Показаны сообщения с ярлыком лекарства. Показать все сообщения
Показаны сообщения с ярлыком лекарства. Показать все сообщения

среда, 21 сентября 2016 г.

Что будет если смешивать лекарства?

 

Вот эта таблетка от давления, эта — оральные контрацептивы, а эта — снижает холестерин. Вы уверены, что все эти лекарства можно принимать вместе? 
0:11
Вы идёте к врачу и сдаёте анализы. Доктор говорит вам, что у вас высокий холестерин и что необходимо принимать определённые препараты. Вы получаете пузырёк с таблетками. Вы не сомневаетесь: врач уверен, что лекарство сработает. Компания, которая его выпускает, провела исследования, прошла сертификацию, препарат внимательно изучили и одобрили. У них есть общее представление о его действии, примерное представление о побочных эффектах. Всё должно быть в порядке. Вы поговорили со своим врачом ещё немного, и он забеспокоился, потому что вы подавлены, чувствуете себя не очень, перестали радоваться привычным вещам. Он говорит: «Знаете, я думаю, что у вас небольшая депрессия. Я пропишу вам ещё таблетки».
0:59
То есть сейчас мы говорим уже о двух препаратах. И со вторым всё то же самое — миллионы людей его принимают, компания проводила исследования, они прошли все тесты — всё в порядке. Проблем вроде бы быть не должно. Проблем вроде бы быть не должно. Но подождите. Как долго мы изучали их взаимодействие?
1:19
Это очень сложно. На самом деле никто этого обычно не делает. Мы полностью зависим от так называемого «постмаркетингового наблюдения», после того как препарат вышел на рынок. Но как мы можем выяснить, что эти два препарата взаимодействуют как-то не так? Эти три? Пять? Семь? Спросите близких людей с несколькими диагнозами, сколько препаратов они принимают.
1:43
Почему меня волнует эта проблема? Она меня очень волнует. Я учёный-информатик и аналитик данных, и по-моему, единственная надежда понять эти взаимодействия — это поднять огромное количество источников информации, чтобы выяснить, какие препараты безопасно использовать вместе, а какие нет.
2:03
Я хочу рассказать историю об анализе данных. Всё началось с моего студента Ника. Давайте назовём его «Ник», потому что так его зовут. (Смех)
2:11
Он был молодым студентом. Я сказал: «Знаешь, Ник, нам нужно понять, как работают лекарства, как они работают вместе, как отдельно, ведь мы это очень плохо понимаем». А теперь FDA выложила прекрасную базу данных. Это база случаев, связанных с побочными эффектами. Они просто выложили её в интернет — она доступна, её можно скачать прямо сейчас: сотни тысяч отчётов и жалоб от пациентов, врачей, компаний, фармацевтов. И они все довольно простые: в них написано, какие заболевания есть у пациента, какие препараты он принимал и все негативные последствия, которые они испытали. Это не всё, что сегодня происходит в Америке, но это сотни и сотни тысяч препаратов.
2:53
Так что я сказал Нику: «Возьмём, например, глюкозу. Глюкоза очень важна, мы знаем, что она связана с диабетом. Давай посмотрим, понимаем ли мы ответную реакцию на неё». Я отправил Ника работать. Ник пришёл обратно.
3:07
«Расс, — говорит он мне, — Я создал классификатор, позволяющий посмотреть побочные эффекты препарата, согласно этой базе данных, и он показывает, будет ли препарат менять уровень глюкозы или нет».
3:20
Он сделал это. Это было довольно просто. Он взял все препараты, которые меняют уровень глюкозы, и группу препаратов, которые его не меняют, и подумал: «В чём разница между их побочными эффектами? Изменения в утомляемости? Аппетите? Мочеиспускании?» Всё это вместе позволило ему создать очень хороший определитель. Он сказал: «Расс, я могу с 93%-й точностью определить, изменит ли препарат глюкозу».
3:42
Я говорю: «Ник, это отлично». Он молодой студент, нужно придать ему уверенности в себе. «Ник, но есть проблема. Все врачи в мире знают препараты, меняющие уровень глюкозы, потому что это основа их практики. Так что здорово, отличная работа, но не настолько интересная, её точно не опубликуешь». (Смех)
4:01
Он сказал: «Я знаю, Расс, я знал, что вы это скажете». Ник — умный парень. «Я знал, что вы так скажете, но я провел ещё один эксперимент. Я посмотрел в базе на людей, принимавших два препарата, и стал искать признаки изменения глюкозы у таких пациентов. При этом препараты по одиночке глюкозу не меняли, но вместе — я увидел, что они это делают».
4:25
Я сказал: «Молодец, отличная идея. Покажи-ка мне список». И там куча лекарств, не очень интересно. Но моё внимание привлекло то, что в списке были два препарата: пароксетин, или «Паксил», — антидепрессант, и правастатин, или «Правакол», — препарат от холестерина.
4:42
И я сказал: «Хм. Миллионы американцев принимают их одновременно». Позже мы выяснили, что 15 млн американцев принимают пароксетин, 15 млн — правастатин и миллион, как мы посчитали, — оба препарата одновременно. И это миллион человек, у которых могут быть проблемы с глюкозой, если это шаманство, что он проделал с базой данных FDA, реально работает. Но я сказал: «Это всё ещё не публикуемо, мне очень нравится, что ты там наколдовал с машинным обучением, но это не доказательство того, что мы правы. Так что нам нужно что-нибудь ещё. Давай посмотрим в электронные медицинские записи Стэнфорда, у нас есть копия для исследований — мы убрали всю идентификационную информацию. И я сказал: «Посмотрим, есть ли проблемы с уровнем глюкозы у людей, принимающих оба препарата».
0006-006-Ctroenie-molekuly-gljukozy
5:30
Итак, тысячи и тысячи людей принимают пароксетин и правастатин, согласно записям Стэнфорда. Но нам были нужны особые пациенты: те, которые принимали один из препаратов и измеряли уровень глюкозы, а затем начали принимать второй и снова измерили уровень глюкозы, причём в определённый промежуток времени — скажем, два месяца. И когда мы это сделали, мы нашли 10 пациентов. Однако у восьми из этой десятки был скачок глюкозы, когда они получили второй «П» — мы называем их «П» — когда они получили второй «П». Любой из них может быть первым, они начинают принимать второй — глюкоза поднимается на 20 мг на децилитр. Хочу напомнить, что в обычной жизни, если вы не диабетик, ваш уровень глюкозы около 90. И если она поднимается до 120–125, ваш врач может начать думать, что у вас диабет. Так что скачок на 20 пунктов довольно значителен.
6:21
Я сказал: «Ник, это очень круто. Но, к сожалению, это всё ещё не тянет на публикацию, потому что 10 пациентов, как ни крути, этого не достаточно».
6:30
И мы подумали — что мы можем сделать? Позвоним-ка нашим друзьям из Гарварда и Вандербильта, у которых — Гарвард в Бостоне, Вандербильт в Нашвилле — у которых есть такие же истории болезни, как у нас. Посмотрим, смогут ли они найти похожих пациентов с одним «П», с другим «П», измерениями глюкозы в диапазоне, который нам нужен.
6:47
Слава богу, в Университете Вандербильта за неделю нашли 40 таких пациентов, динамика та же. В Гарварде нашли 100 пациентов, динамика та же. В результате у нас было 150 пациентов из трёх разных медицинских центров, и всё говорило о том, что у принимающих два этих препарата были значительные скачки уровня глюкозы.
7:09
Что интересно, мы не включили туда диабетиков, потому что у диабетиков и так не всё в порядке с глюкозой. Когда мы посмотрели на эти показатели у диабетиков, они поднимались на целых 60 мг на децилитр, а не на 20. Это было серьёзно, и мы подумали, что надо это опубликовать. Мы отправили работу. Всё было основано только на данных — данных из FDA, данных из Стэнфорда, Вандербильта, Гарварда. Мы не провели ни одного эксперимента.
7:35
И мы нервничали. И Ник, когда нашу работу рассматривали, пошёл в лабораторию. Мы нашли кого-то, кто этим занимается. Я об этом ничего не знаю. Я занимаюсь пациентами, а не пипетками. Они научили нас, как давать препараты мышам. Мы взяли мышей и дали им один «П» — пароксетин. А другим дали правастатин. А третьей группе дали оба. И кто бы мог подумать, глюкоза поднялась от 20 до 60 мг на децилитр у этих мышей.
8:06
Работа, основанная только на данных, была принята, но в конце мы добавили: «Кстати, если дать препараты мышам, глюкоза поднимается».
8:14
Это было здорово, и всё на этом могло закончиться. Но у меня ещё шесть с половиной минут. (Смех)
8:21
И мы посидели, подумали обо всём об этом, и я уже не помню, кто это придумал, но кто-то сказал: «Интересно, а кто-то из этих пациентов, которые принимали оба препарата, заметил побочный эффект гипергликемии? Они могли, и они должны были. Как бы мы могли это определить?»
diabeticheskaya-koma
8:38
Что люди делают в таких случаях? Вы принимаете лекарство — одно новое или два — и испытываете странные ощущения. Что вы будете делать? Вы открываете Google, вбиваете оба препарата, или один, который вы принимаете, и потом «побочные эффекты». Что вы ощущаете? И мы думаем: ладно, давайте попросим Google поделиться с нами данными запросов, чтобы мы могли посмотреть, задавали ли пациенты такие вопросы. В Google, к сожалению, отклонили наш запрос. Я был очень расстроен. Я ужинал с коллегой, который работает в Microsoft Research, и сказал ему: «Мы хотели провести исследование, в Google отказали — облом». Он сказал: «Ну, у нас есть данные Bing». (Смех)
9:21
Ну да. Супер. Я почувствовал, будто… (Смех)
9:26
Будто я снова разговаривал с Ником. Он работает на одну из самых больших компаний в мире, а я уже пытаюсь его подбодрить. Но потом он говорит: «Нет, Расс, ты, наверное, не понял. У нас есть не только запросы в Bing, но и запросы в Google, Yahoo, Bing — отовсюду — сделанные из Internet Explorer. Затем мы храним эту информацию 18 месяцев только для исследований». И я говорю: «Вот это другое дело!» Это был Эрик Хорвиц, мой друг в Microsoft.
9:51
И мы провели исследование, где определили 50 слов, которые обычный человек может набрать, если у него гипергликемия, например «усталость», «потеря аппетита», «много хожу в туалет», «много писаю» — прошу прощения, это одна из вещей, которую могут искать. И у нас было 50 фраз, мы их назвали «диабетическими словами». И сначала мы посмотрели исходные данные. Выяснилось, что от 0,5 до 1% всех запросов в интернете включают одно из этих слов. Это нашa точка отсчёта. Если люди ищут «пароксетин» или «Паксил» — это синонимы — и одно из этих слов, частота вырастает до примерно 2% «диабетических слов», если вы уже знаете, что там есть слово «пароксетин». Если это «правастатин», частота вырастает примерно до 3% от исходного уровня. Если и «пароксетин», и «правастатин» представлены в запросе, она поднимается до 10% — огромное увеличение в три-четыре раза в запросах с интересующими нас препаратами и «диабетическими» или «гипергликемическими» словами.
10:55
Мы это опубликовали, и это привлекло внимание. Причина, по которой это заслуживает внимания, в том, что пациенты рассказывают нам о своих побочных эффектах не напрямую, а через поиск. Мы отослали это в FDA. Они заинтересовались. Они установили наблюдение за социальными сетями, чтобы сотрудничать с Microsoft, с их техническими возможностями для этой задачи, а также за лентой в Twitter, в Facebook, за статистикой поисковых запросов, чтобы выявить ранние признаки того, что препараты, раздельно или вместе, вызывают проблемы.
o-SPOON-MEDICINE-facebook
11:27
И что же я понял? Зачем я это рассказываю? Прежде всего, теперь данные могут помочь обеспечить лучшее понимание взаимодействия лекарственных препаратов и, по сути, их действие. Как действуют лекарства? Это создаст и уже создало новую экосистему для понимания того, как работают препараты и как оптимизировать их использование. Ник не остановился — он теперь профессор Колумбийского университета. Он проделал то же самое в своей докторской с сотнями пар лекарств. Он нашёл несколько очень важных взаимодействий, так что мы воспроизвели эксперимент и показали, что это на самом деле работает для поиска взаимодействия препаратов.
12:05
Однако есть ещё пара моментов. Мы не просто используем лекарства парами. Как я уже сказал, есть пациенты, принимающие три, пять, семь, девять. Изучил ли кто-то их девятистороннее взаимодействие? Да, мы можем рассматривать их парами — А и В, А и С, А и D, но как насчёт A, B, C, D, E, F, G — всех вместе, принимаемых одним пациентом? Возможно, они взаимодействуют, снижая или увеличивая эффективность друг друга или вызывая неожиданные побочные эффекты? Мы действительно не знаем. Это непаханое поле работы, где мы можем использовать наши данные, чтобы попытаться понять эти взаимодействия.
12:45
Ещё два урока. Я хочу, чтобы вы подумали, какие у нас открылись возможности, благодаря тем людям, которые рассказали о своих жалобах фармацевтам, самим себе, своим врачам, благодаря тем, кто разрешает использовать базы данных в Стэнфорде, Гарварде, Вандербильте для исследований. Люди волнуются за свои данные. Они беспокоятся о приватности, безопасности — так и должно быть. Нам нужны защищённые системы. Но нам не нужны системы, которые ограничивают доступ к данным, являющимся богатым источником вдохновения, инноваций и новых открытий для создания нового в медицине.
13:23
И в заключение хочу сказать, что в нашем случае мы нашли пару препаратов, и результаты были печальными. Они действительно вызывали проблемы. Они повышали глюкозу. Они могли вызвать у кого-то диабет, который бы без них не возник, так что нужно использовать два препарата очень аккуратно, может быть, не вместе, может, прописать пациенту что-то другое. Но ведь была и другая возможность. Мы могли найти пару или тройку лекарств, которые бы обеспечили благотворное взаимодействие. Мы могли обнаружить новые эффекты препаратов, которых у них по одиночке не было бы, но вместе, вместо побочного эффекта, они могли бы предложить совершенно новую терапию болезней, считавшихся неизлечимыми или плохо поддающимися лечению. В современной лекарственной терапии все значимые открытия — для ВИЧ, туберкулёза, депрессии, диабета — это всегда коктейль из разных лекарств.
14:15
Хорошая новость в том, и это уже отдельная тема для другого выступления на TED, что мы можем использовать те же источники данных, чтобы находить положительные эффекты комбинаций лекарств, которые обеспечат нам новые схемы лечения, новый взгляд на то, как работают препараты, и возможность заботиться о пациентах ещё лучше.
14:34
Большое спасибо.

пятница, 20 мая 2016 г.

Как проверяют эффективность лекарства

 

Наука не стоит на месте, прогресс идет семимильными шагами — вот это вот всё. 
22
В дебатах Анатолия Чубайса с Алексеем Навальным снова возник спор об эффективности кагоцела — одного из самых популярных российских лекарств от гриппа и простуды. Навальный утверждал, что препарат не прошел должных клинических испытаний, и о нем не писали в уважаемых научных журналах. В ответ Чубайс предоставил ссылки на публикации с результатами проверки лекарства.
Врач Тарусской больницы Артемий Охотин рассказал, как оценивается эффективность новых методов лечения, и насколько убедительны представленные Чубайсом исследования.

Мне кагоцел помогает. Этого недостаточно?

Нет. Такой аргумент не работает даже для врача, наблюдающего десятки больных — «моим пациентам кагоцел помогает». Многие болезни проходят сами или текут волнообразно: самочувствие то улучшается, то ухудшается. В этих случаях «поможет» любое лекарство, даже плацебо (пустышка), особенно если больной верит в препарат. Это называется плацебо-эффектом.

Как же тогда оценить, помогает ли лекарство?

Чтобы исключить плацебо-эффект и другие субъективные факторы, разработаны методы, объединяемые понятием «доказательная медицина». Эталоном оценки служит двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Это такое исследование, в котором лекарство сравнивается с плацебо, причем ни врач, ни больной не знают, кто именно получает исследуемый препарат, а кто неотличимую внешне пустышку.

И что, все методы лечения проверяются таким способом?

К сожалению, нет. Раньше считалось вполне допустимым провести исследование, в котором новое лекарство получали все пациенты. Ошибочная логика таких исследований хорошо передана в цитате, приписываемой Галену (II в. н. э.): «Все больные, принявшие это средство, вскоре выздоровели, за исключением тех, кому оно не помогло — они умерли. Отсюда очевидно, что это средство помогает во всех случаях, кроме безнадежных». Понимание того, насколько опасны заблуждения, возникающие при простом наблюдении за действием лекарств, пришло в 1960–1970-е годы. Когда для оценки препаратов стали применять плацебо-контроль, выяснилось, что многие общепринятые средства не только не помогают, но и вредят. Например, исследование CAST показало, что препараты, используемые при инфаркте миокарда для стабилизации сердечного ритма, ритм действительно стабилизируют, но повышают смертность.

Зачем нужен двойной слепой метод и рандомизация?

Чтобы исключить плацебо-эффект и вмешательство врача при формировании групп, получающих препарат или плацебо. Если врач сомневается в новом лекарстве, он может подсознательно направить в группу препарата более легких больных. Отношение врача и пациента к препарату будет влиять и на оценку его эффективности, особенно при оценке таких неформальных показателей, как общее самочувствие или выраженность кашля. Поэтому ни врач, ни больной не должны знать, кто принимает лекарство, а кто плацебо. Это позволяет врачу оценивать состояние, не зная, получал ли больной препарат.
11

Если исследование проведено по всем правилам и опубликовано, препарат можно считать эффективным?

Нет, публикация — это предоставление данных на суд профессиональному сообществу. Результаты обсуждаются, перепроверяются и критикуются. Анализ и критика клинических испытаний составляет значительную часть публикаций в хороших медицинских журналах. Принципы доказательной медицины развиваются, названное нами — это азы, без которых работу не станут читать и не возьмут в приличный журнал. Но важна не только методика исследования, но и его статистическая значимость, исключающая случайность результатов.

Как результаты могут быть случайными?

Очень просто. Допустим, мы изобрели способ выкидывать только решку в игре орел-или-решка. Если мы сделаем три броска и три раза получим решку, вероятность того, что нам просто повезло — ⅛. В медицинский журнал такой результат не примут, слишком высока вероятность случая. Если мы бросим монетку шесть раз и каждый раз получим решку, вероятность случайности составит всего 1/64 — это уже годится для публикации. Но методы лечения редко дают желаемый эффект в 100% случаев, поэтому для получения статистически значимых результатов нужны большие выборки. Скажем, чтобы показать, что осельтамивир (Тамифлю) ускоряет выздоровление при гриппе на сутки, в исследование потребовалось набрать более 700 больных.

А если результаты исследования показали, что препарат неэффективен, мы об этом узнаем?

Можем и не узнать, если авторы не опубликуют свои результаты. Эта проблема называется выборочностью публикаций. Если повторять серию экспериментов с монеткой много раз, рано или поздно мы получим шесть решек подряд и можем такой результат опубликовать. О неудачных экспериментах никто не узнает, что создаст ложное впечатление, что метод эффективен. Для борьбы с выборочностью публикаций была придумана предварительная регистрация клинических испытаний, требующая публикации любых результатов. Интересно, что в англоязычных журналах часто публикуются исследования с отрицательными результатами, тогда как в русскоязычных изданиях это не принято, что сильно подрывает к ним доверие.

А кому интересно читать результаты неудачных исследований?

Иногда эти исследования ничуть не менее интересны, чем исследования с положительным результатом. Среди самых громких таких публикаций последних лет — исследование COURAGE, опубликованное в престижном New England Journal of Medicine. Оно показало, что коронарная ангиопластика — процедура восстановления кровотока в артериях сердца — не снижает риск инфаркта и смерти у стабильных больных, их вполне можно лечить таблетками. Исследование стало главной кардиологической новостью на многие годы.

Кто проверяет, насколько грамотно проведено исследование и возможны ли ошибки?

Существует несколько уровней проверки. В подготовке публикаций должны принимать участие специалисты по статистике. Перед публикацией статья рецензируется в редакции журнала (такие журналы называются рецензируемыми). Тем не менее, публикация ошибочных или неточных результатов возможна. Поэтому медицинские публикации подвергаются довольно жесткой критике профессиональным сообществом. Если критика достаточно убедительна, у исследователей могут потребовать предоставить первичные данные. Еще один уровень проверки — это государственные надзорные органы (Минздрав в России, FDA в Америке), но они, как правило, полагаются в своих выводах на то же профессиональное сообщество.

Неужели врачу надо знать все исследования, чтобы назначать эффективное лечение?

Объем медицинской информации огромен и постоянно растет. В лучшем случае можно уследить за своей узкой специальностью. Но на помощь приходят профессиональные организации, которые исследуют существующие данные, оценивают их достоверность и публикуют практические рекомендации. В них указывается степень обоснованности той или иной рекомендации.

Выходит, что доказательная медицина превращает искусство врачевания в работу по инструкции?

Нет, это очень поверхностный взгляд. Рекомендации описывают стандартные ситуации, в которых действительно можно действовать по инструкции. Но нужен опыт и знания, чтобы понять, по какой инструкции действовать в данный момент. Кроме того, не все больные вписываются в стандарт. Часто чтобы понять, что поможет больному, врачу нужно самому анализировать опубликованные данные. Умение работать с данными — такой же важный навык врача, как разговаривать с больным, распознавать симптомы или проводить лечебные манипуляции.
33

Но разве не все исследования и журналы куплены фармакологической мафией?

Нет. Но производители препаратов иногда пытаются влиять на результаты исследований. Поэтому исследованиям, спонсируемым производителем, верят меньше. Когда такое влияние вскрывается, происходит скандал, от которого страдает не только фирма, но и авторы исследований. Такой случай был с обезболивающим препаратом Рофекоксиб фирмы Merck. Исследования показали, что препарат слегка повышает риск инфаркта, но авторы подали эти данные в очень невинном свете. Когда выяснилось, что это было сделано намеренно, а часть данных к тому же была скрыта исследователями, фирме пришлось выплатить несколько миллиардов долларов и прекратить продажи популярного препарата. То есть куплено не все: там, где есть судебная система и профессиональное медицинское сообщество, с фармакологической мафией можно бороться — как и с любой преступностью.

Так что с кагоцелом, он помогает или нет?

Это неизвестно. Пока в уважаемых медицинских изданиях не появилось публикаций, подтверждающих или опровергающих эффективность кагоцела. В системе Medline, базе данных публикаций во всех значимых биомедицинских журналах, нет ни одной ссылки на клинические испытания препарата. Те исследования, которые привел Анатолий Чубайс, опубликованы в довольно маргинальных изданиях. Большинство статей написано одними и теми же авторами, часть исследований недоступна, а в доступных публикациях были маленькие выборки и, что особенно важно, в них не указаны использовавшиеся статистические методы. Также не способствует доверию то, что результаты этих исследований критически не анализировались сторонними авторами. Впрочем, ситуация со многими безрецептурными противовирусными препаратами не лучше. Для врача, привыкшего ориентироваться в своей практике на принципы доказательной медицины, кагоцел пока просто не существует.
Автор: Артемий Охотин, врач
Источник: meduza.io