Взаимодействие нестероидных противовоспалительных средств с другими лекарствами
Взаимодействие НПВС с другими лекарственными средствами может быть фармакокинетического и фармакодинамического характера.
Фармакокинетический тип взаимодействия включает взаимодействие в процессе всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. В табл. 12.7 приведены фармакокинетические параметры основных НПВС, которыми главным образом определяются реакции их взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Как показано ниже, все НПВС имеют высокую степень сродства к белкам плазмы крови, в основном к альбумину. Являясь органическими кислотами, НПВС способны вытеснять из связи с белком другие препараты (также являющиеся органическими кислотами) и занимать их место.
Вытеснение лекарственного средства из связи с белками приводит к увеличению концентрации его фармакологически активной свободной фракции. Однако, как правило, эта ситуация скоропреходяща, поскольку увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата и соответствующий фармакологический эффект достигают того же уровня, что и до его вытеснения. В таких случаях компенсаторного изменения дозы назначаемых препаратов не требуется.
В случае, когда происходит насыщение мест распределения и путей элиминации свободной формой препарата, отмечается длительное повышение его концентрации в крови, что при недостаточно широком терапевтическом индексе препарата может иметь нежелательные клинические последствия. В настоящее время наиболее серьезные клинические последствия возникают при комбинированном применении НПВС и метотрексата у больного псориазом.
Вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев приводят к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови, что, учитывая высокую степень его токсичности, может вызвать фатальные последствия.
Большое клиническое значение имеет хорошо известное клиницистам взаимодействие НПВС, в частности салицилатов, с антикоагулянтами при приеме внутрь (производными кумарина — варфарином, дикумаролом, аценокумаролом и др., а также производными индандиона). Клинические данные свидетельствуют о том, что АСК (и все другие салицилаты) оказывают зависящее от дозы прямое или непрямое влияние на эффекты оральных антикоагулянтов. Даже одна таблетка, содержащая 325 мг АСК, может оказать воздействие на процесс свертывания крови.
Что касается других НПВС, то, по-видимому, ни один из них нельзя считать безопасным в случае их комбинированного применения с антикоагулянтами. Среди механизмов взаимодействия НПВС с антикоагулянтами, наряду с их влиянием на снижение активности протромбина, угнетение агрегации тромбоцитов, значительная роль принадлежит вытеснению антикоагулянтов из их связи с белками, приводящими к критическому повышению их активной концентрации в крови. Следствием этого могут быть желудочно-кишечные кровотечения.
Взаимодействие НПВС с другими лекарственными средствами может осуществляться также в процессе биотрансформации препаратов.
Ряд химических соединений, в том числе и лекарственных препаратов (индукторы ферментов), усиливает синтез ферментов, осуществляющих окисление лекарственных препаратов в печени, и ускоряет скорость катализируемых ими реакций. Клиническим следствием этого процесса является ускорение метаболизма лекарственных препаратов, что часто сопровождается потерей их терапевтической активности. Описанная последовательность событий достигает максимума в организме индуктора. Столько же времени требуется на восстановление прежнего уровня активности препарата после прекращения действия индуктора ферментов. Примером этого вида взаимодействия, способного привести к серьезным клиническим последствиям, является взаимодействие одного из НПВС — фенилбутазона (бутадиона) с сердечным гликозидом — дигитоксином. В результате усиления метаболизма дигитоксина в печени под влиянием бутадиона снижается его концентрация в организме. В сочетании с вызываемой бутадионом задержкой воды и натрия это обстоятельство может стать причиной усугубления имеющейся сердечной недостаточности.
Метаболизм лекарственных средств может меняться не только вследствие повышения активности окислительных ферментов, но и ингибирования со стороны других лекарственных средств. Как правило, ингибирование ферментов обусловлено конкуренцией за активные центры моноксигеназ. Ингибиторами печеночного метаболизма являются многие из широко используемых лекарственных препаратов (варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др.). Теоретически препараты — ингибиторы монооксигеназной активности — могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени. Однако в действительности это происходит лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы. В качестве примера этого вида взаимодействия представляет интерес взаимодействие между бутадионом и варфарином. В течение многих лет было известно, что бутадион потенцирует действия варфарина. Считалось, что в основе этого влияния лежит способность бутадиона вытеснять варфарин из его связи с белками плазмы (см. выше). Хотя это обстоятельство действительно имеет место, тем не менее оказалось, что механизм взаимодействия бутадиона и варфарина более сложен.
Варфарин представляет собой смесь двух зеркальных стереоизомеров: R (правовращаемого) и L (левовращаемого). Бутадион селективно ингибирует печеночный метаболизм L-варфарина и слабо индуциреут метаболизм R-варфарина. Поскольку фармакологическое действие L-варфарина в 4 раза сильнее, чем R-варфарина, результатом является значительное потенцирование эффекта варфарина.
Следует подчеркнуть, что если проявление максимального эффекта взаимодействия лекарственных средств, выражающееся в индукции ферментов, происходит не ранее чем через 2-3 недели после поступления индуктора ферментов в организм, то эффект ингибирования окислительных ферментов печени проявляется немедленно.
Как представлено ниже, наиболее часто в этот вид взаимодействия вовлекаются бутадион и его производное дериват сульфинпиразон. Они способны не только индуцировать, но и ингибировать метаболизм других лекарственных средств в печени. Этот кажущийся парадокс объясняется разной направленностью их влияний на разные метаболитические пути.
Оказывают ли другие НПВС подобное действие, не выяснено, так как систематизированная оценка этого вида взаимодействия НПВС не проводилось. Правда, для многих новых препаратов доказано отсутствие их влияния на метаболизм варфарина. На практике в настоящее время необходимо учитывать взаимодействие в процессе метаболизма лишь в отношении фенилбутазона (бутадиона) и сульфинпиразона.
НВПС могут влиять на элиминацию некоторых лекарственных средств, уменьшая их почечный клиренс. Такое взаимодействие с НПВС доказано в отношении пенициллина, фуросемида, гидрохлортиазида и метотрексата. Если при применении пенициллина этот эффект не имеет клинического значения из-за широты его терапевтического индекса, а при использовании фуросемида — вследствие того, что он не влияет на количество диуретика, попадающего в мочу и определяющего ответ, то сочетание НПВС с метотрексатом может оказаться фатальным, поскольку концентрация метотрексата при этом повышается до критического уровня.
Имеются сообщения о серьезных клинических осложнениях при комбинированном применении индометацина и дигоксина, а также индометацина и аминогликозидов в терапевтических дозах у недоношенных детей.
Известно повреждающее действие индометацина на почки: снижение скорости клубочковой фильтрации, скорости образования мочи, клиренса свободной воды и экскреции электролитов.
Ввиду того, что элиминация дигоксина и аминогликозидов осуществляется преимущественно через почки и зависит от скорости клубочковой фильтрации, одновременно назначение этих препаратов с индометацином создает опасность их накопления в организме. Из-за низкого терапевтического индекса аминогликозидных антибиотиков вследствие накопления их в организме они проявляют токсические свойства. Для предотвращения нежелательных результатов взаимодействия указанных препаратов рекомендуется снизить дозу аминогликозидов или дигоксина перед началом терапии индометацином. Дальнейшую корректировку дозы аминогликозидов и дигоксина следует основывать на тщательном мониторировании их концентрации в сыворотке крови в сочетании с оценкой изменений функции почек под влиянием индометацина.
Как и в случае взаимодействия в процессе метаболизма, способность разных НПВС угнетать клиренс других препаратов неодинакова.
Таким образом, наиболее важными фармакокинетическими взаимодействиями НПВС с другими лекарственными средствами являются: преходящее увеличение концентрации свободной формы препарата, вызываемое вытеснением его из связи с белком со стороны НПВС; ингибирование или индукция фенилбутазоном и сульфинпиразоном метаболизма других препаратов в печени; ингибирование нестероидными противовоспалительными средствами почечного клиренса некоторых препаратов.
Фармакодинамические взаимодействия. Впервые сообщение о том, что НПВС могут взаимодействовать с диуретическими препаратами, было сделано в 1962 г., когда было обнаружено, что АСК является антагонистом спиронолактона. С тех пор опубликовано большое число данных, свидетельствующих о наличии антагонизма между НПВС и мочегонными препаратами — петлевыми, тиазидными и калийсберегающими.
НПВС и петлевые диуретики. Первоначальное сообщение о подавлении натрийуретического действия фуросемида индометацином — известным ингибитором синтеза Pg — привело к предположению, что эндогенные Pg являются медиаторами (или, по крайней мере, модуляторами) эффектов петлевых диуретиков. Правильность этого предположения была подтверждена множеством исследований, проведенных с применением самых различных методов.
В ряде экспериментальных и клинических исследований с большой достоверностью было показано, что при одновременном применении НПВС и петлевых диуретиков не наблюдается увеличение почечного кровотока, характерного для фармакодинамического действия последних и обусловливающего их натрийуретические эффекты. Поскольку данный эффект вызван сосудорасширяющим действием почечных Pg, концентрация которых в почках значительно увеличивается под влиянием петлевых диуретиков, НПВС, ингибируя синтез Pg в почках, препятствует проявлению этого эффекта “петлевых” диуретиков.
НПВС и калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид). Хотя ингибирование АСК диуретического эффекта спиронолактона было первым из описанных взаимодействия НПВС с диуретиками, механизм этого взаимодействия до сих пор не выяснен. В экспериментальных работах показано, что НПВС действуют как агонисты минералокортикоидных рецепторов. Однако концентрации, при которых отмечался эффект, значительно превосходят концентрации при введении препаратов в терапевтических дозах, поэтому маловероятно, чтобы этим свойством определялось влияние НПВС на канальцевую реабсорбцию натрия. Скорее всего взаимодействие обусловлено снижением экскреции натрия, вызываемой спиронолактоном в дистальном отделе почечных канальцев и собирательных канальцах, посредством независимого антинатрийуретического эффекта НПВС, проявляющегося в восходящем колене петли Генле. Наряду с этим было обнаружено, что АСК уменьшает фракционную экскрецию с мочой канкренона — основного неконъюгированного метаболита спиронолактона. Было высказано предположение, что это взаимодействие скорее всего объясняется конкуренцией между АСК и канкреноном за активную секрецию в проксимальных отделах почечных канальцев. Таким образом, возможно, что во взаимодействии НПВС с калийсберегающими диуретиками участвуют как фармакодинамические, так и фармакокинетические механизмы. Основным клиническим проявлением снижения натрийуретических эффектов диуретиков под влиянием НПВС является усугубление сердечной недостаточности. Давно известно, что бутадион может служить причиной сердечной декомпенсации, поэтому наличие у больного отеков и сердечной недостаточности является противопоказанием к применению бутадиона. По-видимому, и другие НПВС, такие как ибупрофен и пироксикам, вступают в такого же рода взаимодействия.
В связи с этим группы повышенного риска при одновременном применении НПВС и диуретиков составляют пожилые люди и больные с почечной недостаточностью.
Результаты исследования проливают дополнительный свет как на механизм, лежащий в основе этого вида взаимодействия, так и на его клиническую значимость. У больных с тяжелыми врожденными пороками сердца, особенно в случаях, сопровождающихся гипонатриемий, повышен уровень в моче метаболитов PgE2, происходит одновременное активирование системы ренин-ангиотензин-альдостерон, обладающих преимущественно вазоконстрикторным свойством, и системы почечных Pg, являющихся преимущественно вазодилататором. Активация указанных систем обеспечивает поддержание циркуляторного и почечного гомеостаза. Нарушение этого гомеостатического механизма в результате ингибирования синтеза Pg приводит к гемодинамическим нарушениям. При приеме индометацина (внутрь однократно 75 мг или 4 дозы по 50 мг через 6 ч) больными с сердечной недостаточностью и концентрацией натрия в крови ниже 135 ммоль/л отмечалось значительное снижение сердечного индекса, повышение капиллярного АД, а также системного сосудистого сопротивления.
Таким образом, повреждающее действие НПВС при наличии сердечной недостаточности обусловлено действием разных механизмов, таких, как ингибированиее синтеза вазодилатирующих Pg, влияние на натрийуретический механизм мозгового слоя почек и снижение натрийуретического действия диуретиков. Возможно, что некоторые НПВС нарушают и коронарный кровоток. При сердечной недостаточности, вызванной ИБС, НПВС могут оказывать нежелательной действие на функцию желудочков, а также непрямое влияние на сердечно-сосудистые эффекты препаратов, используемых для лечения сердечной недостаточности.
Индометацин и некторые другие НПВС частично противодействуют антигипертензивным эффектам препаратов, используемых при лечении гипертонической болезни (ГБ). Индометацин ослабляет гипотензивный эффект не только тиазидных диуретиков (см. выше), но b-адреноблокаторов, гидралазина, каптоприла и празозина. Имеются данные об уменьшении гипотензивного эффекта b-адреноблокаторов флурбипрофеном. Большое рандомизированное многоцентровое исследование с плацебо-контролем выявило, что пироксикам значительно повышает АД у больных ГБ, получающих пропранолол. При обследовании больных ГБ отмечено, что диклофенак снижает острый гипотензивный эффект, возникающий при внутривенном введении гидралазина.
Взаимодействие НПВС с антикоагулянтами кумаринового ряда относится к разряду важнейших, поскольку при усилении антикоагулянтного действия возникают опасные кровотечения, а при его ослаблении возможны тромботические осложнения
Данные клинических исследований показывают, что АСК и другие салицилаты оказывают прямое или непрямое дозозависимое действие на эффекты антикоагулянтов. АСК в малых дозах (3 г и менее в сутки) не повышает гипопротромбинемическое действие оральных антикоагулянтов. Однако благодаря своей способности влиять на агрегацию тромбоцитов она не уменьшает потерю крови в желудочно-кишечном тракте. В более высоких дозах (3-4 г/сут) АСК наряду с другими эффектами вызывает гипопротромбинемию, что может стать причиной кровотечения. Основным механизмом взаимодействия салицилатов и других НПВС с кумариновыми антикоагулянтами, приводящего к потенцированию их действия, является вытеснение последних из связи с белками. Однако при взаимодействии фенилбутазона и варфарина более важное значение имеют, по-видимому, стереоспецифическое ингибирование метаболизма более сильного L-изомера варфарина и ускорение метаболизма R-изомера, обладающего менее выраженным антикоагулянтным свойством. В связи с тем, что фенилбутазон уменьшает также агрегацию тромбоцитов и оказывает ульцерогенное действ
