В основе памяти лежит явление, которое называется
синаптическая пластичность. Определения этого явления, которые можно найти в сети, сформулированы очень кратко и, на первый взгляд, просто, но не совсем понятно.
Итак, имеем
синапс - место контакта двух нейронов, в котором происходит передача нервного сигнала от одной нервной клетки к другой.
Суть синаптического взаимодействия заключается в том, что
пресинаптический нейрон выделяет вещество (нейромедиатор), который вызывает изменение
трансмембранного потенциала (разности потенциалов между мембраной и цитоплазмой) нейрона
постсинаптического. К слову, постсинаптический нейрон также может воздействовать на пресинаптический, т.е. ретроградно.
Строение синапса. Источник (с изменениями): кликнуть.
В свою очередь изменение трансмембранного потенциала вызывает выброс в постсинаптическом нейроне медиатора, который вызывает аналогичное изменение в следующем нейроне и так далее. Собственно, это и есть передача нервного импульса. Так вот, синаптическая пластичность - это явление, при котором со временем происходит изменение (уменьшение или увеличение) величины трансмембранного потенциала в постсинаптическом нейроне, что, в свою очередь, может повлечь изменение скорости передачи нервного сигнала.
Каким же образом синаптическая пластичность связана с памятью? Давайте попробуем представить, не заглядывая в учебники.
Предположим, вы учитесь решать дифференциальные уравнения (о_О, я сказал "предположим"!). В универе меня учили это делать следующим образом. Во-первых, дали класcификацию возможных вариантов этих уравнений. Во-вторых, показали методы решения базовых вариантов этой классификации. В-третьих, показали несколько приёмов, с помощью которых можно свести некоторые нестандартные уравнения к базовым вариантом (например, методом замены переменной). Таким образом, предполагалось, что увидев очередной пример, я буду действовать по следующему алгоритму:
1. Определю, имеется базовый вариант или нестандартный.
2. Если вариант стандартный, вспомню ход интегрирования.
3. Если вариант нестандартный, то смогу вспомнить, как выполнить его сведение к стандартному, а далее буду работать по п.2.
С каждым новым примером я обогащал свою память таким образом, что смог узнавать и запомнить тот круг уравнений, который предусматривался программой моего мучебного заведения. Естественно, решение дифференциальных уравнений требовало постоянной работы нескольких миллионов моих тогда ещё не захламлённых всякими другими ненужностями синапсов. Однотипные умственные действия привели к образованию новых нервных цепочек, по которым (по крайней мере, до сессии) протекали сигналы, помогающие мне
решать уравненияполучать стипендию. Со временем решать уравнения я мог всё быстрее и быстрее. Надо ли продолжать эту логическую цепочку, упоминая, что всем своим
оценкам я обязан синаптической пластичности?
Продолжим восхвалять
себя сие нейрофизиологическое явление.
Многие процессы, связанные с памятью и обучением, происходят в таком месте центральной нервной системы как
гиппокамп, хотя участвуют в этом и другие её отделы. Более 70 % синаптической передачи в гиппокампе происходит под действием такого медиатора как
глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота является
возбуждающим медиатором. Что это означает?
В состоянии покоя трансмембранный потенциал нервных клеток лежит где-то в диапазоне от -60 до -90 мВ (внутри минус, снаружи - плюс). Глутамат, попадая в синаптическую щель, связывается с постсинаптическими глутаматными рецепторами, часть из которых является
ионными каналами, проницаемыми для положительно заряженных ионов натрия и калия. После связывания с глутаматом ионные каналы открываются, и по ним в нейрон устремляются положительно заряженные ионы. Происходит
деполяризация, т.е. трансмембранный потенциал постсинаптического нейрона повышается до положительных значений (плюс становится внутри, а минус - снаружи). Волна деполяризации, которая, по сути, и есть нервный сигнал, распространяется по постсинаптическому нейрону и в следующем синапсе вызывает очередное высвобождение нейромедиатора.
Деполяризация, вызванная возбуждающим нейромедиатором и ионами натрия. Источник: кликнуть.
Есть и
ингибирующие нейромедиаторы. Если такой медиатор попадает на рецепторы постсинаптического нейрона, то происходит следующее явление. Рецепторы ингибирующих медиаторов тоже могут быть ионными каналами. Только они
суки пропускают в наши видавшие тонны алкоголя и никотина нейроны отрицательно заряженные ионы хлора - хлорид-ионы. Эти ионы вызывают, как вы понимаете, не деполяризацию, а
гиперполяризацию, увеличивая отрицательный трансмембранный потенциал (внутри минуса становится ещё больше). Обычной дозой возбуждающего нейромедиатора вызывать деполяризацию в таком заингибированном нейроне становится трудно (о_О, я сказал "обычной дозой"!).
Гиперполяризация, вызванная ингибирующим нейромедиатором (а) и хлорид-ионами. Источник: кликнуть.
Итак, всю нагрузку на нашу с вами ухудшающуюся с каждой новой прочитанной строчкой этого поста память несут, как предполагают, 2
белые рабочие лошадки:
AMPA-рецепторы и
NMDA-рецепторы - разновидности постсинаптических глутаматных рецепторов.
ДеЛирическое отступление.
И на первые, и на вторые рецепторы в мозгу незлоупотребляющего человека действует один и тот же возбуждающий нейромедиатор - глутаминовая кислота. Однако при изучении популяций глутаматных рецепторов стало ясно, что они неодородны: отдельные её "особи" оказались по-разному чувствительны к различным синтетическим веществам, которыми среди физиологов принято пичкать мозги крыс и прочих наших братьев меньших. Соответственно первые оказались очень отзывчивими к AMPA -
α-аминометилизоксазолпропионовой кислоте, а вторые открывают свои ионные каналы в жутком экстазе под действием
N-метил-D-аспартата.
α-аминометилизоксазолпропионовая кислота (слева) и N-метил-D-аспартат.
Собственно, эти две разновидности глутаматных рецепторов и задействованы в одном из механизмов синаптической пластичности, который я постараюсь для тех, кто ещё читает эту муть, обрисовать.
Итак, живут себе, не тужат AMPA- и NMDA-рецепторы на постсинаптической мембране. Типа делом занимаются, ага. Только вот устроены эти рецепторы по-разному. Первым многого не надо: получили свою дозу глутамата - пропустили ионный ток.
Структура AMPA-рецептора. AMPA-рецептор - это гетеротетрамер, состоящий из 4 различных субъединиц, которые показаны разным цветом. Источник: кликнуть.
Вторые - более привередливые. Дозы глутамата им недостаточно. Для того, чтобы открыть ионный канал, им ещё надо, чтобы потенциал нейрона достиг определённого значения (то есть этот рецептор не только
лигандозависимый но и
потенциалзависимый), только тогда из его ионного канала выскакивает заглушка из иона магния.
Итак, AMPA-рецепторы, открывая ионные каналы для положительно заряженных ионов натрия, вызывают деполяризацию постинаптического нейрона и одновременно создают условия для открытия NMDA-рецепторов. Таким образом, деполяризация и одновременное поступление на постсинаптический нейрон глутамата вызывают активацию NDMA-рецепторов, через которые в клетку начинают поступать ионы кальция.
NMDA-рецепторы проницаемы не только для "станадартных" ионов калия и натрия, но и для ионов
кальция, которые не только вызывают деполяризацию и обеспечивают возникновение нервного возбуждения, но и
регулируют работу клетки огромнейшим числом способов. В данном случае нам интересно следующее.
Участие AMPA- и NMDA-рецепторов в формировании синаптической пластичности. Источник: кликнуть
Кальций производит в постсинаптическом нейроне следующие действия:
1. Способствует
фосфорилированию AMPA-рецепторов, что приводит к тому, что они остаются открытыми большее время, соответственно в клетку проникает ещё больше натрия, что поддерживает её деполяризацию и работу NMDA-рецепторов;
2. Запускает процесс транспорта AMPA-рецепторов из цитоплазмы на постсинаптическую мембрану;
3. Вызывает выделение постсинаптическим нейроном веществ (так называемых
ретроградных факторов), которые, в свою очередь, стимулируют выброс глутамата в синаптическую щель.
Понятно, что всё это способствует усилению возбуждающего сигнала, который проходит через данный синапс, т.е. и обуславливает синаптическую пластичность.
Участие ионов кальция в формировании синаптической пластичности. Источник: кликнуть.
Вот теперь мы добрались наконец-то до вкусняшек, ради которых пришлось писать всё то, что вы
оставшиеся уважаемыми прочитали.
Работу рецептора можно сравнить с работой сердца - она довольно-таки ритмична. Как сердце имеет промежутки, в которых оно не может сократиться, так и в работе рецептора есть временной отрезок, когда, пропустив очередную порцию ионов, он становится нечувствительным к лиганду, который вызывал открытие его ионного канала. Такое явление называется
десенситизация (потеря чувствительности). Очень просится ещё одна физиологическая аналогия, но я деликатно о ней умолчу.
Вторым явлением, которым обозначают закрытие ионного канала ионотропного рецептора, является его
деактивация, которая происходит при высвобождении нейромедиатора из его центра связывания.
Так вот, ноотропные препараты, в частности, рацетамы, к которым относится в том числе и фенотропил, являются
позитивными аллостерическими модуляторами AMPA-рецепторов. Это означает, что они уменьшают время их деактивации и десентисизации, способствуя таким образом синаптической пластичности. При этом они связываются с рецептором не там же, где и глутамат, а в другом месте, которое называется
"аллостерический центр".
Пирацетам в аллостерических центрах AMPA-рецептора (пирацетам выделен зелёным). Источник: кликнуть.
Поскольку фенотропил - советская молекула, то такой механизм действия для неё не подтверждён. Раньше о синаптической пластичности было известно мало, а AMPA-рецепторы вообще были открыты сравнительно поздно, в 1982 году. Поэтому и изучить влияние фенотропила на синаптическую передачу просто не могли, а сейчас, в принципе, это уже никому не надо, да и стОят такие исследования, сейчас я могу себе это представить, мягко говоря, весьма недешёво.
Собственно, если всё то, что известно в отношении других рацетамов, справедливо и в отношении фенотропила, то понятен и механизм его психостимулирующего действия, который не имеет ничего общего с опосредованным допамином действием таких стимуляторов как aмфeтaмины. Он просто стимулирует проведения возбуждения по глутаматергическим путям.
Наше исследование фенотропила обещает быть очень интересным, о чём вы всегда сможете прочитать в новых выпусках моего альманаха. Планы у нас грандиозные. Мы не только хотим подтвердить предполагаемый для других рацетамов механизм действия, но и убедительно продемонстировать, чем обусловлена разница в поведении пирацетама и фенотропила. Ниже предлагаем вам примерный план наших исследований:
И мы просим вас поддержать наш проект материально, перечислив деньги на счёт одного из членов нашей команды:
</a>
