ГАБА чай

---

Что такое ГАМК (GABA)

γ-aминомасляная кислота (ГАМК, GABA) — аминокислота, важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы человека и млекопитающих. Это биогенное вещество, содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. γ-Аминомасляная кислота выполняет в организме функцию ингибирующего медиатора центральной нервной системы. Препараты ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики и центральной нервной системы, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгейсера, расстройства сна (бессоница, нарколепсия), эпилепсия. Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Глутамат (возбуждающий нейромедиатор) и ГАМК - конкурирующие вещества, вырабатываемые нейронами. В случае изменения уровня глутамата и ГАМК в организме происходят глобальные изменения. Например, при снижении уровня гамма-аминомасляной кислоты и увеличения уровня глутамата возможны судороги. К счастью, очень сложно нарушить равновесие нейромедиаторов до болезненной степени. Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных и др.) существенную роль играет ГАМК. Наличие ГАМК в ЦНС было обнаружено в середине 50-х годов, вскоре был осуществлен её синтез. В конце 60-х годов под названием «Гаммалон» ГАМК была предложена для применения в качестве лекарственного средства за рубежом, затем — под названием «Аминалон» — в России. По экспериментальным данным, ГАМК при введении в организм плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. При применении ГАМК для лечебных целей при наличии церебральной патологии установлено, что она улучшает динамику нервных процессов в головном мозге, мышление, память, оказывает мягкое психостимулирующее действие. ГАМК является одним из трансмиттеров в центральной нервной системе (ЦНС). Выступая в качестве тормоза в механизме передачи импульса, ГАМК предотвращает перевозбуждение нервной системы. Одним из преимуществ ГАМК является то, что она поддерживает альфа-волны мозга. Эта частота мозга связана с состоянием сна, покоя, медитации, фантазии, творчества. При высоком уровне ГАМК улучшается психическое внимание человека, поддерживается чувство благополучия. Многие лекарства, предписанные для снятия напряжения и беспокойства фактически стимулируют рецепторы ГАМК, чтобы обеспечить релаксацию. Снижение уровня ГАМК в человеческом мозге хорошо описаны в медицинских исследованиях, ведущихся в области изучения психологических, психиатрических расстройств и болезней нервной системы. ГАМК также влияет на работу эндокринной системы. В исследованиях установлена взаимосвязь между увеличением уровня ГАМК в крови и естественным возрастанием выработки гормона роста (HGH). Поэтому гамма-аминомасляная кислота применяется в спорте. Не до конца изучено воздействие ГАМК на зрение, установлено, что в сетчатке также как в нервной системе содержится большое количество этого нейромедиатора. В высокосортном чае также велико содержание L-теанина, который, как известно, также влияет на ГАМК-рецепторы, увеличивая уровень собственного производства ГАМК мозгом, это одна из причин того, что чай не действует так сильно, как, например, кофе. Рацион, богатый продуктами с высоким содержанием ГАМК дает много преимуществ. Именно поэтому в той же Японии габа-чаи и продукты, обогащенные гамма-аминомасляной кислотой продаются в обычных супермаркетах. Вы можете купить лимонады, печенье, даже шоколад с GABA и другие продукты, содержащие ГАМК в обычном супермаркете. Именно габа-чаи ввиду их натурального, органического производства и сравнительно небольшой стоимости имеют особенную популярность. Уже около 20 лет габа-чай стал одним из основных продуктов японской диеты. В Америке, России и Европе большинство людей пока ни разу не слышали об этих чаях, что довольно странно, потому как этот чай особенно подходит для борьбы с высоким кровяным давлением, бичом номер один современного горожанина. Что такое ГАБА чай ГАБА чай (Gabaron - Габарон, Габа-чай - Gaba-tea, Цзя У Лун ча, Цзинь Бай Лун ча, 佳叶龙茶) Эта сравнительно молодая группа чаев, восходит сегодня на пик популярности в мире. Габа чай - частый выбор не только среди любителей чая, но также среди тех, кто особенно заинтересован в природных органических источниках поддержания здоровья и красоты. В габаронах заметно повышено содержание гамма-аминомасляной кислоты (англ. GABA, рус. ГАМК), минимальная концентрация которой по технологическим стандартам составляет 150мг/100г (предельное содержание 300мг/100г). ГАМК является уникальным веществом, повышающим мозговую активность человека, в отличие от синтетических препаратов ГАМК чая прекрасно усваивается человеческим организмом. Габа чаи обладают заметным общеукрепляющим, оздоравливающим действием. Известны ноотропный, успокоительный, сосудорасширяющий, спазмалитический, понижающий давление, антиоксидантный, противодиабетический, антихолестериновый эффекты. Габа производятся в основном в Японии и на Тайване. Небольшое количество экспортируется из Китая, но так как на материке очень часто просто обрызгивают готовый чай препаратом ГАМК, такой продукт нельзя считать полноценным, известны попытки наладить производство ГАБА чаёв в Кении. Тайваньские габароны - это натуральные чаи органического производства, изготовленные из высококачественного цельного листа, природно богатого глутаминовой кислотой, являющейся основой ГАМК. Габа-чаи завоевали популярность в странах Дальнего Востока, Америки и Европы среди той группы людей, которая заботится о своем здоровье. В Японии особенно любят этот чай и называют "бизнес-чай", так как в стрессовых ситуациях потребление Габа не только способствует продуктивной работе мозга, но и позволяет поддержать душевное равновесие, сохранить нервную систему. В Японии в связи с очень высоким фактором стресса габа-чаи стаи стандартной частью повседневного рациона. Габа-чаи - пример современного развития древней культуры чая. Для их изготовления используется высокая технология, это продукт новейших научных и медицинских исследований. В 1987 году японский профессор Цусида (Dr.Tsushida Tojiro) занимавшийся биохимией чая в русле исследований органических методов сохранения продуктов питания (Japanese Tea Examination Centre of Agricultural Ministry), обнаружил, что при определенной обработке чая в нем образуется ГАМК (гамма-аминомаслянная кислота, GABA, γ－Aminobutyric acid). Интерес к этому веществу в тот момент был очень высок, ГАМК уже активно использовалась для лечения, реабилитации, поддержания здоровья, а также в спортивной медицине. Ученые уже давно искали способ получить ГАМК естественным путем, но никто не смог этого сделать до находки японских ученых. В результате исследований была разработана специальная технология изготовления чаев с повышенным содержанием GABA. Кроме этого вещества этой группе чаев присуще высокое содержание другой важной аминокислоты - аланина. Аланин и ГАМК естественно образуются в чайном листе и при обычных традиционных способах обработки, чем выше сортность чая, тем выше содержание этих наиважнейших веществ. Габа-технология позволяет значительно повысить уровень этих веществ в чае. ГАМК и аланин получаются в чае естественным путем, а не с помощью химической обработки, это естественный продукт. Именно поэтому нельзя назвать габа-чаем материковые реплики, соусированные химически синтезированным препаратом. Технология изготовления ГАБА-чая такова - уже почти готовый чай перед обжаркой (фиксацией достигнутой степени окисления) проходит дополнительную обработку. Чай на 8-10 часов помещают в специальный герметичный металлический шкаф, где в бескислородной среде насыщенной азотом, при высокой температуре и давлении, из глютаминовой кислоты, содержащейся в чайном листе, образуется ГАМК, а также аланин из аспаргиновой. В результате в конечном продукте содержится от 150мг/100г до 300 мг/100г гамма-аминомасляной кислоты. Уже через несколько лет после открытия ГАМК в чае Габароны стали весьма популярны в Японии, затем и в других странах как органический источник одного из важнейших веществ организма. На Тайване этот чай производят уже более 20 лет. Стоимость чая зависит и от сортности исходного сырья и от содержания ГАМК в чае, чем выше содержание, тем дороже чай. Габа-чаи обладают своеобразным приятным вкусом. Для приготовления габа-чаев можно выбрать любой метод заваривания, использовать воду температурой от 25-95С. При заваривании температурой 25-50С Вы получите полный набор полезных веществ, присущих чаю (флаваноиды, катехины, фенолы, теанин, гамк), при заваривании водой более высокой температуры (75-95С) в настое будет более высокая концентрация ГАМК, а также большее количество эфирных масел.

Действие ГАБА чая

В отличие от синтетической гамма-аминомасляной кислоты, которая крайне плохо проникает через защитный гематоэнцефалический барьер головного мозга, ГАМК, содержащаяся в натуральном чае, хорошо усваивается. Габа чай обладает огромным спектром воздействия на организм, постепенно выравнивает, уравновешивает и выправляет практически все его функции, так как питает и поддерживает центральную нервную систему. Этот чай незаменим при стрессе, сильных физических и умственных нагрузках. Следует помнить, что габароны сочетают в себе не только преимущества высокой концентрации гамма-аминомасляной кислоты, но и все качества чая высокого уровня. Исследование воздействия габа чаёв на организм ведутся уже не одно десятилетие, в данный момент выделены следующие области воздействия: Сердечно-сосудистая система: - понижение, выравнивание кровяного давления. В ходе клинических исследований конца было установлено, что больным гипертонией достаточно выпивать лишь три чашки габа чая в день (при концентрации 3 гр сухого чая на 150 мл) чтобы в достаточной мере проявился эффект понижения давления; - облегчение симптомов атеросклероза и гипертонической болезни. Нервная система. Изучены следующие свойства габаронов, связанные как с наличием ГАМК, так и со свойствами высокосортного чая: - понижение внутричерепного давления; - снятие спазмов с сосудов головного мозга, уменьшение головных болей, шума в ушах; - повышение двигательной и психической активности больных после инсульта и травм мозга; - способствует улучшению памяти; - увеличивает ясность ума; - облегчение симптомов биполярных расстройств и депрессии; - облегчение состояния алкогольной интоксикации. Препараты ГАМК входят в курс детоксикации больных алкоголизмом, так как облегчают состояние. В ходе клинических исследований установлено, что потребление Габа чаев существенно помогает предотвратить серьезные проявления похмельного синдрома; - снижение состояния тревожности, помощь в снятии стресса; - уравновешивание механизмов сна-бодрствования. Регулярное потребление габаронов не только помогает процессу засыпания, но и существенно увеличивает качество сна, позволяя высыпаться за короткое время; - укрепление вестибулярного аппарата, уменьшение проявления морской болезни; - снижение судорожной готовности при эписиндроме. Эндокринная система: - увеличение скорости обменных процессов; - увеличение производства гормона роста (HGH); - снижение сахара в крови путем стимуляции выработки инсулина; В области красоты и здоровья отмечено, что Габа-чай: - позволяет поддержать процесс снижения веса; - обладает высоким уровнем антиоксидантов, помогая поддержать эластичность кожи; - увеличивает энергетический уровень организма; - увеличивает выносливость. Среди других воздействий габаронов отмечают общий противовоспалительный, антибактериальный эффект, присущий чаю как таковому. Известно, что габа чаи способствуют увеличению сексуальной функции. Также этому чаю присущ мочегонный и желчегонный эффекты (за счет расширения сосудов), облегчение менструального синдрома, общего состояния при менопаузе. Так как эффект габа чаёв заметно выше общеоздоровительного эффекта качественного чая, то врачи рекомендуют с осторожностью пить габа чаи при обострении сахарной болезни, болезней почек, при пониженном кровяном давлении; из-за недостаточных сведений о воздействии этого чая также не рекомендуется увлекаться им на первом триместре беременности. Всегда стоит помнить, что чай - не лекарство, не обладает ярковыраженным эффектом, достичь существенного результата позволяет привычка к потреблению хорошего чая. Все преимущества Габа чаёв хорошо исследованы научными институтами, в течении долгих лет не было выявлено побочных эффектов. Самое замечательное в Габа чаях то, что это натуральный продукт, обладающий описанными свойствами, а также свойствами высокосортного чая, чьё положительное влияние на здоровье известно тысячелетиями. Такое сочетание делает габа чай прекрасным выбором для всех, кто заботится о своем здоровье. ГАБА технология – блиц-интервью с работниками TRES (Тайваньской Чайной Опытной Станции) - Какова вкратце технология изготовления ГАБА чая? - Свежесобранное сырьё привозится на ГАБА производство > дегидрация > окисление в бескислородной среде под азотом 6-8 часов > окисление в кислородной среде с нагревом и ворошением 3-4 часа > окисление в бескислородной среде под азотом 6-8 часов > окисление в кислородной среде с нагревом и ворошением 3-4 часа > окисление в бескислородной среде под азотом 6-8 часов > окисление в кислородной среде с нагревом и ворошением 3-4 часа > Итого 3 цикла поочерёдно бескислородного и кислородного окисления по 10-12 часов > скрутка > финальная сушка > ГАБА чай - ГАБА чай имеет во вкусе свою специфическую кислинку, она появляется в результате процесса бескислородного окисления чайного листа? - Да, это верно. Что касается вкуса – на Тайване ГАБА чай изготавливается из частичного окисленного чайного листа по улунской технологии, и это является прорывом в ГАБА производстве, ГАБА чай становится вкусным. Японцы же используют зелёный чай – и вкусовые характеристики конечного продукта у них, на наш взгляд, ужасны. Все сорта чая дают свой, отличающийся друг от друга, вкус, но лучшим считается Цин Шин Улун. По классификации TRES это гибриды #17 и #19. - Какая субстанция вырабатывается в чайном листе в результате процесса бескислородного окисления? - ГАМК вырабатывается в листе в результате длительного окислительного процесса, и чем больше времени занимает бескислородная стадия, тем больше ГАМК вырабатывается. ГАМК имеет широкий спектр благотворного воздействия на организм человека. Так, например, она понижает давление, а также нейтрализует алкоголь и устраняет похмельный синдром. Хотя справедливости ради надо заметить, что любая аминокислота, не только гамма-аминомасляная, устраняет похмелье. Также в данный момент ведутся исследования по антиканцерогенной тематике.

Нейромолекулы: гамма-аминомасляная кислота или просто ГАМК

Работу нервной системы не представляется возможным описать в двух словах. Но если бы неведомая сила всё-таки принудила нас выразить так её сущность, то первым словом было бы «возбуждение», а вторым — «торможение». Ведь именно баланс этих двух процессов порождает всё многообразие реакций живых существ на сигналы извне. Этими явлениями в центральной нервной системе (ЦНС) управляют аминокислоты — базовые биохимические молекулы, которых называют нейромедиаторами. Их три (на самом деле больше, но эти — основные): глутаминовая кислота (наиболее важный медиатор возбуждения), гамма-аминомасляная кислота и глицин (отвечают за торможение). Сейчас мы поговорим о тормозных нейромедиаторах, а точнее — о гамма-аминомасляной кислоте.

Давным-давно, когда мир ещё не знал об Интернете, постмодернизме и оружии массового поражения, один из наиболее влиятельных физиологов второй половины XIX в. Иван Михайлович Сеченов в своих работах показал существование в ЦНС явления торможения. В ранних опытах Сеченова стимуляция определённых центров нервной системы лягушки подавляла рефлекторное движение лапки, выполняя таким образом функцию «тормоза» для этого рефлекса. В те времена дать ответ на вопрос о том, как осуществляется торможение в нервной системе на клеточном и молекулярном уровне, было невозможно. Для этого требовалось несколько десятков лет постепенного накопления данных, добытых трудолюбивыми учёными в лабораториях по всему миру, в том числе и в России (вспомнить хотя бы нобелевского лауреата Ивана Петровича Павлова). Именно благодаря их труду мы теперь имеем возможность спуститься по воображаемой иерархической лестнице до уровня молекул и разобраться подробнее, что же именно открыл Сеченов.

Основной медиатор торможения в ЦНС — аминокислота ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). В англоязычных источниках мы видим её под аббревиатурой GABA, поскольку в английском языке она носит более формальное химическое название – гамма-аминобутановая кислота. Что это значит на практике? Почти в любом регионе мозга можно найти нейроны, несущие на себе рецепторы молекул ГАМК. При этом активация этих рецепторов приводит к гиперполяризации мембраны нейрона (об этом процессе мы писали в статье про потенциал действия). Такой нейрон становится на некоторое время менее восприимчивым к активирующим (возбуждающим) сигналам от других нервных клеток. Таким образом, ГАМК выполняет функцию молекулярного тормоза, регулирующего активность нейронов.

Как нейрон доходит до этого состояния? Рецепторы ГАМК можно разделить на две группы – ионотропные и метаботропные. Метаботропные рецепторы относятся к обширному семейству GPCR (G-protein coupled receptors; рецепторы, сопряженные с G-белками). Они связываются с молекулами ГАМК и пробуждают ферменты, которые активируют калиевые каналы, то есть транспортные белки, занимающиеся поставками калия сквозь мембрану клетки для передачи нервных сигналов.

Ионотропные рецепторы (или лиганд-управляемые ионные каналы) сами представляют собой ионные каналы, проницаемые для ионов хлора. Активация и калиевых, и хлорных каналов преследует одну цель: затормозить нервные импульсы (положительно заряженные ионы калия покидают клетку, делая её заряженной отрицательно относительно внешней среды; отрицательно заряженные ионы хлора проникают внутрь клетки, придавая ей дополнительный отрицательный заряд).

Широкая распространённость рецепторов ГАМК в нервной системе сделала возможной разработку множества лекарств, молекулы которых взаимодействуют с различными типами этих рецепторов. Например, бензодиазепины – лекарства, обладающие успокоительным эффектом – работают как положительные модуляторы ионотропных рецепторов ГАМК. Молекулы бензодиазепинов связываются с рецептором и делают его более чувствительным к воздействию природной гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к «затормаживанию» некоторых процессов в мозге и медикаментозному успокоению.

В последние годы идёт разработка и негативных модуляторов рецепторов ГАМК для стимуляции работы нервной системы при состояниях, когда она слишком «заторможена» от природы или в результате воздействия каких-либо веществ, например, алкоголя.

Рис 1 - рецептор ГАМК-А
Рис 2 - молекула ГАМК
 

Нейрофизиология на ПостНауке: Вячеслав Дубынин о гамма-аминомасляной кислоте

 

Одним из важнейших тормозящих нейромедиаторов нашей нервной системы является гамма-аминомасляная кислота. О дисбалансе возбуждения и торможения, бензодиазепинах и использовании барбитуратов в медицине в своей лекции на портале «Постнаука» рассказывает Вячеслав Дубынин, доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга.

Важнейшим медиатором центральной нервной системы является гамма-аминомасляная кислота (сокращенно — ГАМК). Это вещество — главный тормоз для медиаторов нашего мозга и находится в постоянной конкуренции с глутаматом. Глутамат — это главный возбуждающий медиатор, и его в качестве медиатора используют примерно 40% клеток. ГАМК — главный тормоз для медиаторов, и его опять-таки в качестве медиатора используют примерно 40% клеток. Это приводит к паритету и тонкому равновесию возбуждения и торможения в нашем мозге.

Функция торможения колоссально важна. Она нужна для того, чтобы блокировать лишние информационные потоки. В XIX веке, на заре изучения работы мозга, считалось, что возбуждение, проведение информации — это очень важно, а когда информация не проводится — это вроде торможение. Потом оказалось, что все гораздо сложнее. И торможение — это не отсутствие возбуждения, а активный процесс, требующий собственных нервных клеток, собственных синапсов, собственных медиаторов, и энергии на торможение наш мозг тратит, пожалуй, больше, чем даже на возбуждение. Потому что в мозге все время «бродят» тысячи, сотни тысяч информационных потоков, а оставить только те, что нужны, те, что актуальны, очень непросто. Если не убирать лишние информационные потоки, «шум» в нашем мозге, который и так очень велик (недаром мозг называют шумящим компьютером), просто все забьет, и мысль, которую вы начали думать, так и не дойдет до логического завершения.

Поэтому ГАМК — это очень важный медиатор. И с ним связаны такие функции, как внимание, то есть настройка на определенный информационный поток, двигательный контроль, эмоциональный контроль. В тот момент, когда, например, первоклассник решает, что он должен тихо сидеть за партой, не двигаться и слушать учителя, нейроны в его мозге, прежде всего, скажем, в таламусе, в большом количестве выделяют ГАМК, и, действительно, лишние информационные потоки блокируются. И просто тихо сидеть и не двигаться — это огромная нагрузка на ГАМКергические нервные клетки.

ГАМК — это довольно простая молекула, получающаяся, как это ни парадоксально, из глутамата. Такова химия нашего мозга, что главный тормоз для медиатора является продуктом небольшого разрушения главного возбуждающего медиатора. То есть от глутамата отщепляется углекислый газ, и вот уже получилась гамма-аминомасляная кислота, которая дальше может использоваться в качестве медиатора и синтезируется по месту прямо в синапсах. ГАМК — это не пищевая аминокислота. Мы ее не едим, то есть она получается в результате синтетических процессов в разных наших клетках, прежде всего в нервных клетках. Надо сказать, что в нейронах ГАМК выполняет две весьма разные функции. Примерно 1% этого вещества работает как медиатор, а 99% или, может быть, даже больше работают в митохондриях во время обмена энергией, во время синтеза АТФ и распада глюкозы. Этот путь — путь распада глюкозы — характерен именно для нейронов. То есть в других клетках это не очень заметно. А в нервных клетках, когда глюкоза распадается, один из промежуточных продуктов — это как раз гамма-аминомасляная кислота. И в свое время долго не могли поверить, так же как в случае с глутаматом, что данное вещество является медиатором, потому что его очень много в мозге. То есть, казалось бы, медиатор же выполняет очень тонкие функции, его должно быть мало и только в синапсах, а тут мы видим, что ГАМК много во всем нейроне, в митохондриях особенно.

Оказалось, что функция ГАМК двойная, и есть довольно интересное следствие этого эффекта, такого «распределения обязанностей». Если мы начинаем использовать ГАМК в виде лекарственного препарата, в виде таблеток (а такие таблетки есть, скажем, «Аминалон»), то, попадая в мозг, ГАМК не очень хорошо, но проходит гематоэнцефалический барьер и проникает в нервную систему. Попадая в мозг, для нейронов эта гамма-аминомасляная кислота не столько дополнительный тормозной медиатор, который пришел извне, сколько хорошая «еда». Эти молекулы ГАМК захватываются прежде всего митохондриями, окисляются, и получается дополнительная энергия. То есть вводить ГАМК — это кормить нейроны. Поэтому таблеточная гамма-аминомасляная кислота выполняет такую функцию общего укрепления деятельности нервной системы, улучшения. Особенно это касается высших функций мозга, таких как мышление, восприятие, внимание.

Препараты такого рода называются ноотропы — такой специальный термин придуман («ноо» — это ‘знание’; Вернадский, например, писал о ноосфере). Ноотропы — это препараты, улучшающие высшие функции мозга человека. И они, конечно, очень-очень востребованы, используются в случае травм мозга, инсультов или каких-то возрастных изменений или, например, тогда, когда мозг слишком медленно созревает или очень утомлен. Достаточно широкий спектр использования. Но важно отличать ноотропы от других препаратов, например психомоторных стимуляторов. Порой вещества, активирующие работу синапсов, выдают за ноотропы. На самом деле настоящие ноотропы влияют именно на обмен веществ в нейронах и на какие-то синаптические процессы воздействия почти не оказывают. Например, настоящие ноотропы улучшают выделение энергии в митохондриях, улучшают состояние мембран нейронов, улучшают белковый обмен и так далее. Если ноотроп позиционируется как вещество, имеющее синаптическую активность и действующее, например, на никотиновые рецепторы, на рецепторы дофамина, то это не ноотроп. К такому веществу нужно относиться уже с серьезностью, с осторожностью, потому что любой препарат, весомо воздействующий на работу синапсов, может вызывать привыкание и зависимость, поэтому все на самом деле непросто. ГАМК, например «Аминалон»,— это истинный ноотроп, потому что тормозящего действия на работу нервной системы практически не оказывает.

Для того чтобы гамма-аминомасляная кислота работала именно как медиатор, она должна сформироваться в пресинаптическом окончании, окончании аксона, соответственно, из глутамата. Дальше она выделяется, когда приходит нервный импульс, и воздействует на рецепторы. К ГАМК описано два типа рецепторов, которые названы ГАМКА-рецепторы и ГАМКВ-рецепторы. И тот и другой обязательно вызывают торможение. То есть гамма-аминомасляная кислота — это медиатор, всегда вызывающий торможение. То есть у него однозначный эффект — прекращение информационных потоков. Реально это означает, что на мембране нервной клетки есть большое количество синапсов — в каких-то из них выделяется, например, глутамат, сигнал проводится, а вот здесь выделяется ГАМК, и если ГАМК выделилась, то она может заблокировать проведение этих сигналов. Скажем, вы видите апельсин, а еще вам очень хочется есть — два возбуждающих канала, которые должны запустить у вас реакцию хватания апельсина и немедленного запихивания его в рот. Но если рядом стоит синапс, где выделяется ГАМК, то он может затормозить включение реакции, а выделение ГАМК может означать, что это не ваш апельсин, что он лежит на лотке в магазине и вы его пока не купили, поэтому не нужно его хватать и запихивать в рот.

Воздействие тормозных медиаторов, которое ограничивает наши реакции, двигательные, эмоциональные, — это действительно очень важный компонент нашего поведения. То есть влияние ГАМК позволяет контролировать самые разные реакции, и, соответственно, если не хватает ГАМК, если синапсы недостаточно активны, то возникает дисбаланс возбуждения и торможения. Вообще эти ситуации дисбаланса возбуждения и торможения достаточно часто присущи разным проявлениям нервной деятельности. В легком варианте возникает, скажем, повышенная тревожность, импульсивность, в более тяжелом варианте, например, бессонница. У детей это наблюдается как синдром дефицита внимания и гиперактивности: не хватает внимания и слишком много двигательных реакций, трудно долго сидеть за партой и ничего не делать. И наконец, самая тяжелая ситуация, когда очень сильно сбит баланс, — это эпилепсия. Эпилепсия — это классическое неврологическое заболевание, при котором в какой-то зоне мозга, обычно локальной, так много возбуждения, что из этой зоны периодически вырываются волны активации, вызывающие эпилептический припадок. И если мы хотим как-то с этим бороться, мы должны прежде всего усиливать работу ГАМК-системы и использовать лекарственные препараты, которые ГАМКА-рецепторы и ГАМКВ-рецепторы заставляют активно функционировать. А если мы используем вещества, мешающие работать ГАМК-рецепторам, мы можем, например, у экспериментального животного вызвать повышенную тревожность или запустить эпилептические припадки. Это тоже используется, например, для того, чтобы изучать генез эпилепсии и дальше подбирать лекарственные препараты.

Надо сказать, что эволюция растений создала довольно много токсинов, выключающих рецепторы ГАМК. Известен, например, бикукулин или пикротоксин — эти вещества сами по себе являются очень мощными судорожными препаратами, и растения при помощи подобного вида токсинов, ядов защищаются от травоядных. Порой довольно безобидная на вид трава в своих листиках содержит адский яд, который при очень сильном разбавлении может превратиться в лекарство, немного активирующее работу мозга.

Соответственно, если мы хотим восстанавливать баланс возбуждения и торможения и активировать ГАМК-синапсы, ГАМК-рецепторы, нам нужны вещества, похожие на гамма-аминомасляную кислоту. Химики нашли эти вещества еще в конце XIX века. В тот момент вообще ничего не было известно о ГАМК или даже о синапсах. Просто перебирая различные варианты, случайно набрели на эти соединения. Первая группа этих препаратов была названа «барбитураты». Барбитураты были открыты немецкими химиками в День святой Варвары. Варвара (Barbarа) — отсюда и название «барбитураты». Правда, есть и второй корень — «ураты», что означает ‘мочевая кислота’. По одной из легенд, это вещество было выделено из мочи в День святой Варвары, отсюда такое немецкое романтическое название. Барбитураты используются достаточно давно в медицине и характеризуются тем, что вызывают тотальное торможение мозга: и движений, и эмоций, и внимания. Фенобарбитал входит в состав достаточно обычных препаратов, которые даже порой продаются без рецептов. Скажем, «Корвалол» успокаивает сердце, но один из его компонентов — это фенобарбитал, очень сильно успокаивающий мозг, и если вы слишком много капелек накапали, то у вас возникнет торможение эмоций, мыслительных процессов, и это довольно опасно для тех, кто, например, сидит за рулем, потому что снижается скорость реакции. Поэтому барбитураты всегда не очень устраивали фармакологов, шел поиск более мягко действующих соединений. К середине XX века появились такие соединения, как бензодиазепины. Они уже более мягко действуют и сейчас используются как успокаивающие препараты, транквилизаторы. Они используются при эпилепсии, для того чтобы снижать вероятность эпилептических припадков. А барбитураты продолжают использоваться для наркоза, потому что, когда операция идет длительное время, больше подходят именно барбитураты.

И еще одна группа лекарственных препаратов, связанных с гамма-аминомасляной кислотой, — это вальпроаты. Дело в том, что, когда гамма-аминомасляная кислота уже выполнила свою функцию и передала тормозной сигнал, дальше ее нужно разрушать. Делает это специальный фермент, который называется ГАМК-трансфераза, и вальпроаты — это блокаторы ГАМК-трансферазы. И если мы их используем, мы добиваемся эффекта, когда ГАМК дольше плавает в синаптической среде, дольше действует на рецепторы, соответственно, торможение в мозге тоже усиливается. И вальпроаты являются очень важными препаратами при эпилепсии, потому что их можно использовать хронически, мягко, в небольших дозах. И особенно они актуальны при детской эпилепсии, когда нужно внимательно вести мониторинг состояния нервной системы ребенка и очень точно подбирать дозы препаратов в зависимости от его возраста.

Нейромолекулы: гамма-аминомасляная кислота или просто ГАМК

 

Работу нервной системы не представляется возможным описать в двух словах. Но если бы неведомая сила всё-таки принудила нас выразить так её сущность, то первым словом было бы «возбуждение», а вторым — «торможение». Ведь именно баланс этих двух процессов порождает всё многообразие реакций живых существ на сигналы извне. Этими явлениями в центральной нервной системе (ЦНС) управляют аминокислоты — базовые биохимические молекулы, которых называют нейромедиаторами. Их три (на самом деле больше, но эти — основные): глутаминовая кислота (наиболее важный медиатор возбуждения), гамма-аминомасляная кислота и глицин (отвечают за торможение). Сейчас мы поговорим о тормозных нейромедиаторах, а точнее — о гамма-аминомасляной кислоте.

Молекула ГАМК

Давным-давно, когда мир ещё не знал об Интернете, постмодернизме и оружии массового поражения, один из наиболее влиятельных физиологов второй половины XIX в. Иван Михайлович Сеченов в своих работах показал существование в ЦНС явления торможения. В ранних опытах Сеченова стимуляция определённых центров нервной системы лягушки подавляла рефлекторное движение лапки, выполняя таким образом функцию «тормоза» для этого рефлекса. В те времена дать ответ на вопрос о том, как осуществляется торможение в нервной системе на клеточном и молекулярном уровне, было невозможно. Для этого требовалось несколько десятков лет постепенного накопления данных, добытых трудолюбивыми учёными в лабораториях по всему миру, в том числе и в России (вспомнить хотя бы нобелевского лауреата Ивана Петровича Павлова). Именно благодаря их труду мы теперь имеем возможность спуститься по воображаемой иерархической лестнице до уровня молекул и разобраться подробнее, что же именно открыл Сеченов.

Формула ГАМК

Основной медиатор торможения в ЦНС — аминокислота ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). В англоязычных источниках мы видим её под аббревиатурой GABA, поскольку в английском языке она носит более формальное химическое название – гамма-аминобутановая кислота. Что это значит на практике? Почти в любом регионе мозга можно найти нейроны, несущие на себе рецепторы молекул ГАМК. При этом активация этих рецепторов приводит к гиперполяризации мембраны нейрона (об этом процессе мы писали в статье про потенциал действия). Такой нейрон становится на некоторое время менее восприимчивым к активирующим (возбуждающим) сигналам от других нервных клеток. Таким образом, ГАМК выполняет функцию молекулярного тормоза, регулирующего активность нейронов.

Как нейрон доходит до этого состояния? Рецепторы ГАМК можно разделить на две группы – ионотропные и метаботропные. Метаботропные рецепторы относятся к обширному семейству GPCR (G-protein coupled receptors; рецепторы, сопряженные с G-белками). Они связываются с молекулами ГАМК и пробуждают ферменты, которые активируют калиевые каналы, то есть транспортные белки, занимающиеся поставками калия сквозь мембрану клетки для передачи нервных сигналов.

Ионотропные рецепторы (или лиганд-управляемые ионные каналы) сами представляют собой ионные каналы, проницаемые для ионов хлора. Активация и калиевых, и хлорных каналов преследует одну цель: затормозить нервные импульсы (положительно заряженные ионы калия покидают клетку, делая её заряженной отрицательно относительно внешней среды; отрицательно заряженные ионы хлора проникают внутрь клетки, придавая ей дополнительный отрицательный заряд).

Широкая распространённость рецепторов ГАМК в нервной системе сделала возможной разработку множества лекарств, молекулы которых взаимодействуют с различными типами этих рецепторов. Например, бензодиазепины – лекарства, обладающие успокоительным эффектом – работают как положительные модуляторы ионотропных рецепторов ГАМК. Молекулы бензодиазепинов связываются с рецептором и делают его более чувствительным к воздействию природной гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к «затормаживанию» некоторых процессов в мозге и медикаментозному успокоению.

В последние годы идёт разработка и негативных модуляторов рецепторов ГАМК для стимуляции работы нервной системы при состояниях, когда она слишком «заторможена» от природы или в результате воздействия каких-либо веществ, например, алкоголя.

ГАМК-рецептор

Аптечные вещества усиливающие активность ГАМК-ергическую систему мозга.

Такие прикалюхи чаще всего являются агонистами ГАМК-рецепторов. И естественно их долго принимать НЕЛЬЗЯ, так как будет синдром отмены. Рецепторов будет меньше в ГАМК-ергической системе, а бесспокойного сна, тревоги, панических атак и депрессии больше. Но за то такие препараты эффективны в начале их применения. Можно получить наркотическую зависимость от них.
Такие вещ-ва не развивают мозг, так что употреблять их с этой целью почти бессмысленно.

Эффекты таких препаратов:
Успокаивающее;
Седативное;
Мышечно-расслабляющее;
Анксиолитическое;
Противосудорожное;
Уменьшает болевую чувствительность; Антиастеническое и тд.

Действующие вещества:
Аминалон;
Гопантеновая кислота L и D изомеры;
Пикамилон;
Фенибут;
Баклофен;
Прегабалин;
Клоназепам;
Феназепам.

Субъективизм о дофаминовой стимулиции малых дозах препаратов воздействующих на ГАМК-ергическую систему.

Для понимания нужно внести малую ясность в физиологию мозга. Короче после ПЕРИОДА доминирующей активности аденозинергической, мелатонинергической, ГАМК-ергической системы, которые дают вам усталость, сон(регулировку сна), успокоение, начинается ПЕРИОД активности антагонизмов, то есть всеми нами любимые катехоламины(особенно дофаминергическая система), которые регулируют, если просто, БОДРСТВОВАНИЕ, которое может быть оптимистичное, агрессивное или даже тревожное, зависит это от самого человека и внешних обстоятельств.

Кофеин блокирующий аденозиновые рецепторы придаёт бодрость, как бы очевидно, но он также стимулирует адренорецепторы. Норадреналиновый стимулятор эфедрина гидрохлорид имеет блокирующее действие на ГАМК-Б рецепторы. Антагонисты адренорецепторов(это антигипертензивные средства) дают сонливость. То есть это всё взаимосвязано и физиологично. Стимулируя - угнетаешь, а угнетая - стимулируешь. И естественно лучше немного угнетать в плане рецепторов, а именно блокировать их, если не хочешь ничего ломать.

Но я как-то заметил чисто случайно, что на мне дозы нижней границы терапевтического диапазона АГОНИСТОВ(пикамилон и пантогам) ГАМК-рецепторов, которые я использовал перед сном, что бы успокоится и уснуть на следущее утро давали мне отличную бодрость. Но как то снизив дозу в два раза я не смог уснуть из-за большого прилива энергии. Потом я это повторил через два дня днём и оно опять дало стимулирующий эффект и ни каких отходосов вообще не было. И мне таким образом получилось отрегулировать цикл сон-бодрствование так как мне надо. Так как раньше я целый день ходил сонливым и только вечером появлялась бодрость.
А высокие дозы пантогама 7гр при макс. терапевтической 3гр или пикамилона 200мг давали седацию и ваще в последующие дни отсутствие мотивации, а только желание отдыхать.

Далее я ковырялся по форумам и группам ВК на счёт препаратов, которые специализированно принимают для воздействия на ГАМК-ергическую систему, но только искал их отзывы в малых дозах. И реально пикамилон, фенибут, пантогам(гопантеновая кислота), мексидол(этилметилгидроксипиридина сукцинат) у некоторых вызывает в малых дозах бодрость, активность, оптимизм и тд. Но клоназепам, прегабалин и баклофен используют в дозах намного превышающие максимальные и испытывают ваще бешенные стимулирующие эффекты, после которых появляется аж физическая зависимость.

Тут я вспомнил о Адамантилбромфениламине, который имеет психостимулирующие и анксиолитические(противотревожные) эффекты. Причём в инструкции написано в большой разовой дозировке или при передозировке ощущается седация, но из-за накопительных эффектов препарата при даже самой минимальной дозировке через 6-7дней приёма ощущаются эти самые эффекты(седация, анксиолитический), при чём, чем дольше, тем жестче. И по сути Ладастен в больших дозах это препарат ощутимо влияющий на ГАМК-ергическую систему, через снижение экспрессии гена отвечающий за синтез ГАМК-транспортера, осуществляющего обратный захват медиатора. Как именно устроен его механизм действия — ваще хз, что аж при малых дозах он геномно усиливает синтез дофамина, через синтез ферментов, а при больших дозах это теряется.

Но и это ещё не всё. Есть опыт при использовании АГОНИСТОВ дофаминовых рецепторов(каберголин, прамипексол). Каберголин длительного(до 21дня действия давал психостимуляцию лишь в начале приёма. А от Прамипексол, он будет посильнее, ваще сонливость. Использовал я терапевтические дозы и видимо с дозировками лично мне баловаться надо было меньшими.

Ну и наконец-то какие мы можем сделать субьективные выводы?
—Агонисты ГАМК рецепторов без синдрома отмены при очень малых(именно пантогам, фенибут, пикамилон) дозах и с синдромом отмены в сумасшедших(именно клоназепам, прегабалин, баклофен) дозах имеют психостимулирующий эффект.
—Ноотропы(этилметилгидроксипиридина сукцинат, адамантилбромфениламин) с ГАМК активностью при малых дозах имеют Дофаминовый эффект;
—Будет ли иметь синергичный эффект препараты, если применять их вместе в малых дозах? Хз, но ладастен(ноотроп) и пикамилон(агонист ГАМК рецепторов) - да. А если применять их длительно - ХЗ.

П. С. Агонисты ГАМК рецепторов принимать длительно не рекомендую, так как это по сути нейромедиаторная заместительная терапия ведущая к синдрому отмены ГАМК. Лучше использовать препараты усиливающие синтез эндогенных нейромедиаторов или повышающие их уровень, в нашем случае это ноотропы(этилметилгидроксипиридина сукцинат, адамантилбромфениламин).

И я естественно проэксперементирую с этилметилгидроксипиридина сукцинатом.

Схема ГАМК-эргического синапса

ГАМК: СПИ, МОЯ РАДОСТЬ, УСНИ

 

by EDITORДЕКАБРЬ 19, 2015

6

История открытия некоторых нейромедиаторов порой поражала своей закрученностью: сначала адреналин открыли путём введения подопытным экстракта надпочечников, потом оказалось, что при нанесении вытяжки из блуждающего нерва напрямую на сердце подопытного животного сердце замедляет свой ритм из-за ацетилхолина. Подобных историй можно найти много, однако история открытия ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) выбивается из общего ряда. Я бы даже сказал, что в данном случае история открытия прямо коррелирует с физиологическими эффектами этого нейромедиатора:

1883 год – Первые сообщения о синтезе ГАМК, вне контекста фармакологии и физиологии
1950 год – Во время изучения химического состава мозга позвоночных с помощью бумажной хроматографии было выделено в больших количествах соединение, реагировавшее с нингидрином. Причём данное соединение находилось именно в нервной ткани – ганглии, мозг –  и только следовые количества его могли быть обнаружены в крови, моче и иных биологических жидкостях. В дальнейшем это соединение было идентифицировано Робертсом и Франкелем как ГАМК.

То есть в истории открытия ГАМК отсутствует какой бы то ни было экстрим, азарт, эйфория и безудержное веселье, наблюдавшееся в опытах с, например, блокаторами холинорецепторов.

Так что же представляет собой ГАМК? Вот же она:

Простенькая аминокислота, которая выполняет уйму функций, не ограничиваясь нейромедиаторными.

В организме ГАМК синтезируется из глутаминовой кислоты (он же – глутамат) с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) и в присутствии витамина В6 в качестве кофактора. Сама же глутаминовая кислота образуется следующими путями:

Исходные соединения	Продукты	Фермент
Глутамин + H2O	Глутамат + аммиак	GLS (глиальная глутаминаза) и GLS2 (печёночная глутаминаза)
N-ацетилглутаминовая кислота + H2O	Глутамат + уксусная кислота	N-ацетилглутаматсинтетаза
Альфа-кетоглутарат + NADPH + NH4+	Глутамат + NADP+ + H2O	GLUD1, GLUD2 (глутаматдегидрогеназа 1 и 2)
Альфа-кетоглутарат + любая альфа-аминокислота	Глутамат + альфа-кетокислота	Специфические трансаминазы
Дельта-1-пирролин-3-гидрокси-5-карбоксилат + NAD+ + H2O	Глутамат  + NADH	ALDH4A1 (специфическая альдегиддегидрогеназа)
N-ацетиласпартилглутамат	Глутамат  + N-ацетиласпартат	Глутаматкарбоксипептидаза 2

Интересно также, что глутамат, будучи биохимическим предшественником ГАМК, является возбуждающим нейромедиатором, и ГАМК при определённых условиях способна превращаться обратно в глутамат по биохимическому пути называемому «ГАМК-шунт»: ГАМК-трансаминаза, которая тоже использует витамин В6 как кофактор, превращает ГАМК в янтарный полуальдегид, который превращается дегидрогеназой янтарного полуальдегида в янтарную кислоту, которая в свою очередь участвует в цикле Кребса. В цикле Кребса вырабатывается альфа-кетоглутарат, из которого синтезируется глутамат.

Биосинтез ГАМК и ГАМК-шунт

Окончательный катаболизм ГАМК возможен на стадии янтарного полуальдегида, когда он реагирует не со специфической дегидрогеназой, а с альдокеторедуктазой, в результате чего получается ГОМК – гамма-оксимасляная кислота. Её натриевую или магниевую соль, например, принято в определённых кругах и называть бутиратом, ну или пляс-водой. Это соединение тоже имеет определённое фармакологическое действие на ЦНС человека, однако оно быстро распадается в конечном итоге до углекислого газа и воды.

Функции ГАМК

ГАМК как нейромедиатор

В качестве нейромедиатора ГАМК выполняет в первую очередь тормозящие функции. Активируя ГАМК-рецептор на поверхности клеточной мембраны, она открывает ионный канал, который пропускает ионы [Cl— ] внутрь клетки или выпускает [K+ ] из неё в межклеточное пространство. Оба этих действия ведут к гиперполяризации мембраны нейрона. Во время периода гиперполяризации, который длится всего несколько миллисекунд, невозможна генерация разности потенциалов между внешней и внутренней стороной мембраны нейрона, что ведёт к задержке в передаче нервного импульса. На уровне же организма это ведёт к задержке при реакции на внешние раздражители или стимулы. Похожий механизм наблюдается в схеме действия агонистов мю-опиоидных рецепторов, которые через цепь посредников так же, как и ГАМК, открывают ионный канал, который выпускает ионы калия из клетки, не давая ей возможности создать разность потенциалов.

Также интересно, что если в полностью сформировавшемся мозге ГАМК выполняет тормозящие функции, то в развивающемся мозге этот же нейромедиатор может работать в качестве возбуждающего. В опытах на нейронах новорождённых крыс было обнаружено повышение внутриклеточной концентрации Ca2+ при добавлении в перфузат ГАМК, и это кардинально отличается от того, что происходит во взрослом мозге, где при активации ГАМК-рецепторов концентрация Са2+, наоборот, снижается. В том же эксперименте было показано, что повышение концентрации ионов кальция в нейронах новорождённых крыс может быть заблокировано путём перфузии антагонистом ГАМК-А рецепторов бикукуллином, либо блокатором кальциевых каналов L-типа нимодипином. Механизм, по которому происходит переключение роли ГАМК с возбуждающего нейромедиатора на тормозящий, в настоящее время изучен недостаточно.

Существует три типа ГАМК-рецепторов: ГАМК-А, ГАМК-Б и ГАМК-С (иногда указывается как ГАМК-ро). ГАМК-А и ГАМК-С являются ионотропными (бикукуллин и пикротоксин –чувствительные), ГАМК-Б – метаботропным (баклофен-чувствительный) рецептором. Стоит отметить, что ГАМК-А и ГАМК-С (иногда – ро/rho) рецепторы иногда объединяются в одну группу.

Ионотропные ГАМК рецепторы состоят из пяти субъединиц и служат каналами для хлорид-ионов. По своему составу и функциям белковые субъединицы также могут различаться, образуя различные комбинации с различными функциями.

Пример: (α1)2(β2)2(γ2)-ГАМК-рецептор (следует читать как – две альфа1-субъединицы, две бета2-субъединицы и одна гамма2-субъединица). На границах альфа-1 и бета-2 субъединиц расположен сайт связывания ГАМК, чьё присоединение напрямую открывает ионный канал. На границе гамма-2 и альфа-1 субъединиц расположен сайт связывания бензодиазепинов – при его активации специфическим лигандом (любым лекарственным веществом класса бензодиазепинов) ионный канал не открывается, однако увеличивается чувствительность рецепторного комплекса к ГАМК и иным лигандам этого сайта связывания.

Субъединицы ГАМК-А рецептора (включая присутствующие в ГАМК-ро рецепторе)
Субъединица	Кодирующий ген	Функции и связанные патологии
Альфа-1 (α1)	GABRA1	Белок GABRA1, для того что бы стать активным, должен быть фосфорилирован. Интересно, что фосфорилирование в этом случае является гликолиз-зависимым, так как помимо киназ в этом процессе задействована глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH). Соответственно уровень фосфорилирования альфа-1 субъединиц коррелирует с уровнем потребления глюкозы клеткой. Нарушения процесса фосфорилирования альфа-1 субъединицы связаны с такими заболеваниями как ювенильная миоклоническая эпилепсия – в образцах коры головного мозга людей, страдавших этим заболеванием, этот белок являлся менее фосфорилированным, чем у здоровых.
Альфа-2 (α2)	GABRA2	Мутации в гене GABRA2 имеют положительную корреляцию с вероятностью развития алкоголизма. Также альфа-2 субъединица интересна тем, что лиганды ГАМК-А рецептора, осуществляющие своё связывание преимущественно через эту субъединицу (пример- L-838,417), показали способность купировать нейропатическую боль, либо боль вследствие воспаления, не оказывая побочных эффектов в виде седации, что присуще лигандам, связывающимся через альфа-1 субъединицу.
Альфа-3 (α3)	GABRA3	Мутации гена GABRA3 связаны с развитием рака лёгких и гепатоцеллюлярной карциномы. Также альфа-3 субъединица является мишенью для ГАМК-эргических анальгетиков (таких как L-838,417, связывающийся также и с альфа-2 субъединицей).
Альфа-4 (α4)	GABRA4	Рецепторы, содержащие альфа-4 субъединицу, являются нечувствительными к 1,4-бензодиазепинам.
Альфа-5 (α5)	GABRA5	У некоторых людей обнаруживается полная или частичная дупликация гена GABRA5. Он расположен на длинном плече 15 хромосомы, в регионе, который обычно подвергается делеции при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли. Антагонисты ГАМК-рецепторов, содержащих альфа-5 субъединицу, в настоящее время проходят испытание для коррекции когнитивных нарушений при синдроме Дауна. (напр. RO5186582, он же Басмисанил)
Альфа-6 (α6)	GABRA6	Как и альфа-4, эта субъединица не связывает классические 1,4-бензодиазепины. Рецепторы, содержащие альфа-6 субъединицу, находятся главным образом в мозжечке, где участвуют в процессах координации движений. Также интересно, что уровни экспрессии генов GABRA6 и GABRD (дельта субъединица) каким-то образом взаимосвязаны: при снижении экспрессии GABRA6 наблюдается и снижение экспрессии GABRAD.
Бета-1 (β1)	GABRB1	При шизофрении, биполярном расстройстве и большом депрессивном расстройстве наблюдается изменение экспрессии гена GABRB1 в боковых участках мозжечка. Также мутации этого гена связаны с большей вероятностью развития алкоголизма.
Бета-2 (β2)	GABRB2	Мутации этого гена связаны с риском развития шизофрении и когнитивными нарушениями, при ней возникающими. Также в некоторых исследованиях установлена связь между мутациями  GABRB2 и риском развития диссоциального расстройства личности.
Бета-3 (β3)	GABRB3	Как и GABRA5, ген GABRB3 расположен на длинном плече 15 хромосомы и утрачивается при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли. Сниженная экспрессия гена GABRB3 наблюдается при аутизме.
Гамма-1 (γ1)	GABRG1	Оба гена GABRG1 и GABRG2 кодируют гамма-субъединицы ГАМК-рецептора, которые ответственны (наряду с определёнными вариантами альфа-субъединиц) за связывание с бензодиазепинами.
Гамма-2 (γ2)	GABRG2	Полиморфизмы в гене GABRG2 связаны со сниженным порогом судорожной готовности и сниженной чувствительностью к аллостерической регуляции ГАМК-рецептора ионами цинка. Также гамма-2 субъединица взаимодействует с белком GABARAP (белок, связывающийся с ГАМК-рецептором), который в свою очередь также регулирует процессы аутофагии.
Гамма-3 (γ3)	GABRG3	Участвует в аллостерической регуляции активности ГАМК-рецептора ионами цинка. Также мутации в нём могут быть ещё одним маркером предрасположенности к алкоголизму.
Дельта (δ)	GABRD	Мутации в этом гене играют роль в вероятности развития эпилепсии. Также GABRD  связаны с ранним дебютированием психических заболеваний. Путём альтернативного сплайсинга и посттрансляционной модификации получаются три типа дельта-субъединицы – 1A, 1B и 1C.
Эпсилон (ε)	GABRE	Во время беременности в регионах продолговатого мозга, ответственных за дыхание, наблюдается увеличение ГАМК-рецепторов с эпсилон-субъединицей. Также гиперметилирование гена GABRE наблюдается при раке простаты, и в настоящее время выдвинуто предложение по использованию этого генетического маркера для диагностики и прогноза при лечении этого типа рака.
Пи (π)	GABRP	Наибольшая экспрессия гена GABRP наблюдается в матке. ГАМК-рецепторы, содержащие пи-субъединицу, являются чувствительными к стероидным гормонам: нейростероидам (в случае ЦНС) и эстрогенам с андрогенами (ткани вне ЦНС).
Тета (θ)	GABRQ	Предположительно, мутации в GABRQ связаны с ранним паркинсонизмом. Также повышенная экспрессия GABRQ обнаруживается в клетках гепатоцеллюлярной карциномы – для опухолевых клеток, в которых присутствует данная мутация, ГАМК является стимулятором опухолевого роста. Иногда мутации GABRQ обнаруживаются при аутизме.

ГАМК-ро рецепторы (они же ГАМК-С) также относятся к ионотропным и также, как и ГАМК-А рецепторы, участвуют в транспорте хлорид-ионов. Также как и ГАМК-А рецепторы, ГАМК-ро рецепторы являются пентамерными, но в отличие от ГАМК-А они могут состоять из одинаковых субъединиц (т.е. быть гомопентамерными — (ρ15, ρ25, ρ35)). В ГАМК-ро рецепторе могут присутствовать только ро-субъединицы, хотя есть и исключение: ρ1 может входить в состав ГАМК-А рецепторов, содержащих как минимум одну гамма-2 субъединицу. Отличительной их особенностью является большее время, на которое открывается ионный канал при активации рецептора: ГАМК-А рецепторы активируются и инактивируются очень быстро – ионный канал открывается на время до 5 миллисекунд, в то время как ГАМК-ро рецепторы могут провести в открытом состоянии до 15-20 миллисекунд. Несмотря на то, что эти рецепторы являются ионтропными, они не проявляют чувствительности к бикукуллину и не блокируются пикротоксином (как ГАМК-А рецепторы), также они нечувствительны к баклофену (как ГАМК-Б рецепторы). У них также отсутствует чувствительность к бензодиазепинам, барбитуратам и нейростероидам. Избирательными агонистами являются (+)-CAMP и цис-4-аминокротоновая кислота, а антагонистами —  TPMPA и оксид азота (I). Следует заметить, что оксид азота (I) в отношении ρ1-гомопентамерного ГАМК-ро рецептора является положительным аллостерическим модулятором.

Субъединица	Кодирующий ген	Функции и связанные патологии
Ро (ρ1)	GABRR1	Мутации в гене субъединицы связаны с риском развития пигментного ретинита.
Ро (ρ2)	GABRR2	Так же, как и в GABRR1, мутации GABRR2 способны повышать риск развития пигментного ретинита. Имеются статистические данные, доказывающие связь между мутацией этого гена и вероятностью развития алкогольной зависимости.
Ро (ρ3)	GABRR3	У некоторых людей присутствует SNP мутация, делающая данную субъединицу неактивной – тимин в 732 позиции гена GABRR3 заменяется на аденин, в результате чего кодон ТА(Т) превращается в ТА(А). В результате чего при трансляции вместо присоединения тирозина происходит обрыв синтеза белка, т.к. ТАА является стоп-кодоном. Ген GABRR3, в отличие от GABRR1 и 2, которые расположены на длинном плече 6 хромосомы, располагается на длинном плече 3 хромосомы (3q11-q13).

ГАМК-Б рецепторы являются метаботропными. В отличие от ГАМК-А и ро рецепторов, которые непосредственно осуществляют транспорт ионов хлора, ГАМК-Б рецепторы влияют на внутриклеточную концентрацию ионов калия путём открытия калиевых ионных каналов через цепь вторичных посредников. Этот тип рецепторов связан с Gi-белком, который осуществляет внутриклеточную сигнализацию путём ингибирования аденилатциклазы и последующего снижения конверсии АТФ в цАМФ. При этом повышается активность ионного канала для калия GIRK (главным образом GIRK3). Пресинаптические ГАМК-Б рецепторы при своей активации также снижают проницаемость мембраны для ионов кальция, что задерживает выброс нейромедиаторов в межсинаптическое пространство. ГАМК-Б рецептор является гетеродимерным и состоит из двух субъединиц: ГАМК-Б1 и ГАМК-Б2.

Субъединица	Кодирующий ген	Функции и связанные патологии
ГАМК-Б1	GABBR1	Путём альтернативного сплайсинга гена GABBR1 образуется несколько версий этой субъединицы; in vivo такие изменения обнаруживаются при различных зависимостях, в т.ч. и при алкоголизме. Мутации регуляторной области гена GABBR1 повышают вероятность шизофреноподобных расстройств.
ГАМК-Б2	GABBR2	Эта субъединица непосредственно участвует в передаче сигнала в клетку и в запуске цепи вторичных мессенджеров. Мутации в GABBR2 повышают вероятность развития никотиновой зависимости, мигрени. Сниженный уровень экспрессии этого гена наблюдался в некоторых случаях шизофрении и расстройств личности.

Отличительной особенностью ГАМК-рецепторов является то, что они расположены буквально везде – постсинаптически, пресинаптически и даже экстрасинаптически, вне региона синаптического контакта. Большая часть рецепторов к ГАМК находится на следующих типах клеток:

Тип клеток	Отличительные особенности рецепторов
Dendrite targeting interneuron	В основном присутствуют ГАМК-А рецепторы, содержащие альфа-5 субъединицу в своём составе
Нейроглиаформные клетки	Присутствуют ГАМК-А рецепторы с альфа-1 субъединицей и значительное количество ГАМК-Б рецепторов
Парвальбумин-положительные корзинчатые клетки	В основном присутствуют ГАМК-А рецепторы с альфа-1 субъединицей
Холецистокинин-положительные интернейроны	В основном ГАМК-А рецепторы с альфа-2 или альфа-3 субъединицами
Канделябровидные клетки	Обнаруживается много ГАМК-А рецепторов с альфа-2 субъединицами

Схема ГАМК-эргического синапса.

Одним из самых изученных подтипов ГАМК-эргических нейронов являются канделябровидные клетки. Они расположены в коре, формируют контакты исключительно с пирамидальными нейронами и участвуют в «фильтрации» импульсов с пирамидальных нейронов к другим клеткам. Канделябровидные клетки богаты ферментами глутаматдекарбоксилазой и GAT-1; первый участвует в синтезе ГАМК, а второй – в обратном захвате этого нейромедиатора. Несмотря на тормозящее действие, они способны к быстрой генерации импульсов, и, согласно современным данным, могут быть двух видов – парвальбумин-положительные (PV-positive) и парвальбумин-негативные (PV-negative). Также интересно, что при ИГХ-окрашивании срезов мозга людей, страдавших шизофренией, антителами к глутаматдекарбоксилазе, в канделябровидных клетках обнаружено значительное снижение количества этого фермента, что в свою очередь вызывало снижение тормозящей функции этих клеток.

Вставить – Канделябровидная клетка. Тело нейрона и дендриты указаны синим цветом, аксон – красным.

Фармакология ГАМК-рецепторов

Как и должно быть по канонам истории, лиганды этого рецептора были известны человеку задолго до изобретения слова «лиганд» и задолго до, собственно, выделения каких-либо действующих веществ из натурального сырья. В данном случае под натуральным сырьём стоит понимать обычную валериану лекарственную, которая известна человечеству ещё с античности и использовалась в лечении различных форм «одержимости», так как раньше считалось, что большая часть психических заболеваний вызывалась именно злыми потусторонними силами. Стоит отметить, что за две с половиной тысячи лет, показания к применению экстрактов валерианы лекарственной не претерпели существенных изменений: бессонница, беспокойство, нервные тики, и, самая писечка, женская истерия. Очевидно, что в данном случае имеется ввиду лечение недостатка витамина Е в организме и психозы на фоне ПМС. Касательно ПМС и ГАМК – среди фармакологов ходит легенда, что бедного будапештского химика жена так терроризировала во время ПМС, что он изобрёл тофизопам, более известный отечественному читателю как грандаксин.

И на счёт валерианы стоит добавить, что из нескольких активных веществ, в ней содержащихся, большая часть так или иначе является агонистами, либо положительными аллостерическими модуляторами, ГАМК-рецепторов. Сюда входят: валериановая кислота, изовалериановая кислота (прямые агонисты) и валереновая кислота с изовалерамидом (аллостерические модуляторы).

Всё бы было хорошо, но человеку свойственно иногда иметь желание подрыгать конечностями. На этот случай присутствуют антагонисты ГАМК-рецепторов. В исторической ретроспективе самым распространённым и известным ГАМК-блокатором является туйон, компонент абсента, который настоян на полыни горькой. Учёные долгое время считали это вещество, основывая свои выводы на его нетипичной структуре, лигандом каннабиноидных рецепторов, однако исследования показали, что он избирательно блокирует ГАМК-А рецепторы. К эффектам туйона относят ксантопсию (изменение цветового восприятия в сторону жёлтого цвета) и галлюцинации. Хотя автор пил абсент в больших количествах, единственный эффект которым могу похвастаться, была лишь лёгкая ксантопсия.

Туйон

Та самая «Зеленая фея»

Первыми синтетическими лигандами ГАМК-рецепторов были хлоральгидрат, синтезированный Юстусом Либихом в 1832 году, и барбитал, синтезированный в 1902 году Фишером и Мерингом. Позже, в 1955 году, Лео Штернбах открыл способность хлордиазепоксида подавлять тревогу, таким образом открыв для фармакологии эру бензодиазепинов. Примерно в это же время в США патентуют метаквалон, тоже продвигая его в качестве безопасного заменителя барбитуратов. В 1962 году был изобретён баклофен, избирательно активировавший ГАМК-Б рецепторы и благодаря которому этот подкласс ГАМК-рецепторов был выделен отдельно от ГАМК-А рецепторов.

К тому времени уже было известно, что ГАМК как таковая неспособна при пероральном приёме или внутривенном введении пересечь гематоэнцефалический барьер. Эта возмутительная фича в фармакодинамике ГАМК подвигла советских учёных изобрести в 1969 году пикамилон – пролекарство, являющееся ГАМК, «сшитой» с никотиновой кислотой. Такое соединение хорошо преодолевает ГЭБ, и уже за ГЭБом гидролизуется на собственно никотиновую кислоту и ГАМК.

Пикамилон. Пролекарство, являющееся предшественником ГАМК.

Из новинок линейки стоит отметить прегабалин – вещество, открытое в середине нулевых, но уже завоевавшее популярность и одобрение пациентов. Несмотряна его структурное сходство  с ГАМК, оно не является ни аллостерическим модулятором, ни прямым агонистом. Оно взаимодействует с α2δ-субъединицей кальциевого ионного канала. Ионные каналы, содержащие эту субъединицу, располагаются в основном на ГАМК-эргических нейронах; соответственно, их активация вызывает последующую активацию ГАМК-рецепторного комплекса. Данное вещество продаётся под торговым названием «Лирика». Стоит заметить, что старый агонист ГАМК-Б рецепторов, фенибут, наряду с прямым действием на эти рецепторы, так же как и прегабалин, имеет аффинитет к кальциевым ионным каналам, содержащим α2δ-субъединицу.

Прегабалин, он же «Лирика», он же СЕЙЧАС ЗАТУСИМ ПОСОНЫ.

К большому сожалению, человек – существо ленивое. Ему хочется просто лежать на диване под транками и ничего не делать. В результате чего получилась ситуация, когда в медицинской практике применяются десятки агонистов ГАМК-рецепторов и лишь один антидот при отравлении ими – флумазенил. Его дозы составляют несколько сотен микрограмм: при острой фазе отравления ГАМК-агонистами его вводят по 200 мкг в минуту; эффект интоксикации проходит через 5 минут. Рекомендуется использовать не более 3мг (3000мкг) в час.

Флумазенил – ваш билет из сонного царства обратно в объективную реальность.

Хотя, конечно, не всегда желание заблокировать ГАМК-рецепторы связано с необходимостью проснуться от долгого и качественного сна, вызванного транквилизаторами. Иногда это делается с целью убить кого-либо. Существует целая группа соединений, называемая «судорожными ядами». Они делятся на три группы:

• Блокаторы путей синтеза ГАМК
• Блокаторы ГАМК-рецепторов
• Блокаторы высвобождения ГАМК

К первой группе относятся некоторые гидразиновые соединения, в том числе и ранние неселективные и необратимые ИМАО (например, фенелзин в больших количествах). Они действуют по двум путям: либо блокируют ГАМК-трансаминазу, либо в случае соединений с малым молекулярным весом (гидразин, несимметричный диметилгидразин) вступают в реакцию с витамином В6, образуя пиридоксальгидразон, который уже не может выступать кофактором в процессах синтеза ГАМК.

Стоит отметить, что в случае отравления блокаторами синтеза ГАМК наблюдается относительно продолжительный скрытый период в отравлении: это связано с тем, что в глиальных клетках, окружающих ГАМК-эргический нейрон, имеются некоторые запасы ГАМК, которые могут использоваться в случае чего. Терапия – витамин В6 в больших количествах, для снятия судорог можно использовать диазепам.

Механизм действия гидразина и образование пиридоксальгидразона.

Ко второй группе можно отнести в основном блокаторы ГАМК-А рецепторов – бикукуллин, пикротоксин (являющийся эквимолярной смесью пикротинина и пикротина), упоминавшийся выше туйон и довольно интересное соединение – вещество Мидлтона (иногда обозначают как норборнан). Крайне реакционноспособное каркасное соединение, сайт связывания которого находится в области, наиболее близкой к ионному каналу. Это вещество связывается с рецептором необратимо, терапии нет, смерть неизбежна, Россия – наше отечество. К счастью, оно применяется лишь в исследованиях.

Интересным соединением также является ДСТА, которое имеет схожий механизм действия и, по некоторым данным, использовалось как яд от вредителей.

ДСТА

Также существуют соединения класса бициклофосфатов, которые, в отличие от иной ядовитой фосфорорганики, действуют через ГАМК-рецепторы. К счастью, из-за их физико-химических свойств они не являются подходящими кандидатами для принятия на вооружение, так что они также используются лишь в нейрофизиологических исследованиях.

К ингибиторам высвобождения ГАМК можно отнести бактериальный токсин тетанотоксин, вырабатываемый Clostridium tetani (столбнячная палочка). Его строение и функции во многом похожи на ботулотоксин, правда, в отличие от ботулотоксина, который нарушает высвобождение возбуждающего нейромедиатора ацетилхолина, тетанотоксин блокирует высвобождение везикул с ГАМК, являющимся тормозящим нейромедиатором. В данном случае лечение имеется как и этиотропное (введение противостолбнячной сыворотки), так и симптоматическое (миорелаксанты и транквилизаторы).

Так что будьте спокойны: для этого у современной науки есть все средства.

Источники:

http://themedicalbiochemistrypage.org/nerves.php        Michael W King, PhD

«Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита», С. А. Куценко

«Regulation of adult neurogenesis by GABAergic transmission: signaling beyond GABAA-receptors», Marta Pallotto, Francine Deprez

«Effects of GABA Receptor Antagonists on Retinal Glycine Receptors and on Homomeric Glycine Receptor Alpha Subunits», Peiyuan Wang, Malcolm M. Slaughter

«Use of concatamers to study GABAA receptor architecture and function: application to δ-subunit-containing receptors and possible pitfalls» Erwin Sigel, Kuldeep H. Kaur, Benjamin P. Lüscher, Roland Bau

«Inhibition in the Nervous System and Gamma-aminobutyric Acid», Roberts, E., Baxter, C.F., Van Harreveld, A., Wiersma, C.A.G., Adey. W.R., and Killam, K.F.

«The Biochemical Basis of Neuropharmacology», Jack R. Cooper,Floyd E. Bloom,Robert H. Roth