ФЕНЭТИЛАМИНЫ: И ЦЕЛОГО МИРА МАЛО.

 

 

Сегодня мы поговорим о таком известном и важном с точки зрения фармакологии классе соединений как фенэтиламины. Данный класс соединений включает в себя сотни различных веществ, обладающих целым спектром интересных свойств – начиная от адреналина, который достаточно широко используется в медицине, заканчивая веществами, чьё действие поистине хтонично и ужасно, например группа 2C**nBOMe, представители которой активны в дозировках менее 1 мг и способны отправить взрослого человека в ад на несколько часов. Главным образом, что стоит отметить, ФЭА активны не только в отношении нервной системы, но и в отношении некоторых других систем организма. Как пример стоит привести тот же адреналин – его введение при анафилактическом шоке оправдано не только с точки зрения патофизологии (предотвращение расширения сосудов, вызванного гистамином), но и с точки зрения патологической биохимии: он тормозит дегрануляцию тучных клеток. Также хорошим примером воздействия ФЭА на остальные системы организма может являться психоделик STP (он же DOM, он же 2,5-диметокси-4-метил-амфетамин) – в дозах, не вызывающих психоактивных эффектов, он проявляет себя как сильнейшее противовоспалительное вещество.
Фенэтиламины, наверное, один из немногих классов веществ, которые, будучи впервые обнаружены и охарактеризованы как эндогенные нейромедиаторы, получили широкое распространение в медицине.

Структура фенэтиламина, химическими производными которого является несколько сотен физиологически активных веществ

Человечество познакомилось с чудодейственным и бодрящим действием психостимуляторов довольно давно – замечательное растение под названием эфедра, которая содержит эфедрин, впервые встречается ещё в китайской медицине. Её экстракты применялись для купирования приступов астмы, а в конце 19 века японский химик Нагаи Нагаёси выделил чистый эфедрин. Ну и, недолго думая, первым в мире синтезировал из него метамфетамин по известной, ставшей классической, реакции с красным фосфором и йодом в кислой среде.

Однако, исторически, всё же первым был выделен адреналин. Сначала – в виде «экстракта из венозной крови, выходящей из надпочечников», и уже позже – в кристаллическом виде. Стоит также отметить, что исследование физиологических эффектов адреналина началось ещё на первой стадии, а на второй, когда в распоряжении исследователей оказалось чистое вещество, опыты приобрели более конкретные результаты. В начале 20 века, физиолог Томас Эллиотт впервые высказал идею химической природы нервного импульса. Он проводил опыты с никотином и адреналином, в результате которых он высказал предположения о существовании, например, везикулярного пула нейромедиаторов («Адреналин может являться химическим стимулом, который высвобождается каждый раз, как только нервный импульс достигает периферического нейрона»), существование которого будет доказано лишь спустя 50 лет.

Публикация Эллиотта, которая определила всё развитие нейрохимии на десятилетия вперёд

Первые конкретные доказательства к теории Эллиотта были получены в результате работ Отто Лёви, который, проводя опыты на амфибиях, выделил непосредственно из нервной ткани vagusstoff и acceleransstoff. Структурно vagusstoff, замедлявший ритм сердца, оказался ацетилхолином, а acceleransstoff, ускорявший ритм, – адреналином.

В 30х годах 20 века начались попытки установить биохимический путь синтеза адреналина, исследования велись до 60х годов, когда перед исследователями предстала ясная и стройная картина биохимии катехоламинов. В процессе исследования, мимоходом, были открыты ДОФА, дофамин, норадреналин и несколько ферментов.

К восьмидесятым годам, когда стали известны некоторые короткоживущие интермедиаты, окончательно формируется современный взгляд на биосинтез и распад основных катехоламинов:

Схема биосинтеза катехоламинов. Довольно удачный вариант, так как указаны кофакторы реакций

Схема распада основных катехоламинов

Стоит также снова упомянуть дофамин. С ним получилась довольно анекдотичная ситуация – он был получен искусственно раньше, чем был обнаружен в организме. А обнаружен дофамин был любимым путём – «Если хочешь узнать как что-то устроено – сломай». В 50х годах во время изучения механизма действия резерпина, который использовался для моделирования симптомов болезни Паркинсона, было обнаружено, что он вызывает снижение количества синаптических везикул, и в нейроне накапливается какое-то неизвестное вещество. Этим веществом оказался дофамин. Позднее, австрийский биохимик Горникевич, во время работы над качественными реакциями на катехоламины, воочию увидел снижение уровня дофамина в экстракте из полосатого тела мозга – по сравнению с ярко-розовым окрашиванием контрольных образцов, образцы мозга больных, имевших при жизни болезнь Паркинсона, давали едва различимое окрашивание.

1970 год, когда Джулиус Аксельрод и фон Эйлер получили нобелевскую премию по физиологии за изучение гуморальной регуляции активности нервных клеток, можно считать чекпойнтом. С этого момента фокус внимания исследователей начал переключаться на рецепторы открытых нейромедиаторов. Но, однако, перед этим стоит упомянуть немного об истории синтетических фенэтиламинов.

Say my name

Официально первым, синтетическим фенэтиламином, является амфетамин, синтезированный румынским химиком Лазарем Эделеану. Вторым подоспел Нагаи Нагаёси, синтезировав метамфетамин из эфедрина. Как и в случае с хорошим вином, научные открытия также являются максимально полезными, когда методики «переоткрываются» кем-нибудь другим.

Амфетамин был забыт до того момента, как в 1927 году Гордон Аллес открыл его замечательные симпатомиметические свойства, а именно – удивительную способность расширять зрачок для осмотра глазного дна. Чуть позже он обратил внимание на странную бодрость пациентов после процедуры. Учёный не был бы учёным, если бы, рискуя своей жизнью и жизнью добровольцев, не предложил бы принять своим коллегам амфетамин перорально. Приняли, повеселели, оценили, описали, опубликовались. Потом их отпустило. Но Аллес на этом не остановился – он также был первым человеком, описавшим свойства МДА (метилендиоксиамфетамина). Ему и этого мало было – этот прото-Шульгин отправился на Таити, где описал активные вещества кавы – кавалактоны.

Meth. Not even once. Метамфетамин Гордон Аллес так и не попробовал.

Второй раз человечество решилось притронуться к амфетамину лишь в 1934 году, когда компания Smith, Kline & French (в наши дни – GSK), решила выпустить его в клиническое применение в качестве противоастматического средства и деконгестанта под маркой «Бензедрин». Пусть слово «деконгестант» не смущает читателя – амфетамин использовался для лечения заложенности носа вплоть до 70х годов. Могу даже привести отрывок из книги Г.В. Столярова «Лекарственные психозы и психотомиметические вещества»:
В части случаев наблюдалась картина выраженного делирия, как, например, у мальчика 7,5 лет, принявшего около 300 мг фенамина в периоде реконвалесценции после фарингита. У больного отмечались обильные зрительные галлюцинации – он видел тысячи красных и зелёных гусениц, «ползающие существа» в углах комнаты, был дезориентирован, возбуждён, испытывал чувство ужаса. Отмечался резкий мидриаз, подъём температуры, нарушение координации движений. Психоз длился менее суток и закончился выздоровлением. (Наблюдение Шенсона)

Естественно, 30е и 40е годы не были для человечества спокойными – с приходом ко власти в одной из европейских стран австрийского художника-пейзажиста военные химики получили приказ создать вундерштофф. К счастью, им ничего создавать не пришлось – они просто вновь вспомнили о метамфетамине, выпустив его под маркой «Первитин».

Тубус с первитином.

Панцершоколад с метамфетамином.

Стоит отметить, что на психостимуляторах во время второй мировой войны сидели не только немцы, но и солдаты союзников.

В этой войне также участвовал Александр Фёдорович Шульгин – будучи моряком ВМС США, он получил героическое ранение пальца. Медсестра дала ему стакан апельсинового сока, в котором был плохо размешан сахар, и Александр Фёдорович принял его за снотворное. И что самое поразительное – действительно заснул! Вот как Шульгин сам описывал это случай:

«Приблизительно в тысяче миль от побережья Англии по неизвестной причине на моей левой руке над большим пальцем развилась серьезная инфекция. Локализовавшись в этом необычном месте, она пошла по тканям непосредственно к кости. Это было очень болезненно, так что я стал предметом внимания судового врача нашего судна, нежно именуемого Помощником Язвы. Курс лечения преследовал простую цель: меня было нужно защитить от боли. Как мне сказали, хирургическое вмешательство было в моем случае абсолютно необходимо, однако не было никакой возможности осуществить это в море. Так что состояние моего большого пальца постоянно ухудшалось, как и наш рацион в Ирландском море, пока мы приближались к Англии, и мне регулярно делали скромные инъекции морфия. Так я впервые узнал, как наркотик воздействует на восприятие боли. Человек с иглой прерывал хорошую партию в покер, чтобы спросить, как я себя чувствую. Я смотрел на свой палец и говорил «немного хуже» или «немного лучше» и протягивал руку для очередного укола, а затем снова погружался в перипетии покера. Я знал, что боль не исчезала, и я мог бы с точностью определить ее интенсивность, но она уже не беспокоила меня. Я мог играть в покер, мог прикидывать расклад, мог оценивать карты противника, мог блефовать, выигрывая чаще, чем раньше. Мой палец ужасно болел, но боль не мешала мне. Эта мысль завораживала меня: оказывается, что можно страдать, находиться в агонии, однако толика химического вещества, полученного из собранных где-то цветов мака, может сделать все эти страдания несущественными. Вот что кроется за словами центральная анальгезия. Боль не ослаблена, она не исчезает. Участок воздействия — не большой палец, а, скорее, мозг. Проблема просто больше не вызывает беспокойства. Морфий — просто замечательный наркотик.  […] Затем прибыла похожая на большое чудище санитарная машина. На ней меня перевезли из Ливерпуля в Уотертаун и вручили армейским врачам в белых халатах. Молоденькая медсестра решила принести мне стакан апельсинового сока, чтобы я утолил свою жажду. Но на дне стакана я разглядел слой нерастворенных белых кристаллов. Я не собирался быть обманутым сухопутными крысами! Очевидно, сок был искушенным прикрытием для какого-то жуткого успокоительного средства или предоперационного анестетика, который, как ожидалось, должен был унять меня, чтобы я не волновался по поводу медицинских процедур, которые планировалось проводить со мной. Не признавая власть белых кристаллов над собой, я решил доказать свою мужественность и показать, что контролирую ситуацию. Я выпью всю смесь до дна, но останусь бодрствовать и следить за происходящим. Меня привезут в операционную как внимательного моряка, бросившего вызов армейским хирургам своим аналитическим восприятием и въедливыми вопросами, которые покажут им целостность моей психики. Мой настрой не сработал. Не растворившийся в апельсиновом соке наркотик оказался довольно эффективным, потому что я уступил ему и оказался в абсолютно бессознательном состоянии. У меня не осталось никаких воспоминаний о внутривенном анестетике «пентотал», который мне назначили перед операцией. Потом мне рассказали, что мне потребовалось целых полчаса, чтобы отойти от этого наркотика, чего никогда раньше не случалось. […]А вот второй факт оказался на редкость неожиданным. Он положил начало моей карьере психофармаколога. Мне сообщили, что «наркотик» белого цвета, который лежал на дне моего стакана с апельсиновым соком и который поверг меня, собиравшегося следить за происходящим и защищаться, в коматозное состояние, которое позволило хирургу проделывать со мной все, что угодно, был всего-навсего не растворившимся сахаром. Какой-то грамм сахара сделал меня бессознательным, потому что я твердо ожидал именно этого действия. Сила обыкновенного плацебо, способного радикально изменить состояние сознания, оказала на меня сильное впечатление. Участие разума в том, что случилось со мной, было, без сомнения, реальным, и я решил, что, возможно, его роль и была главной.»

Шульгин на море

Вот с такого вот казуистичного случая началась эра синтетических фенэтиламинов.

Так как же оно работает?

Рассматривать механизм действия большинства ФЭА легче всего с дофамина.

Данный нейромедиатор является для человека главным «пряником» — участвуя в реакциях подкрепления, побуждает к совершению определённых действий. Например, к поиску вкусной пищи, полового партнёра, самоутверждению и получению различных удовольствий.

Механизм его выброса довольно прост. Синтезированный из леводофы дофамин аккумулируется в синаптических пузырьках с помощью белка VMAT2 – везикулярного транспортёра моноаминов. Затем синаптические пузырьки с дофамином, высвобождаются в межсинаптическое пространство при прохождении потенциала действия. Пузырёк (везикула) с дофамином в данном случае «сливается» с мембраной и высвобождает своё содержимое.

После присоединения к рецептору его активации, дофамин отсоединяется от него и захватывается DAT (дофаминовый транспортёр) или PMAT (мембрана-связанный транспортёр моноаминов). Данные белки осуществляют обратный захват дофамина в цитозоль, где он может быть разрушен моноаминоксидазой, либо повторно (благодаря VMAT2) транспортирован внутрь синаптических пузырьков.

Дофаминэргический синапс

У человека имеется 5 типов дофаминовых рецепторов:

Группа	Тип	Расположение в синапсе	Механизм действия
D1-подобные	D1	Постсинаптически	Gs-связаный
	D5
D2-подобные	D2	Постсинаптически и пресинаптически	Gi/Go-связаный
	D3
	D4	Постсинаптически

Gs-связаный механизм действия означает передачу сигнала внутрь клетки путём активации аденилатциклазы и повышения уровня цАМФ, Gi/Go-связанный механизм – наоборот, путём ингибирования аденилатциклазы и, соответственно, последующего снижения концентрации цАМФ.

Самыми распространёнными в нервной системе являются D1-рецепторы, менее распространёнными – D4 и D5. 

Также стоит отметить, что у D2-рецептора путём альтернативного сплайсинга могут быть 3 изоформы: D2Lh, т.н. «длинная» форма, имеющая больший молекулярный вес и располагающаяся постсинаптически, и «короткая» форма D2Sh, расположенная пресинаптически. Третья изучена плохо. Ещё, по D2-рецептору, стоит упомянуть полиморфизм С957Т, в гене его кодирующем. С957Т означает, что в позиции 957 цитозин заменён на тимин. Однако, это не влияет на замену самой аминокислоты, кодируемой триплетом, где находится этот «синонимичный полиморфизм». Данная замена влияет лишь на стабильность мРНК – мутантаный вариант более подвержен спонтанному гидролизу. Соответственно, даже при нормальном уровне транскрипции, уровень синтеза белка D2-рецептора будет снижен, что может привести к некоторым психическим (шизофрения, ранний паркинсонизм, ПТСД) и нейрохимическим (атипичная реакция на никотин, амфетамин, антипсихотики).

Соответственно, исходя из здравого смысла и наблюдений, лигандами рецепторов к дофамину и дофаминового транспортёра может быть не только сам дофамин, но и вещества, близкие к нему по строению, имеющие общий «фармакофор». Фармакофор – это набор структурных и химических свойств молекулы, обуславливающий сродство к определённому белку-рецептору.

Одним из таких лигандов является амфетамин. Как мы видим, он, дофамин, метамфетамин и норадреналин, имеют общий мотив в своей структуре:

Фенэтиламиновый фармакофор в структурах амфетамина, метамфетамина, дофамина и норадреналина.

Это означает, что любое вещество, отвечающее таким параметрам и имеющее общие черты, может быть лигандом рецептора и вызывать биологический ответ той или иной степени. К таким чертам относятся: бензольное кольцо (незамещённое по 2,5 положениям, незамещённое по 4-положению – иначе сродство соединения сдвигается в сторону серотониновых рецепторов и серотонинового же транспортёра), этиламиновый остаток (иногда с метильной группой по альфа-положению, иногда – с довольного электроотрицательным атомом (кислород или, очень редко, сера) по бета-положению), на аминогруппе этиламинового фрагмента может быть короткий фрагмент – метил, этил, реже – пропил или 4,5,6-членный гетероцикл, сама же аминогруппа может быть «замкнута» на бета-атом этиламинового фрагмента (пример – аминорекс, фенментразин, дифенментразин, пемолин). Также следует учесть, если аминогруппа находится в непосредственной близи к сильно электроотрицательным атомам, то соединение скорее всего неактивно.

На этом моменте, у некоторых читателей может непроизвольно вырваться крик «Ты что, с ума сошел?». Спокойно, сейчас всё объясню.

Классический амфетамин

4-фторамфетамин, воздействующий также и на серотониновые рецепторы

Меткатинон, имеющий кислород по бета-положению в этиламиновом фрагменте

Фенментразин, случай, когда аминогруппа замкнута на кислород в бета-положении

МДПВ, метилендиоксипировалерон. Психостимулятор, в котором присутствует и кислород в бета-положении, и аминогруппа замкнута сама на себя через пятичленный пирролидиновый гетероцикл.

Таким образом, теоретически возможно существование лигандов, формирующих постоянные (ковалентные) связи с белком-рецептором. Однако, к сожалению, необратимых блокаторов/агонистов дофаминовых рецепторов и транспортёра пока что не изобрели.

В какой-то степени это обидно, именно с научной стороны. Наверное, многие нейробиологи хотели бы увидеть, что будет с нейроном при максимально возможной активации дофаминэргической передачи. Наверное, это было бы как салют – ярко, красиво, но не очень долго.

Автор: Anonimch

Редакция: Алексей Дорохов, Николай Лисицкий, Михаил Гусев

Источники

«Towards a biophysical understanding of hallucinogen action», Michael Robert Braden, Purdue University – рекомендуется к обязательному прочтению всем, кто интересуется данной темой

«NEUROCHEMISTRY OF CONSCIOUSNESS»,  Edited by E. Perry, H. Ashton and A. Young

«Основы нейрофармакологии», Белова Е. И.

«PiHKAL», А. Ф. Шульгин

 

Written by Daniel Gwartney, M.D.

 

 http://musculardevelopment.com/articles/chemical-enhancement/15139-anabolic-steroids-what-is-the-right-dose.html#.Vzi16Mc7EVV 

Anabolic Steroids - What is the Right Dose?

One axiom ruled bodybuilding for decades as the elite explored the physiologic limits of growth: “More is better!” This can be naively applied to training volume, intensity or protein intake; frankly, the message most often refers to anabolic-androgenic steroids (AAS). The late Steve Michalik— 1970s bodybuilding legend who ran Mr. America’s Gym in Farmingdale, New York— reportedly had a sign prominently displayed that stated, “Message Of The Day: Up The Dosage!” above the image of a syringe.¹

There was a gradual increase in AAS experimentation from the early days of the 1950s, when East Coast powerlifters followed the lead of Russian and East European Olympic lifters by ingesting tentative doses of methandrostenolone (Dianabol); West Coast bodybuilders were similarly developing physiques previously unseen at that time on Nilevar.^2,3 Of course, many of the early misusers of AAS exceeded the suggested dosing proposed by individuals such as Dr. John Ziegler, who promoted the use of Dianabol among men training at the York Barbell Club in the 1950s and 1960.² Both Ziegler and Michalik later voiced regret about their role in advocating AAS misuse.^2,4

 

A Plethora of AAS

During the 1960s, a plethora of AAS were developed by some of the leading pharmaceutical companies. The hunt was on to find analogs (testosterone-derived drugs) that would provide increases in muscle mass without the side effects related to androgenic or estrogenic overstimulation (e.g., prostate enlargement, hair loss, gynecomastia, etc.). There was also a need to develop AAS that were not dependent upon 17-alpha alkylation, as that chemical modification induces hepatotoxic (liver damaging) effects in a large percentage of people. A number of agents were developed, some making it to market. Few remain available today for use in humans, as opposed to veterinary applications or simply being abandoned. Many readers are familiar with Anavar (oxandrolone), Winstrol (stanozolol) and Anadrol-50 (oxymetholone).

These AAS allowed men to use higher doses, combine drugs in stacks that complemented size and strength gains from aromatizable AAS with non-aromatizable AAS that increase vascularity and definition, or follow a bulking cycle with a cutting cycle with little or no break between. This led to increased size and definition among bodybuilders, such as that displayed by Arnold and his contemporaries. During the mid-1970s, definition became the focus of competitors, as more defined physiques such as Frank Zane gained favor with judges and the public. This temporarily limited the use of the AAS with greater size promotion, as they often held the undesirable effect of water retention, and potentially gynecomastia. Pre-contest cycles were highly dependent upon DHT-derived AAS, as they are protected from being aromatized. Parabolan, Primobolan, Winstrol, Anavar and Finaject were the most sought-after drugs by bodybuilders entering competition, though many still maintained a base of testosterone or nandrolone. The days of “Deca and D-bol” winning one a major title were gone.

Size Over Symmetry and Condition

Fans of the sport watched the images of professional bodybuilders grow on the covers of the magazine throughout the 1980s, until a sudden shift occurred. Like a glitch in the matrix, a near-overnight gap arose in the previously linear trend of bodybuilder size. This has been collected and presented on websites featuring photographs of bodybuilders, showing that up to the early 1990s, bodybuilders had been very gradually growing in size, from a BMI of just less than 31 to a BMI of just less than 32 over the course of almost 40 years.⁶ Then, a disjointed leap occurred, with the BMI magically (or chemically) going from less than 32 to well over 34, and continuing to increase at an accelerated rate to a BMI of almost 38— that is the average BMI! Some competitors are recorded above a BMI of 41 in show condition.

This huge, and it is HUGE, increase did not occur because someone discovered that syringes come in 10 cc volume, or the testosterone molecule was tweaked in an alchemical way, or even the accidental dripping of radioactive spider saliva into the vat at the pharmaceutical plant (Spider-Man reference). This new generation of bodybuilder was developed under the influence of the widespread use of peptide growth factors, including insulin, human growth hormone (hGH) and IGF-1.

It is worth noting that hGH and insulin were reported to have been used prior to the early 1990s, however, much like AAS, the limited access and absence of practical experience among bodybuilders kept the use of these hormones confined to a small number of men, likely using the drugs in limited amount and/or duration.

 

Insulin and hGH

The advent of recombinant technology opened the floodgates on the supply of insulin and hGH. Prior to the development of this technology, using bacteria to synthesize human hormones by inserting copies of DNA strands into the bacteria and stimulating production, insulin was often sourced from cows or pigs; hGH supply was reliant upon obtaining a regular supply of cadavers (dead people) and extracting hGH from the pituitary gland (a part of the brain). The recognition that dwarf children, the population that was receiving cadaveric hGH to treat growth retardation due to GH deficiency, were being diagnosed with a rare brain disorder caused scientists to develop hGH as the first recombinant hormone. This allowed a small test market prior to launching the resources necessary to meet the demand that recombinant insulin would generate. Unlike the experience with AAS, early adapters dove into hGH like pigs digging for truffles, using doses based upon the protocols designed for dwarf children. This resulted in immense growth, but not just of the muscles. The bones of the face, hands and feet all grew disproportionately, and the abdomen of these men became swollen like some Willy Wonka-esque special effect. It is likely that combined use of insulin with hGH exacerbated the abdominal presentation. Though use patterns vary, many now use hGH at a lower dose, and time insulin with meals and training.

So, it should be clear that the dosing of AAS has impressive but limited benefit as a monotherapy, (i.e., without stacking it with other classes of drugs such as hGH and/or insulin). From the onset, men have developed impressive physiques with muscular hypertrophy and strength gains using modest doses of AAS. The escalation of dosing regimens has resulted in a clearly evident, but not evolutionary increase in the muscle mass of the competitors. It also clearly aids in protecting against muscle loss during pre-contest dieting, as the mass of these men has increased concurrently with a reduction in body fat. Certain AAS have fat loss-enhancing properties, whereas others impede fat loss, but that is outside the scope of this article.

What Is the Right Dose?

The question arises, then, “What is the right dose?” This obviously is a question that does not have one right answer. First, it assumes that a person does not have a health condition that would increase the risk of an adverse (negative) side effect, potentially fatal in some cases. Though prostate cancer and heart disease were once dogmatically thought to be caused or worsened by testosterone replacement therapy (TRT) or AAS misuse, it appears that this is not the case in doses that are within or close to the upper physiologic limit. The greatest concern should lie in a history of blood clots (thrombophilic disease), which can be familial (relatives have a history of blood clots) or spontaneous. In fact, nearly all ischemic cardiovascular events reported in people receiving TRT occur in individuals with a thrombotic condition. At times, this does not manifest until the person goes on TRT, suggesting that it can “tip the scales” and lead to a life-threatening event (e.g., stroke, pulmonary embolism, coronary thrombosis, DVT). 

Equally relevant, especially in adolescents and young adults, is the risk of a personality disorder or psychosis emerging. It is not only the grossly elevated levels of androgens circulating during cycles that may cause this, but also the rapid downward swing when going off-cycle. It is suggested that one highly publicized case involving a high school student who was taken off AAS abruptly (under the advice of a physician) contributed to his suicide. It is unclear how valid this opinion is, as the boy was also receiving psychiatric care and on some form of medication for a mental health condition.⁷ 

Though the existence of “roid rage” is contested, research does support that in predisposed individuals, supraphysiologic testosterone can increase the magnitude of response to provoked aggression, but does not increase spontaneous aggression.⁸ This means that if you upset an AAS user who is prone to losing his temper, he will react more angrily and/or violently. However, the person should not have outbursts without reason. Other potential risks (legal as well as health) exist, and should be understood before deciding to experiment with AAS.

Testosterone Threshold and Muscle Hypertrophy

Clearly, a healthy man will not want to use an amount of AAS that does no better than his natural levels of testosterone (or even worse). Thus, it is notable that research has shown that in both young adults and older men, testosterone is essentially maintained at baseline— with statistically significant changes in muscle mass and strength when dosed at 125 milligrams of testosterone enanthate weekly. Increasing this to 300 milligrams and even 600 milligrams weekly results in dose-dependent increases in both muscle mass and strength.^9,10 Only in older men were any significant adverse effects noted, those being an increase in red blood cell mass, leg edema and prostate events. 

Harrison Pope, who has been vigorously pursuing any association between AAS misuse and various psychopathologies, noted in a 2000 study that 600 milligrams of testosterone cypionate was well tolerated by the vast majority of subjects, with 12 percent experiencing an increase hypomanic scores on a survey and four percent showing more marked hypomania.¹¹ No pathologic or criminal behavior was reported. It is interesting that the hypomanic scores reported in the study are considered to be in the normal range in other references, suggesting the sensitivity to change may have been slightly biased to over-reporting.

An interesting paper reported on the observed testosterone threshold necessary for skeletal muscle hypertrophy.¹² The testosterone concentration needed to evoke an increase in muscle mass was at the top end of the physiologic range, actually slightly above, in this group of older men. The concentration of roughly 1,200 to 1,500 ng/dL correlates with the concentration produced by the men receiving 300 milligrams of testosterone ester weekly (1,345 ng/dL).^9,12 This suggests that those seeking increases in muscle mass and strength might target 300 milligrams of testosterone ester weekly as a starting point. However, conversations with many men receiving TRT describe increases in strength and muscle mass equal to that achieved during young adult years at a dose of 200 milligrams of testosterone ester weekly. Topical formulations are generally found to be lacking in relevant changes in muscle mass in middle-aged men.

A dose range of 300 to 600 milligrams of testosterone ester weekly agrees with the field report of men self-administering AAS primarily for personal enhancement (i.e., personal satisfaction; 15% reported competition experience/plans). In a large survey of nearly 2,000 AAS users, the most common dose range was 200 to 600 milligrams of testosterone ester weekly (52%), with an additional 32 percent reporting a dose range of 600 to 1,000 milligrams weekly. Very few reported use above 1,400 milligrams of testosterone ester weekly.¹³ This suggests that in the “trial and error” lab of illicit use, AAS misusers find the “sweet spot” for AAS to be in the range denoted to increase muscle mass and strength with a minimal (or manageable) level of adverse effects— roughly 200 to 1,000 milligrams of testosterone ester weekly. The dosing studies reported earlier described an increase in fat-free mass of 7.9 kilograms in the men receiving the weekly dosing of 600 milligrams.⁹ This correlates to a 12.5 percent increase in six months (with a 10% decrease in fat mass). These results would be admirable for an amateur bodybuilder, and are consistent with the physiques seen in bodybuilders of the 1960s and 1970s.

Chemical Warfare

Obviously, the goal of the individual dictates the “right” dose. However, for the person considering AAS use, accounting for the potential for legal or health consequences, both scientific and “field” reports suggest that effects meeting the expectations of most non-competitive individuals can be met with a modest dosing schedule of 300 to 600 milligrams of testosterone ester weekly. Unfortunately, it is difficult to determine “right” dose for the infinite combinations of AAS. Further, those driven to compete will find that a weighting of risk tolerance versus desire to compete needs to be evaluated regularly, as many competitors are willing to accept dangerous and risky protocols of prolonged cycles with complex stacks including peptide hormones, stimulants, diuretics, insulin and other agents. At some point, it becomes chemical warfare, and war always has casualties.

If AAS misuse is your choice, consider the power and limitations of near-physiologic dosing, and understand that there is a ceiling to the amount of size AAS can provide. Unrealistic expectations will result in dissatisfaction and a temptation to push the boundaries of relative safety and tolerance to the point where adverse effects may affect your health, relationships or otherwise impact your life negatively.

References:

1. “Animalpak” Intensity or insanity. Bodybuilding.com. September 10, 2004. http://www.bodybuilding.com/fun/animalpak5.htm, accessed January 5, 2016.

2. Peters J. The man behind the juice. Slate.com. February 16, 2005. http://www.slate.com/articles/sports/sports_nut/2005/02/the_man_behind_the_juice.html, accessed January 6, 2016.

3. “RonnyT.” Nilevar. Juicedmuscle.com. July 3, 2013. https://juicedmuscle.com/jmblog/content/nilevar, accessed January 6, 2016.

4. Fischler MS. Fall and Rise of a champion bodybuilder. Long Island Journal. February 29, 2004. http://www.nytimes.com/2004/02/29/nyregion/long-island-journal-fall-and-rise-of-a-champion-bodybuilder.html?_r=0, accessed January 6, 2016.

5. Franke WW, Berendonk B. Hormonal doping and androgenization of athletes: a secret program of the German Democratic Republic government. Clin Chem 1997;43:1262-79.

6. Vanhoudt J. BMI Evolution of Pro IFBB Bodybuilders. True-natural-bodybuilding.com. 2008. http://www.true-natural-bodybuilding.com/bmi-bodybuilders.html, accessed January 6, 2016.

7. Jones G, Jacobson G. Father makes truth his purpose. Dallas News. http://www.dallasnews.com/sharedcontent/dws/spe/2005/steroids/father.html, accessed January 7, 2016.

8. Kouri EM, Lukas SE, et al. Increased aggressive responding in male volunteers following the administration of gradually increasing doses of testosterone cypionate. Drug Alcohol Depend 1995;40:73-9.

9. Bhasin S, Woodhouse L, et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E1172-81.

10. Bhasin S, Woodhouse L, et al. Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:678-88.

11. Pope HG Jr, Kouri EM, et al. Effects of supraphysiologic doses of testosterone on mood and aggression in normal men: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2000;57:133-40.

12. Sattler F, Bhasin S, et al. Testosterone threshold levels and lean tissue mass targets needed to enhance skeletal muscle strength and function: the HORMA trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011;66:122-9.

13. Cohen J, Collins R, et al. A league of their own: demographics, motivations and patterns of use of 1,955 male adult non-medical anabolic steroid users in the United States. J Int Soc Sports Nutr 2007 Oct 11;4:12(14 pp).

Интересное мнение специалиста о СЕМАКСе

инторонозальное введение пептидов всегда вызывает большие сомнения, так как это же обычный барьер эндотелия. Нозальные полости и их сосуды обмениваются кислородом с мозгом напрямую по кратчайшему пути, но то кислород, а пептиды - хм.. хм.. Ни разу не встеречал нормальной статьи по фармакокинетике пептидов - типа ADME. Нозальные интерфероны или вакцины - это совсем другой механизм. Они активируют фаговые клетки на нозальных поверхностях и запускаю каскад антивирусного иммунитета. А этот нейропептид должен как минимум проникнуть в кровь, а затем через ГЭБ!
Хотя интересно, что в состав нейропептида входит мотив - Pro-Gly-Pro - это как раз мотив вируснух белков слияния, но это позволяет легко проникнуть внутрь клетки, а вовсе не распределиться через ГЭБ в мозг. Так что, мое мнение, ребятишки из молгенетики конечно толковые, но препарат явно расчитан на лечение здоровых людей (причем очень здоровых и много работающих и хорошо зарабатывающих - это точно).

Из многолетнего общения с нейрохимиками и нейрофармакологами, я , как фармхимик, уяснил простую вещь все что при действии на мозг должно проиникать через ГЭБ из группы природных аминокислот-пептидов-белков - может работать только на поврежденном ГЭБ (инсульт, инфекции, интоксикации и тп). На здоровый мозг - это не влияет. Семакс 1/2Т распадается 0.5-5 мин в плазме крысок, кинетику они рисуют (из секретных материалов разумеется) - на 30 мин -12ч! Все же ясно - разработка военная - действует только на военных!

Ну с научной точностью отнести его к "фуфломицинам" не следует по причинам:
- выполнен полный цикл фарм исследований и доказательств.
- доказана его пригодность для терапии (а если кому не нравится "через чур бескорыстный" Фармкомитет, то кормить его начали не советские нии, а западные фармкомпании в начале 90-х горстками центов-пенсов)
- качество препарата хорошо химически контролируется, и редко подделывается западными (польша-турция-румыния) конкурентами.

Семакс - честная попытка нищего нии и новорожденного, голого русского фарм-безнеса, найти свое место под солнцем и быть полезным людям. А что бы не тратить время и деньги на лечение зря, нужен умный пациент, умный и добрый врач ... и естественно ... быть здоровым.

от админа
"Семакс применяется исключительно в России и странах СНГ. В международных научных журналах не опубликованы работы, подтверждающие эффективность Семакса."

ЧТО ТАКОЕ БОЛЬ И КАК С НЕЙ БОРОТЬСЯ В ПОЛЕВЫХ УСЛОВИЯХ.

Боль — один из самых сложных и подрывающих силы симптомов. Хроническая боль отрицательно сказывается на физическом и психическом состоянии, включая настроение, сон, интеллектуальные функции (память и концентрацию внимания).
Применение лекарств от хронических болей вредно для функции мозга. Длительное применение таких лекарств приводит к тому, что мозг выглядит так же, как у алкоголиков с большим стажем. Даже обычные обезболивающие препараты обладают свойством вызывать привыкание, и их дозу надо постоянно повышать, как и морфина и героина. Согласно статистическим данным, более 40% заболеваний являются побочным результатом действия медикаментозных препаратов. Например, согласно исследованиям, в 20% случаев головная боль возникает после приема тех или иных медикаментов. Прием парацетамола со спиртным может привести к летальному исходу. Фенацетин, входящий в состав «тройчатки» или «пенталгина», может вызвать «фенацетиновый нефрит» — тяжелое поражение почек. В результате неправильного употребления болеутоляющих средств на основе опиатов часто значительно ухудшается слух.
Первопричиной головной боли, например, является снижение энергетики головного мозга. Каждый случай головной боли — это энергетическая перегрузка мозга и еще один шаг в сторону ускорения его старения. Причин головной боли множество.

Около 10% людей испытывают головные боли, спровоцированные различными заболеваниями: атеросклерозом сосудов, повышением внутричерепного давления, гипертонией, сотрясением головного мозга, опухолями, менингитом, остеохондрозом шейного отдела позвоночника и т. д. Даже повышение температуры воздуха на 5° С в течение суток увеличивает возникновение сильных головных болей на 7,5%. Необычный тип головной боли, который возникает при звуках грома, достигает максимума менее чем за минуту и способен длиться до 10 дней. До трех дней может длиться «головная боль китайского ресторана», возникающая от пищевой добавки глутамата натрия. В то же время почти 40% людей, страдающих, например, от головной боли, получают немедленное облегчение, принимая плацебо-таблетку. Плацебо облегчает сильную боль, почти как морфий (всего лишь на треть слабее). Причем неважно, что является источником боли (травма, сердечные заболевания или другое). По психологическим причинам человек сильнее чувствует боль, когда он настроен на ощущение боли, и наоборот, боль кажется терпимой, если предварительно человеку сказали, что опасаться особо нечего. Факторами, усиливающими боль, являются депрессия, стресс, недосып. В то же время подавляют боль положительные эмоции, физическая нагрузка, хороший ночной сон.

Рассмотрим некоторые нелекарственные способы снятия болевых ощущений с учетом особенностей физиологии организма и центральной нервной системы. Особое внимание при этом обратим на их быструю эффективность и доступность в исполнении.
Согласно исследованиям, проведенным еще в середине 80-х годов ХХ века в Институте радиотехники и электроники АН СССР (ИРЭ АН СССР), человеческий организм, будучи саморегулирующейся системой, положительно реагирует именно на слабые сигналы и отрицательно — на сильные. Слабые сигналы воспринимаются организмом как активирующие! Наши рецепторы кожи способны воспринимать тепловые потоки в сотни раз меньше, чем излучает рука человека. Пальцы ладони имеют повышенное инфракрасное (тепловое) излучение, а середина ладони — электромагнитное. Таким образом, прикладывая пальцы к месту травмы, мы расширяем капилляры и увеличиваем кровоток, а прикладывая середину ладони — снимаем воспалительный процесс и ускоряем заживление тканей, а также быстро останавливаем кровотечение.

Электромагнитное поле ладони оказывает действие на сам очаг боли, а также тормозит, замедляет и ослабляет проведение болевого импульса по нерву и оказывает успокаивающее воздействие на мозг. Рекомендуется, например, при небольших ушибах, приложить одну руку к больному месту, а другую — ко лбу. Боль во внутреннем органе также вызывает спазм мышц над ним. Поэтому, прикладывая теплую ладонь, мы снимаем и спазм мышц над больным органом. Кроме того, наши руки настроены на частоту 2–5 Гц, голова — на частоту 20–30 Гц, вестибулярный аппарат — 0,5–13 Гц, внутренние органы (сердце, почки) и позвоночник — около 6 Гц. Прикладывая руки, мы тем самым увеличиваем за счет возникшего резонанса частот активность того или иного органа. Например, прикладывая ладонь ко лбу на уровне бровей, мы тем самым увеличиваем кровоток в трех лобных и орбитальной извилине, где находятся скопления нейронов, регулирующих различные процессы, связанные с работой внутренних органов. Проводя рукой над головой или телом, возможно ощущение более прохладных мест, что вызвано нарушением кровотока. Обычно достаточно подержать ладонь над этим местом 2–3 минуты, и боль исчезает, кровоток нормализуется. В то же время воспалительные процессы сопровождаются ощущением повышенной температуры, иногда на очень большом расстоянии.

Для снятия боли необходимо приблизить к больному месту ладонь (или обе ладони, если площадь велика). Между ладонью и поверхностью кожи должен оставаться промежуток около 0,5–1 см, при этом на вдохе можно слегка приближать ладонь к больному месту, на выдохе — отодвигать (амплитуда движений не должна превышать 0,5–1,0 см). Можно просто положить ладонь (обычно правую — более активную) на больное место, а сверху над правой рукой держать для усиления левую ладонь. Необходимо почувствовать тепловое воздействие ладоней на больной участок. Обязательное требование к рукам: отсутствие на них колец, браслетов, часов, цепочек, резинок и прочего, что затрудняет кровоток; идеальные частота и сухость; максимальный разогрев до тепла перед сеансом. Самый простой способ разогревания рук — энергичное растирание ладней одна о другую. Для того чтобы ладони стали горячими, обычно требуется более двух десятков движений. Более активная стимуляция кожного кровотока в кистях рук производится посредством ряда простейших приемов, выполняемых в следующем порядке:
— энергично растирать ладони друг о друга;
— поочередно растирать кулак одной руки ладонью другой руки;
— растирать кожу пальцев. При этом каждый палец одной руки поочередно вкладывать в кулак другой руки и совершать там неполные вращательно-поступательные движения до заметного разогревания кожи;
— массировать кожу межпальцевых промежутков. Пальцы одной руки вкладывать до упора между пальцами другой руки. Выполнять толчковые и вращательные движения пальцев друг возле друга;
— поколачивать кончиками пальцев. Полусогнутые пальцы кистей рук расположить друг против друга и кончиками одновременно ударять один о другой. Взаимные поколачивания пальцев должны быть достаточно энергичными, чтобы ощущать вибрационные воздействия в кистях рук.

Чем более разогретыми будут ваши ладони, тем больше будет эффективность их использования.
Многочисленные физические нагрузки, часто на пределе сил, отрицательно сказываются на нашем позвоночнике. Древние врачи говорили: «Если болезней много — болит позвоночник». Считается, что любое лечение без здорового позвоночника — это «косметический ремонт разрушающегося здания». Среди основных причин выделяются врожденные, сидячий образ жизни, стресс, запредельные физические нагрузки. Возникшие боли в позвоночнике могут в каждом втором случае привести к возникновению психоневрологических проблем. Установлено, что при болезнях позвоночника теряется 1,3 см3 вещества мозга в соответствующих областях. Это равносильно старению на 10 или 20 лет. Хроническая боль в спине обостряет чувствительность к ней спинномозговых нервов, что сопровождается существенными химическими и электрическими изменениями, а также возникновением ощущения лавинообразно нарастающей боли. При длительных не купирующихся болях в позвоночнике неизбежно со временем возникает спазм коронарных артерий сердца!

Регулярная разгрузка позвоночника является хорошим профилактическим и коррекционным средством.
Очень полезны для спинного мозга и межпозвоночных дисков ежедневные поглаживания теплой ладонью вдоль позвоночника. При этом поглаживание сверху вниз сопровождается успокаивающим эффектом, а снизу вверх — тонизирующим. Нельзя делать вертикальные перемещения ладонью над позвоночником между лопаток!
Из народной медицины очень эффективен прием избавления от болей в спине, зубной или головной боли, при котором к больным местам прикладывается натуральная, неокрашенная шерсть. Натуральная, неокрашенная шерсть, состриженная с живого животного и не обработанная никакими химикатами, покрыта животным воском — ланолином, который составляет до 12% веса шерсти. Ланолин, растворяющийся при температуре 35–37° С (температура тела), легко проникает в кожу и благотворно действует на мышцы, суставы, позвоночник, тем самым снимая боли и стимулируя кровообращение.
Хорошо снимают боли в спине, приводят в порядок межнейронные связи спинного мозга и межпозвоночные диски листья березы. Для этой цели надо нарвать листьев березы, желательно молодой, и выложить их на полотенце. Лечь на эти листья, хорошо укутаться, накрыться одеялом и поспать.
Во время сна межпозвоночные диски впитывают воду из окружающих тканей, потому что у них нет собственной кровеносной системы. Необходимо следить, чтобы вокруг дисков было достаточное количество свободной воды, которую они могли бы впитать во время сна, когда диски расслаблены. Стакан воды, выпитый перед сном, с несколькими крупинками соли на язык, не только обеспечит хороший сон, но и позволит «напоить» межпозвоночные диски.
Адреналин, продуцируемый при чрезвычайных ситуациях, также способен замедлять передачу боли. Однако избыток этого стрессового гормона нарушает кровообращение во многих зонах организма.
Мозг вырабатывает специальные гормоны в моменты резкого температурного напряжения — динорфины, производные морфина, которые сильнее морфия в 200 раз! Назначение динорфинов — уменьшить боль. Это «неприкасаемый запас» нашего организма, который необходим при любых критических ситуациях, когда сильное обезболивающее воздействие необходимо для спасения жизни человека от болевого шока. Защита динорфинов работает до 48 часов. Регулярное «моржевание» вырабатывает привычку к выбросу динорфинов, этого естественного наркотика. Однако «моржу» с каждым разом требуется увеличивать длительность «моржевания», чтобы достигнуть состояния блаженства. Это сказывается на гормональной системе, сильно страдают надпочечники, ослабляется иммунитет, ускоряется рост опухолей. Охлаждение почек нередко приводит к отиту или тугоухости.