкафу, при температуре, не превышающей 40°С. Далее, полученные гранулы смешивали с 0,01 -0,5% стеариновой кислоты или ее кальциевой или магниевой солью и направляли на капсулирование в капсулы N° 00 или на таблетирование по 0,29-0,35 г 

Возможность реализации заявляемого изобретения показана в примерах конкретного выполнения, но не ограничивается этими примерами. 

Примеры осуществления изобретения 

Пример 1 

Элеутерококка экстракт сухой - 220 мг; 

Янтарная кислота - 80 мг; 

Пиридоксина гидрохлорид -30 мг; 

Лактоза - 40 мг; 

Кукурузный крахмал - 69 мг. 

Масса содержимого капсулы - 439 мг 

Результат: эффективность - соотношение готовый продукт/отходы - 96/4%, сыпучесть - 5,5 г/с. 

Пример 2 

Элеутерококка экстракт сухой - 160 мг; 

Янтарная кислота - 150 мг; 

Пиридоксина гидрохлорид -20 мг; 

Кукурузный крахмал - 109 мг. 

Масса содержимого капсулы - 439 мг 

Результат: эффективность - соотношение готовый продукт/отходы - 96/4%, сыпучесть - 6 г/с. Пример 3 

Элеутерококка экстракт сухой - 150 мг; 

Янтарная кислота - 150 мг; 

Пиридоксина гидрохлорид -20 мг; 

Лактоза - 1 19 мг; 

Прежелатинизированный крахмал - 1 мг. 

Масса содержимого капсулы - 440 мг 

Результат: эффективность - соотношение готовый продукт/отходы - 97/3%, сыпучесть - 5 г/с. Пример 4 

Элеутерококка экстракт сухой - 200 мг; 

Янтарная кислота - 100 мг; 

Пиридоксина гидрохлорид -30 мг; 

Микрокристаллическая целлюлоза - 109 мг; 

Прежелатинизированный крахмал - 1 мг. 

Масса содержимого капсулы - 440 мг 

Результат: эффективность - соотношение готовый продукт/отходы - 98/2%, сыпучесть - 7 г/с

Рекомендуемая суточная доза 1 капсула в сутки. Препарат благоприятно воздействует на стресскомпетентные органы (печень, селезнка и надпочечники) и антиоксидантную систему защиты человека, путем увеличения работы адаптационных механизмов.

Влияние препаратов элеутерококка и женьшеня на динамику массы тела мышей при подострой интоксикации CCL4.

Медицина/6. Экспериментальная и клиническая фармакология 

Печенкина И.Г., к.б.н. Козин С.В. 

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Россия

Влияние препаратов элеутерококка и женьшеня на динамику массы

тела мышей при  подострой интоксикации CCL₄. 

Показатель динамики массы является важным признаком, характеризующим состояние здоровья  экспериментальных животных [1,3].  В связи с чем, в ходе эксперимента по изучению гепатопротекторного действия препаратов элеутерококка и женьшеня при подострой интоксикации тетрахлорметаном мы проводили их еженедельное взвешивание. Дизайн эксперимента представлен в таблице 1. 

Таблица 1. 

Схема проведения экспериментального исследования

№ группы/ название	количество животных	введение экстракта элеутерококка, 2,5 мл/кг  с 1-5 неделю	введение экстракта женьшеня, 2,5 мл/кг с 1-5 неделю	введение карсила,  100 мг/кг с  1-5 неделю	введение 10% раствора CCL4,30 мл/кг  с 3-5 неделю	физическая нагрузка (плавание)  с 1-5 неделю
1.Интакто	12
2.Интакт	12					+
3.Контрольо	12				2р/неделю
4.Контроль	12				2р/неделю	+
5.Карсил	12			ежедневно	2р/неделю	+
6.Элеуьерококк	12	ежедневно			2р/неделю	+
7.Женьшень	12		ежедневно		2р/неделю	+

Мышей взвешивали перед началом эксперимента, и эта масса была принята за 100%, в дальнейшем динамика массы выражалась в процентах от первоначальной. Последующие взвешивания проводили еженедельно, в определенный день недели и время суток (см. таблицу 2). 

Введение тетрахлорметана привело к достоверному (р<0,05) снижению массы тела мышей, начиная с первой недели введения гепатотоксина. Отрицательная  динамика данного показателя сохранялась в течение последующих двух недель эксперимента. Необходимо отметить что, сочетание физической нагрузки с интоксикацией тетрахлорметаном достоверно (р<0,05)  ведет к более выраженному снижению массы экспериментальных животных, достигая 87,62±1,02%  и 90,28±0,80% для групп контроль и контроль° соответственно. 

Таблица 2. 

Влияние препаратов элеутерококка и женьшеня на динамику массы мышей при подострой интоксикации CCL₄ в условиях интенсивной физической нагрузки. 

Время от начала эксперимента	Масса животных в % от исходного значения, M±m
	Интакт	Интакто	Контрольо	Контроль
1	104,40±0,55	104,67±0,61	105,64±0,44	105,08±0,31
2	110,20±0,72	112,17±0,81	111,38±0,72	109,43±0,60
3	114,67±1,02	117,94±1,29	103,8±0,76*	101,35±0,75*
4	117,92±1,07	122,61±1,09	97,14±0,79*,#	94,71±0,89*
5	121,88±1,21	126,92±1,43	90,28±0,80*,#	87,62±1,02*
Время от начала эксперимента	Масса животных в % от исходного значения, M±m
	Красил	Элеутерококк	Женьшень	-
1	105,81±0,51	105,13±0,60	104,83±0,38	-
2	112,51±0,80	111,03±0,63	111,07±0,64	-
3	109,04±0,86*,**	106,5±0,71*,**	107,02±0,61*,**	-
4	104,26±1,07*,**	99,93±0,90*,**	101,62±0,81*,**	-
5	99,50±1,02*,**	96,87±0,95*,**	97,40±0,82*,**	-

Примечание: * - достоверное отличие от группы интакт (р<0,05); 

                       ** -  достоверное отличие от группы контроль (р<0,05);

# - достоверное отличие от группы животных, получавших         физическую нагрузку (р<0,05);

- жирным шрифтом выделены результаты, полученные на фоне введения CCL_4.

Ежедневное введение как препарата сравнения (карсил), так и изучаемых препаратов (элеутерококк, женьшень) достоверно предупреждало снижение массы тела мышей во время интоксикации четыреххлористым углеродом, причем женьшень по своему действию приближался, хотя и недостоверно к препарату сравнения, карсилу (97,40±0,82% и 99,50±1,02% соответственно).  

Таким образом, на основании полученных экспериментальных данных можно сделать вывод о том, что исследуемые препараты элеутерококка и женьшеня оказывали положительное влияние  на динамику массы тела мышей при подострой интоксикации тетрахлорметаном в условиях повышенной физической нагрузки. 

Литература: 

1.      Крендаль Ф.П., Козин С.В., Левина Л.В. Сравнительная характеристика препаратов из группы фитоадаптогенов – женьшеня, элеутерококка и родиолы розовой. Под ред. С.В. Грачева. - М.: ПРОФИЛЬ. - 2007. – 392 с. 

2.      Очерки спортивной фармакологии. Том 1. Векторы экстраполяции / под редакцией Н.Н. Каркищенко и В.В. Уйба. М., СПб.: Айсинг, 2013, - 288с.  

3.      Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общ. ред. член.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева.- 2-изд., перераб. и доп. – М.: ОАО «Изд. «Медицина», 2005. – 832 с. 

Синтетические адаптогены: фармакологическая характеристика

 

Особую группу адаптогенов составляют синтетические химические соединения. К их числу относится дибазол, адаптогенную активность которого впервые открыл Н.В.Лазарев. Свойствами адаптогенов обладают и другие производные бензимидазолов – бемитил, томерзол, являющиеся структурными аналогами адениловых нуклеотидов, а также некоторые производные пиримидинов (оротат калия, метилурацил) и пуринов (инозин, рибоксин). 

Синтетические адаптогены срочного действия

Интересную концепцию «быстродействующих адаптогенов» развивает в своих работах А.Т.Гречко. Исходя из представлений о зависимости механизмов индивидуальной адаптации от онто- и филогенетической памяти организма, фазности формирования адаптивного следа, имеющих ряд общих черт с реакцией стресса, автор в качестве быстродействующих адаптогенов предлагает использовать регуляторы метаболических процессов и репаративного синтеза РНК и белков в головном мозге и органах-мишенях. При этом необходимы такие препараты, для которых регуляторный эффект сочетается с оптимизацией биоэнергетики клеток и сильной стимуляцией синтеза нуклеиновых кислот и белков именно в тех органах, тканях и клетках, где происходят приспособительные процессы при адаптации к конкретным факторам. В наибольшей степени такие свойства присущи ноотропам и психоэнергизаторам (пирацетаму, этимизолу, мефексамиду, ацефену, актебралу и их аналогам), актопротекторам – производным тиобензимидазола (бемитилу, томерзолу), низкомолекулярным пептидам, фрагментам и аналогам эндорфинов и энкефалинов (даларгин), суммарным тканевым экстрактам с поливалентным регуляторным действием (цитомединам), комплексам РНК и (или) белков, полученных из тканей животных, проходящих адаптацию к экстремальному фактору. 
NB! Повышение эффективности адаптогенов экстренного действия достигается их комбинацией с симптоматическими корректорами стресса, защитно-восстановительных и адаптивных реакций (стресс-протекторами, антиоксидантами, антигипоксантами, иммуномодуляторами, субстратами и кофакторами энергетического и пластического обмена). 

Бемитил

Бемитил (2-этилтиобензимидазола гидробромид) является производным бензимидазола соединения, близкого по строению к пуриновым основаниям нуклеиновых кислотаденину и гуанину.

Химическая структура пуриновых оснований и бемитила.

Вероятно, вследствие такой близости химической структуры бемитил способен взаимодействовать с клеточным геномом и активировать синтез РНК, а, следовательно, и белков. Наиболее активно стимуляция синтеза белка отмечается в печени, почках, тонком кишечнике, скелетных мышцах, миокарде, клетках головного мозга. Процесс наиболее выражен в органах, где белковый обмен интенсифицирован и эта интенсивность детерминирована или генетически, или ситуационно вследствие воздействия неблагоприятных факторов. Предполагается, что адаптоген не сам индуцирует синтез РНК и белка, а оказывает позитивное модулирующее действие на естественно протекающие процессы протеинсинтеза, что может свидетельствовать о достаточной физиологичности и безопасности действия. 
Можно предположить, что препараты этой группы способны модулировать активность такого важного ядерного фермента как протенкиназа СК2 (ПКСК2), участвующего в регуляции фосфорилирования белков хроматина, так как известно, что некоторые производные имидазола (к которым принадлежат бемитил, этомерзол и дибазол) являются положительными регуляторами активности данного фермента.
В результате действия бемитила происходит ускорение процессов репаративной и физиологической регенерации, адаптации к новым условиям существования; ресинтеза глюкозы из пировиноградной и молочной кислот, глицерина и аминокислот в реакциях глюконеогенеза, что находит свое отражение в снижении степени ацидоза, лактацидемии, кислородного долга и быстрой нормализацией работоспособности. 
Бемитил способствует оптимизации гормональной регуляции обменных процессов, активирует пластический обмен, экономизирует расходование кислорода и макроэргов. Он обладает антиоксидантной активностью повышает резистентность к гипоксии, гипертермии, интоксикациям. У препарата выявлена иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в повышении неспецифической резистентности организма к различным инфекциям .
Наиболее выраженный активирующий эффект препарата в органах с короткоживущими белками (печени и почках) позволил предположить, что влияние именно на эти органы составляет ключевое звено в механизме повышения физической работоспособности бемитилом. Активация глюконеогенеза бемитилом наблюдается как во время физической деятельности, так и в периоде восстановления. Анализ эффектов препарата при физических нагрузках и после них позволил выявить экономизирующее и восстановительное влияние бемитила на углеводный и энергетический обмен. Так, при стандартной нагрузке наблюдалось меньшее снижение содержания гликогена, АТФ и креатинфосфата в органах, глюкозы в крови, меньшее накопление лактата в организме, меньший прирост теплопродукции и потребления кислорода. После нагрузки происходило ускоренное восстановление изученных показателей с явлениями суперкомпенсации некоторых из них.

Основные эффекты синтетических адаптогенов (на примере актопротектора бемитила)

Важным эффектом бемитила при экстремальных и повреждающих воздействиях на клетку, в частности при гипоксии и ишемии, является его благоприятное влияние на митохондриальное окисление. Влияние на митохондрии, подробно изученное также у томерзола  очень близкого по строению и фаркологическим свойствам аналога бемитила  заключается в ослаблении торможения НАД-зависимого дыхания и активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшении разобщения окисления с фосфорилированием, предотвращении глубокого низкоэнергетического сдвига. Вероятно, это также может быть связано с активацией препаратом синтеза митохондриальных белков.
Благодаря восстановительно-репаративному действию бемитил получил широкое применение в лечебной практике. Он вызывает выраженный противоастенический эффект. Так, применение бемитила при астенических синдромах различного происхождения уже через 35 дней приводит к уменьшению слабости и утомляемости, улучшению самочувствия и настроения, исчезновению апатичности и заторможенности, появлению ощущения бодрости, повышению активности, умственной и физической работоспособности. Такой эффект обусловливает ускоренную реабилитацию больных, сокращение сроков их лечения в клинике, более быстрое возвращение к трудовой деятельности. К настоящему времени выраженный противоастенический эффект бемитила установлен при следующей патологии: неврозах (особенно неврастении), органических поражениях мозга травматического и инфекционного генеза с ведущими астеническими проявлениями, лучевой болезни, инфекциях (вирусном гепатите, брюшном тифе), интоксикациях (фосфорорганическими инсектицидами, холинолитиками и др.), после различных хирургических операций.
Вследствие усиления синтеза энергопродуцирующих, антиоксидантных и других ферментов, структурных белков нейроэндокринной и иммунной систем, данный препарат эффективен в качестве лечебно-реабилитационного средства при различной патологии, сопровождающейся гипоксическими и ишемическими расстройствами или другими нарушениями энергетического и пластического обмена, а также при угнетении иммунитета. У бемитила установлено и антимутагенное действие. Он оказался эффективным средством лечения в неврологии, психиатрии, кардиологии, кардиохирургии, токсикологии, отоларингологии, в лекарственной терапии хирургической патологии кишечника и заболеваний дыхательных путей.
При заболеваниях, характеризующихся повышением проницаемости мембран клеток с выходом в кровь креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, а также активацией процессов ПОЛ, бемитил снижал ферментемию и содержание в крови продуктов липопероксидации.
Активация энергопродуцирующих и репаративных процессов, подавление реакций свободнорадикального окисления благодаря усилению синтеза ферментов и структурных белков, наличие у бемитила выраженного противоишемического действия обусловили его применение при ишемической болезни сердца. Применение бемитила на фоне обычной терапии привело к улучшению самочувствия больных стенокардией напряжения 2 и 3 функциональных классов, повышению их психической и физической активности, а также толерантности к физическим нагрузкам. 
Благоприятное влияние бемитила на метаболизм миокарда, его выраженное антиастеническое и репаративное действие, а также иммуностимулирующий эффект послужили основанием для применения данного препарата в кардиохирургии (при аортокоронарном шунтировании), в качестве средства подготовки больных к операциям на сердце, кардиопротекторного средства во время операции, репаративно-реабилитационного средства в послеоперационном периоде и, наконец, иммуномодулирующего средства, предотвращающего развитие инфекционных осложнений после операций.
Предпосылками применения бемитила в инфектологии стало наличие у данного препарата: а) иммуномодулирующего действия; б) противоастенического эффекта; в) репаративной активности. К настоящему времени эффекты применения бемитила изучены при вирусном гепатите А, брюшном тифе, острых респираторных вирусных инфекциях, рецидивирующем рожистом воспалении и пиодермиях. При гепатите препарат существенно сокращал сроки купирования цитолитического синдрома, что свидетельствовало об ускорении нормализации структуры гепатоцитов. Быстрее также исчезали слабость, утомляемость и другие проявления астении, восстанавливалась физическая работоспособность, сокращались сроки лечения в клинике и возвращения к трудовой деятельности. Сходный лечебно-реабилитационный эффект бемитила наблюдался и при брюшном тифе. Здесь наряду с более быстрым купированием астении и восстановлением работоспособности происходила и ускоренная нормализация различных вегетативных и психофизиологических показателей, которые были существенно нарушены при данном заболевании.
У больных с часто повторяющимися респираторными вирусными инфекциями, рецидивирующей рожей и пиодермиях на первый план выдвинулся иммуномодулирующий эффект бемитила. Эффект обусловливался способностью препарата активировать синтез белков и энергопродукцию в клетках иммунной системы. Поскольку иммунные реакции (образование антител, бласттрансформация лимфоцитов, появление рецепторов на иммунокомпетентных клетках и др.), как известно, неразрывно связаны с процессами протеинсинтеза, применение бемитила усиливало образование иммуноглобулинов, Т-зависимые иммунные ответы, активировало систему неспецифической иммунорезистентности, особенно функции макрофагов. 
В акушерской практике бемитил нашел применение для профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода, в ЛОР-практике – как средство лечения сенсорной тугоухости у лиц, подвергающихся длительному воздействию интенсивных шумов и вибраций, а также для повышения вестибулярной устойчивости у больных с меньеровским синдромом. 
Новым направлением в применении бемитила в неврологии стало его включение в схемы комплексного лечения больных с эпилепсией, устойчивой к действию других препаратов. Эти и многие другие показания к клиническому применению бемитила (и родственного ему актопротектора томерзола) связаны со способностью препарата существенно устранять дисбаланс внутриклеточных макроэргов.
Важно отметить, что бемитил может использоваться у здоровых лиц при утомлении и для повышения работоспособности, особенно физической в экстремальных условиях (гипоксия, перегревание и др.). Действие препарата неистощающего типа характеризуется экономизацией расходования энергетических ресурсов, уменьшением накопления метаболических "шлаков" (лактата, мочевины, аммиака и др.), стимуляции функций дыхательной и сердечнососудистой систем при нагрузках, активации ПОЛ, предотвращением угнетения антиоксидантной системы и ускорением восстановления функциональных и метаболических показателей после работы.
Благодаря активации протеинсинтеза бемитил, кроме того, ускоряет и усиливает процессы адаптации организма к действию различных неблагоприятных факторов.
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует из группы бемитила и его аналогов присутствует препарат Метапрот.
Действующее вещество - этилтиобензимидазола гидробромид (в форме моногидрата). Лекарственная форма - капсулы по 50, 125 и 250 мг. 
Фармакологическое действие: Препарат с адаптогенным действием. Обладает ноотропной, антигипоксической, антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью. Механизм действия заключается в активации синтеза РНК, а затем белков, в т.ч. ферментных и имеющих отношение к иммунной системе. Происходит активация синтеза ферментов глюконеогенеза, которые обеспечивают утилизацию лактата (фактора, ограничивающего работоспособность) и ресинтез углеводов - источника энергии при интенсивных нагрузках, что ведет к повышению физической работоспособности. Усиление синтеза митохондриальных ферментов и структурных белков митохондрий обеспечивает увеличение энергопродукции и поддержание высокой степени сопряженности окисления с фосфорилированием. Сохранение высокого уровня синтеза АТФ при дефиците кислорода способствует выраженной антигипоксической и противоишемической активности. 
Усиливает синтез антиоксидантных ферментов и обладает выраженной антиоксидантной активностью. Повышает устойчивость организма к воздействию экстремальных факторов - физической нагрузке, стрессу, гипоксии, гипертермии. Повышает работоспособность при физической нагрузке. Обладает выраженным антиастеническим действием, ускоряет процессы восстановления после экстремальных воздействий.
Максимальный эффект достигается через 1-2 ч после приема препарата, продолжительность действия - 4-6 ч. На фоне курсового приема эффект обычно нарастает в первые 3-5 дней, затем устойчиво поддерживается на достигнутом уровне.
Фармакокинетика: После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема обнаруживается в крови через 30 мин. При длительном курсовом непрерывном приеме, особенно в высоких дозах, может отмечаться тенденция к кумуляции препарата с повышением его концентрации в крови к 10-12 дню применения. Активно метаболизируется в печени.
Дозировка: Препарат назначают внутрь, после еды. Взрослым назначают по 250 мг 2 раза/сут. При необходимости суточную дозу повышают до 750 мг (500 мг утром и 250 мг - после обеда), а пациентам с массой тела выше 80 кг - до 1 г (по 500 мг 2 раза/сут). Курс лечения - 5 дней с 2-дневными перерывами между ними во избежание кумуляции препарата. Количество курсов зависит от эффекта и в среднем составляет 2-3 (реже 1 или 4-6) курсов.
Для повышения работоспособности в экстремальных условиях препарат принимают за 40-60 мин до предстоящей деятельности в дозе 500-750 мг. При продолжении работы повторный прием производят через 68 ч в дозе 250 мг. Максимальная суточная доза - 1.5 г, а в последующие сутки - 1 г. 
Для поддержания высокого уровня работоспособности в течение длительного времени (несколько недель) и для активации адаптационных процессов препарат назначают по схеме: 5-дневные курсы приема с 2-дневными перерывами в дозе 250 мг 2 раза/сут. 
Передозировка: Симптомы: повышенная возбудимость, нарушение ночного сна. Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, при необходимости - симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие: Ингибиторы микросомальных ферментов печени CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (например, циметидин) могут повышать концентрацию препарата в крови. Метапрот усиливает положительные эффекты метаболических лекарственных средств (в т.ч. инозина), ноотропных препаратов (в т.ч. пирацетам), антигипоксических средств (в т.ч. триметазидин), калия и магния аспарагината, глутаминовой кислоты, витаминов (в т.ч. α-токоферола), а также антиангинальных средств (нитраты, бета-адреноблокаторы).
Беременность и лактация: Применение препарата Метапрот противопоказано при беременности и в период лактации.
Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: неприятные ощущения в области желудка и печени; редко - тошнота, рвота. Аллергические реакции: гиперемия кожи лица, ринит. Со стороны ЦНС: головная боль. 
Показания:
• повышение и восстановление работоспособности, в т.ч. в экстремальных условиях (тяжелые физические нагрузки, гипоксия, перегревание); 
• адаптация к воздействию различных экстремальных факторов;
• астенические расстройства различной природы (при неврастении, соматических заболеваниях, после перенесенных тяжелых инфекций и интоксикаций, в пред- и послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах);
• в составе комплексной терапии перенесенной черепно-мозговой травмы, менингита, энцефалита, нарушений мозгового кровообращения, когнитивных расстройств.
Противопоказания:
• гипогликемия;
• выраженные нарушения функции печени; 
• эпилепсия;
• артериальная гипертензия;
• глаукома;
• ишемическая болезнь сердца;
• аритмии;
• лактазная недостаточность, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Особые указания
Препарат не следует принимать в вечернее время (возможно нарушение засыпания). При появлении побочных реакций необходимо уменьшить дозу или прекратить прием препарата. Во время лечения рекомендуется диета, богатая углеводами.
Применение при нарушении функции печени: Противопоказание: выраженные нарушения функции печени.
Препарат отпускается по рецепту.

Томерзол

Томерзол также является производным меркаптобензимидазолов и во многом имеет сходство с бемитилом. На модели ишемии мозга показано положительное влияние препарата на процессы энергопродукции. Томерзол препятствует ослаблению НАД-зависимого дыхания и разобщению окисления с фосфорилированием. Препарат проявляет также антиоксидантные свойства, снижая содержание диеновых конъюгатов, шиффовых оснований и малонового диальдегида в тканях при ишемии мозга. Томерзол проявляет свойства церебрального вазодилятатора за счет блокады потенциалзависимых и отчасти рецепторуправляемых кальциевых каналов. Кроме того, выявлено благоприятное влияние томерзола на реологические свойства крови. Так, блокируя кальциевые каналы тромбоцитарных мембран, томерзол препятствует их активации под действием индукторов агрегации тромбоцитов и, следовательно, ограничивает процессы тромбообразования. Препарат предупреждает снижение деформируемости эритроцитов при ишемии, вероятно, за счет улучшения микровязкости эритроцитарных мембран. Томерзол уменьшает сродство гемоглобина к кислороду, и, следовательно, увеличивает количество кислорода, отдаваемого тканям.
Экспериментальными исследованиями на моделях шока, вызванного острой ишемией тонкого кишечника, установлено, что томерзол оказался эффективнее применяемых в хирургии средств, в том числе производных ГАМК, антиоксидантов, ингибиторов циклооксигеназы и др. Изучение влияния томерзола при экспериментальном геморрагическом шоке показало, что препарат обладает кардиотоническим действием, улучшает периферическое кровообращение. 
Ультраструктурные сдвиги в регенерирующей печени на фоне действия томерзола указывают на активацию синтеза нуклеиновых кислот и белка и увеличение энергетических ресурсов (запасов гликогена) в гепатоцитах. Препарат также обладает антиоксидантной активностью при поражениях печени. 

Эффекты природных и синтетических адаптогенов

Анализируя описанные в литературе основные фармакологические эффекты женьшеня, дибазола и бемитила, представленные в таблице, легко заметить практически полное их совпадение. Причем практически всегда бемитил проявлял себя как более эффективный препарат.

Сравнительный спектр фармакологической активности дибазола, бемитила и женьшеня

№ п/п	Фармакологическая активность (патологические состояния, при которых обнаружен эффект)	Дибазол	Бемитил	Женьшень
1	Повышение физической работоспособности	+	+++	++
2	Ускорение восстановления после поражений центральной нервной системы, при нервно-мышечных заболеваниях	+	+++	+++
3	Иммуностимулирующее действие	++	++	+++
4	Повышение устойчивости к операционной травме, шоку различного генеза	+	+++	+
5	Повышение устойчивости к инфекционным заболеваниям	++	+++	+++
6	Повышение устойчивости к гипоксии (антигипоксическое действие)	+	+++	++
7	Антиоксидантное действие	+	+++	++
8	Повышение устойчивости к повреждающим и неблагоприятным факторам внешней среды	+	+++	++
9	Повышение устойчивости к действию токсикантов	+	+++	++
10	Репаративно-восстановительное действие	+	+++	++
11	Психотропное действие	+	+++	++
12	Противовоспалительное действие	+	++	++
13	Патология вестибулярного и слухового анализаторов	+	+++	++
14	Ишемическая болезнь сердца, ишемия миокарда	+	+++	+
15	Патология дыхательной системы	+	++	++
16	Антимутагенное, антиканцерогенное действие	+	++	++
17	Активация синтеза нуклеиновых кислот, протеинсинтеза	+	+++	++

Таким образом, представляется возможным отнести препараты класса актопротекторов бемитил и этомерзол (томерзол) к группе синтетических адаптогенов.

Публикация подготовлена по открытому тексту издания:
ОЧЕРКИ СПОРТИВНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. Под редакцией Н.Н.Каркищенко и В.В. Уйба.
- Том. 3. ВЕКТОРЫ ФАРМАКОРЕГУЛИРОВАНИЯ