H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH
СЕМАКС - НОВОЕ НООТРОПНОЕ СРЕДСТВО
Ноотропный препарат Семакс разработан в Институте молекулярной генетики Российской академии наук, где налажено его промышленное производство (лицензия N64/570/98 от 6.04.98 сроком до 2001 года).
Зарегистрированное название: Семакс.
Химическое название: гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro).
Производитель: Институт молекулярной генетики РАН.
Состав:
Монокомпонентный: одна капля (0,05 ml) 0,1% водного раствора Семакса содержит 50 мкг синтетического полипептида метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro). Общая формула С39Н55N9O12S. Молекулярная масса 873,97.
Свойства и способ приготовления:
Семакс - это белый гигроскопичный аморфный порошок с характерным запахом, хорошо растворимый в воде. Водный раствор Семакса бесцветен, его рН от 4,0 до 5,5. Семакс получают синтетическим методом. Пептидная последовательность запатентована. Патент принадлежит Институту молекулярной генетики РАН.
Семакс - синтетический аналог
АКТГ 4-10 имеет ряд важных преимуществ перед другими аналогами (
табл. 15.2 ): полное отсутствие токсических и побочных влияний, гормональной активности, увеличение продолжительности действия более чем в 24 раза по сравнению с природным аналогом, возможность интраназального применения с реальным проникновением в мозг. При интраназальном применении семакс через 4 мин проникает через
гематоэнцефалический барьер ; период его полураспада в организме при однократном введении продолжается 20-24 ч [
Potaman V.N., Alfeeva L.Y. 1991 ,
Potaman V.N., Antonova L.V. 1991 ]. Пролонгированное действия семакса связано с его последовательной деградацией (
рис. 15.1 ), при которой большая часть нейропептида сохраняется у его фрагментов EHFPGP (Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) и HFPGP (His-Phe-Pro-Gly-Pro), также являющихся стабильными нейропептидами, самостоятельно модулирующими холинергическую нейротрансмиссию и генерацию оксида азота [
Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н. 1997 ,
Ashmarin I.P., Kamensky A.A. 2000 ].
В экспериментах на культуре ткани продемонстрировано мощное трофотропное действие препарата на нейроны холинергической группы как в полной среде, так и в неблагоприятных условиях, обусловленных депривацией глюкозы и кислорода. При добавлении семакса в дозе 100 нмоль и 10 мкмоль выживаемость нейронов достоверно повышается примерно в 2 раза, что сопоставимо с аналогичным эффектом
NGF (
рис. 15.2 ) [
Dolotov О.У., Grivennikov I.A. 1997 ,
Grivennikov I.A., Dolotov O.V. 1997 ].
Специфичность действия семакса на популяцию холинергических
нейронов базальных ядер
переднего мозга подтверждена результатами экспериментов, в которых показано отсутствие положительного влияния пептида на выживаемость ГАМКергических нейронов и зернистых клеток
мозжечка . Направленное действие нейропептида на холинергические нейроны сопровождается достоверным повышением активности фермента
ацетилхолинэстеразы специфических структур мозга, что обычно коррелирует с улучшением процессов обучения и формирования
памяти [
Алексидзе Н.Г., Балавадзе М.В. 1983 ].
Установлено, что влияние семакса на активность ацетилхолинэстеразы осуществляется за счет транскрипции
гена , кодирующего одну из изоформ фермента [
Арефьева И.А. 1992 ].
При исследовании действия семакса на проводимость электротонического синапса между двумя идентифицированными нейронами показано, что через 14-30 мин после введения нейропептида в дозе 200 нмоль отмечается двукратное увеличение коэффициента передачи нервного импульса. Улучшение проводимости сохраняется в течение 5-6 ч [
Kamkin A.G., Kiseleva I.S. 1985 ].
В экспериментах на животных установлено, что даже в очень малых дозах (3-30 мкг/кг) семакс обладает ярко выраженным ноотропным эффектом, увеличивает адаптационные возможности мозга, повышая его устойчивость к стрессорным повреждениям, гипоксии и ишемии. Более высокие дозы семакса (150-300 мкг/кг), не являясь токсичными и сохраняя ноотропные свойства малых доз, кроме того, оказывают выраженное антиоксидантное, антигипоксическое, ангиопротекторное и нейротрофическое действие [
Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н. 1997 ,
Волков А.В., Заржецкий Ю.В. 1992 ,
Каплет А.Я., Кошелев В.Б. 1992 ,
Kaplan A.Ya., Kochetova A.G. 1996 ].
Клинические испытания подтвердили безопасность нейропептидного препарата семакса (АКТГ 4-10), отсутствие у него токсичности и гормональной активности [
Ашмарин И.П., Стукалов П.В. 1996 ,
Волков А.В., Заржецкий Ю.В. 1992 ,
Каплет А.Я., Кошелев В.Б. 1992 ,
Пономарева-Степная М.А., Алфеева Л.Ю. 1981 ,
Пономарева-Степная М.А., Порункевич Е.А. 1984 ,
Marino M.W., Dunn A. 1997 ,
Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].
Семакс оказывает сильное комплексное нейропротективное действие, основными компонентами которого являются иммуномодуляция, торможение
глиальных реакций
воспаления , улучшение
трофического обеспечения мозга, торможение синтеза
оксида азота и реакций
оксидантного стресса . Индуцированные нейропептидом цепочки метаболических превращений усиливают и поддерживают друг друга, приводя к торможению большинства важных механизмов отсроченной смерти клеток.
Лечение семаксом наиболее эффективно при каротидном ишемическом инсульте, хотя положительные эффекты препарата проявляются и при вертебрально-базилярной локализации сосудистого поражения. При интраназальном применении в суточной дозе 12-18 мг препарат снижает 30-дневную летальность, улучшает клинический исход инсульта и повышает степень функционального восстановления, особенно в случаях раннего начала терапии, в первые 6 ч заболевания.
Положительное клиническое действие семакса коррелирует с его нормализующим влиянием на функциональную активность мозга, о котором свидетельствуют данные полимодального нейрофизиологического мониторирования.
Тактим образом семакс, представитель группы регуляторных нейропептидов, является действенным средством защиты мозга, что позволяет рекомендовать его в качестве вторичного нейропротектора к включению в комплекс интенсивной терапии ишемического инсульта [
Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001 ].
ДЕЙСТВУЕТ БЫСТРО И ЭФФЕКТИВНО :
1) улучшает показатели интеллекта и памяти здоровых людей, в особенности у лиц, занятых на тяжелых физических работах и ответственных работах, требующих высокой сосредоточенности;
2) при реабилитации пациентов с расстройствами памяти и моторных навыков в результате мозгового инсульта, вследствие травм головы, при болезнях
Паркинсона,
Хантингтона.
При мозговом инсульте Семакс значительно ограничивает повреждение мозга, если его применяют сразу же после инсульта. Семакс восстанавливает силы, способности и коммуникабельность пациентов, перенесших инсульт, и возвращает их к нормальной жизни.Семакс ускоряет реабилитационный процесс у пациентов в период после болезни, когда они переходят к обычной жизни.
Семакс способствует восстановлению:
- навыков самообслуживания;
- двигательных навыков;
- коммуникабельности и речи;
- познавательных способностей;
- способности к нормальной общественной жизни.
При болезни Паркинсона Семакс замедляет развитие болезни на ранней стадии.
Семакс способствует:
- снижению мышечной неподвижности;
- снятию потери равновесия;
- снятию непроизвольных мышечных движений;
- улучшению речевой деятельности;
- восстановлению жевательных и глотательных навыков.
Семакс регулирует расстройства сознания: усиливает концентрацию памяти, повышает избирательное внимание в процессе усвоения информации. Он ослабляет психическую усталость, улучшает адаптацию к разрушительному воздействию ишемии мозга, вызванной церебрально-васкулярными расстройствами, закрытыми травмами головы, болезнью Паркинсона, стрессом. При расстройствах нервной системы Семакс улучшает моторные навыки. Механизм его действия основан на адаптивных изменениях клеточного метаболизма лимбической системы. Эти изменения приводят к увеличенной продукции
цикло-АМР. Кроме того, Семакс влияет на уровень моноаминов, ацетилхолинэстеразную активность и
допаминовые рецепторы ЦНС.
Как правило, Семакс значительно улучшает все параметры функционирования пациента в повседневной жизни: активности, поведения, самообслуживания. Кроме того, Семакс не имеет гормональной активности и побочных эффектов, не влияет на иммунную систему, не обладает аллергическими или иммунотоксическими эффектами, и не вызывает привыкания.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Семакс - белый гигроскопичный аморфный порошок, легко растворимый в воде. Распространяется в форме готового к употреблению 0,1% раствора. Флакон объемом 3 мл содержит 0,1% Семакса, 0,1% нипагина в качестве консерванта и дистиллированную воду.
Семакс - пептид с оригинальной аминокислотной последовательностью, защищенный государственным патентом. Семакс - это гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), получаемый синтетическим путем, аналог фрагмента 4-7 адренокортикотропного гормона (АКТГ), лишенный гормональной активности. Он относится к группе нейропептидов, обладающих адаптивным и ноотропным эффектом. Семакс, содержащий семь природных аминокислот (метионин, глутамин, гистидин, фениланин, пролил, глицин и пролин), не входит в Перечень запрещенных веществ.
Семакс - это оригинальный негормональный препарат без противопоказаний и побочных эффектов; не токсичен, не вызывает привыкания. Семакс применяется в форме капель в нос. Пациентам назначают по 2-3 капли в каждую ноздрю (левую и правую) несколько раз в день. Для максимального всасывания препарата следует делать перерыв в 2 минуты между закапыванием в ноздри.
После введения Семакса в организм путем закапывания в нос препарат всасывается слизистой оболочкой и через несколько минут поступает в головной мозг. Очень быстро Семакс расщепляется в организме на аминокислоты. Выводится через почки так же, как и другие аминокислоты. Малые количества Семакса остаются в мозге человека в течение 20 часов, и троекратный прием Семакса в день обеспечивает максимально длительный лечебный эффект.
Схема терапевтического назначения Семакса в клинических условиях:
Тромбофлебит мозга: 3 капли 4 раза в день в каждую ноздрю в течение четырех недель; перерыв 21 день;после перерыва дозировка следующая: 2 капли 3 раза в день в каждую ноздрю в течение четырех недель под наблюдением невропатолога.
Ишемический мозговой инсульт: 2 капли 3 раза в день в каждую ноздрю в течение четырех недель; перерыв 14 дней; дозировка повторяется по схеме: 2 капли 3 раза в день в обе ноздри в течение четырех недель под наблюдением невропатолога.
Органическая дегенеративная патология сосудов мозга: 3 капли 4 раза в день в каждую ноздрю в течение четырех недель; 28 дней перерыва; затем дозировка назначается по схеме: 2 капли 3 раза в день в течение четырех недель под наблюдением невропатолога.
Болезнь Паркинсона: 3 капли 4 раза в день в каждую ноздрю в течение шести недель; затем 21 день перерыва; затем дозировка назначается по следующей схеме: 2 капли 3 раза в день в обе ноздри в течение шести недель под наблюдением невропатолога.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследования препарата Семакс проводились в соответствии с принципами современной клинической фармакологии, в соответствии с которыми в испытания включали не только больных, страдающих заболеваниями, для которых разработан исследуемый препарат, но и здоровых людей. Выбор животных и людей для испытаний производился по принципу случайности.
Клинические испытания Семакса проводились следующим образом:
1982-1990 г.г. - доклинические испытания на лабораторных животных. Испытания проводились в течение 8 лет и показали, что Семакс не имеет гормонального или наркотического эффектов, не токсичен, не вызывает синдрома привыкания, отвечает стандартам и требованиям, предъявляемым Министерством Здравоохранения Российской Федерации
1990-1994 г.г. - клинические испытания первой фазы. Исследование проводилось на 303 пациентах. 200 пациентов получали препарат Семакс. 103 пациента получали традиционное лечение. 59 пациентов получали двойное плацебо.
Семакс проверялся в следующих медицинских учреждениях:
Центр вегетативной патологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Научно-исследовательский институт неврологии РАМН
Институт невропатологии им. Бехтерева (г. Санкт-Петербург).
1994-1996 г.г. - клинические испытания второй фазы. Исследование продолжалось 2 года в больницах Российской Федерации и включало тысячу пациентов. Исследования показали, что препарат Семакс отвечает всем требованиям, предъявляемым Министерством здравоохранения России. Доказано, что Семакс можно прописывать здоровым людям с целью поднять адаптационные способности организма для работы в условиях эмоциональных, психических и физических перегрузках.
1996 г. - препарат получил одобрение от Министерства Здравоохранения РФ и с 28 марта 1996 г. Институту молекулярной генетики РАН выдана лицензия на производство и медицинское применение. Семакс допущен к продаже на территории Российской Федерации и для экспорта в другие страны.
1. Фармакологические данные.
1.1. Исследования
in vitro.
Для изучения механизма действия Семакса проводилось два вида исследований.
Исследовали стимулирование кортикостероидного синтеза в изолированных клетках надпочечников крыс под воздействием фрагментов
АКТГ (АКТГ 1-24 и АКТГ 5-10) в сравнении с Семаксом. Определяли стимуляцию меланоцитов кожи лягушки по потемнению ее кожи под действием этих же веществ. Было установлено, что обе полипептидные фракции АКТГ (1-24 и 5-10) заметно стимулировали синтез кортикостероидов изолированных клеток надпочечников и потемнение кожи лягушки, в то время как Семакс не оказывал подобных эффектов. Это доказывает, что Семакс не имеет гормональной активности, что важно при его терапевтическом использовании для лечения человека.
1.2. Исследования
in vivo.
В опытах
in vivo с животными еще в начале 60-х годов было показано, что АКТГ восстанавливает регуляцию нарушений поведения у животных с удаленным гипофизом, и позднее это подтвердилось. Кроме того, обнаружено, что фрагменты АКТГ(4-10) воздействуют на процесс заучивания и на поведение (De Wield et al., 1975; De Wield and Jolles, 1982). Что касается Семакса, то этот гектапептид ускорял процесс запоминания у крыс, увеличивал число активных реакций, улучшал длительное закрепление навыков и процессы адаптации (Документы по Семаксу, 1996). Семакс не оказывает воздействий на эмоциональные функции, моторные навыки, температуру тела, дыхательную и сердечную функции (Пономарева-Степная и др. 1984). Установлено также, что Семакс усиливает сопротивление организма при гипоксии (Kaplan et al, 1992).
Тесты, выполненные на достаточно большом числе мышей и морских свинок, подтвердили, что Семакс не вызывает аллергических реакций. Семакс не влияет на иммунную систему, индукцию интерлейкинов, склеивание и лизис лейкоцитов. Он также не оказывает влияния на активность фагоцитов, гемотаксиc гранулоцитов и на образование антител к эритроцитам (Документы по Семаксу, 1996).
Дозировки, применявшиеся в этих исследованиях, в 50 раз превышали используемые для лечения людей. Препарат был сначала опробован в виде капель, затем внутривенно.
Анализируя результаты исследований
in vivo и
in vitro, следует отметить два важных факта:
1) Семакс не имеет гормонального воздействия на организм:
2) не имеет аллергического и иммунотоксичного эффекта.
1.3. Терапевтические дозы. Пять капель (750 микрограмм) три раза в день в течение пяти дней. Закапывание производят в лежачем положении по одной капле поочередно то в одну, то в другую ноздрю. При необходимости лечение можно продолжать до 28 дней. Максимальная ежедневная доза - до 5000 микрограмм (9.0 ml).
2. Фармакокинез.
2.1. Всасывание.
После закапывания в нос 60-70% Семакса быстро всасываются из назофарингальной слизистой оболочки в системную циркуляцию, так что уже через 1-5 минут препарат поступает в печень, надпочечники, мозг, сердце, почки и скелетные мышцы (Potoman, 1991; Документы по Семаксу, 1996).
2.2. Распределение препарата в органах.
Максимальная концентрация Семакса у крыс после интраназального введения в организм обнаруживалась через 60 минут и наивысшие концентрации были в печени, надпочечниках, почках, сердце и клетках мозга. При внутривенном введении препарата крысам наивысшие концентрации были обнаружены через 1-5 минут в сердце, почках надпочечниках, а через 60 мин - в сердце и почках (Potoman et al, 1991; Документы по Семаксу, 1996). Полупериод распределения Семакса в разных органах и тканях крысы после внутривенного введения равен 20 секундам (Potoman et al., 1992). Семакс проникает в плаценту, но мы не имеем данных о том, что он выделяется с грудным молоком.
2.3. Биотрансформация.
Семакс распадается в сыворотке крыс под воздействием аминопептидаз и ангиотензин-преобразующего фермента (Potoman et al., 1991b и 1993). Первым отщепляется метионин в положении 1, оставляя гексапептид, затем глутамин в положении 2. Дальнейший распад продолжается до отдельных аминокислот (Potoman et al., 1992).
2.4. Удаление из организма.
Семакс быстро удаляется из плазмы, в две стадии с периодами полувыведения t 1/2 равными 0,4 и около 5 минут. Поскольку Семакс распадается на отдельные аминокислоты, их дальнейшая судьба в организме не отличается от таких же аминокислот другого происхождения.
2.5. Время действия препарата.
Быстрый распад Семакса, возможно, свидетельствует о его кратковременном воздействии. Однако, результаты, полученные в опытах над крысами, показывают, что после закапывания в нос он быстро доходит до органов и тканей, и здесь максимальные концентрации в органах (мозг, сердце, скелетные мышцы) достигаются через 60 мин, а воздействие препарата после введения разовых доз продолжается до 20 часов (Документы по Семаксу, 1996).
На основании вышеприведенных данных можно сделать вывод, что при возобновлении приема Семакса три раза в день, терапевтические концентрации препарата в организме постоянно поддерживаются и создается хорошая корреляция между его фармакокинетическими параметрами и фармакодинамическим эффектом.
3. Фармацевтические формулы и их значение для фармакокинетики.
Семакс выпускается только в форме раствора для введения через нос, с очень хорошим биологическим всасыванием (60-70%).
4. Токсикологическая проверка на животных.
4.1. Нежелательные фармакодинамические воздействия на организм.
Исследования проводились на крысах, при этом Семакс вводился дозами 1,5 и 3 мг/кг интраназально или внутривенно в течение 30 дней, и на собаках, которые в тот же период получали дозы 10-30 мг/кг. Оказалось, что по сравнению с плацебо Семакс не изменяет показатели крови (число эритроцитов, лейкоцитов и уровень гемоглобина), активность ферментов печени, уровень креатина, альбумина, глобулинов, общего альбумина, мочевины, общего билирубина, вес тела, частоту дыхания, пульса (Документы по Семаксу, 1996). Таким образом препарат практически не вызывает никаких нежелательных фармакодинамических последствий при интраназальном введении крысам и собакам и при внутривенном введении собакам.
4.2. Местная токсичность.
Не отмечалось нежелательных последствий действия препарата при интраназальном введении мышам, крысам и собакам. Однако при назначении препарата людям отмечалась - но лишь в отдельных случаях - бледность слизистой носа (Документы по Семаксу, 1996).
4.3. Острая общая токсичность.
Семакс практически не токсичен для мышей и крыс; при внутривенном введении максимальных доз 100 мг/кг крысам и 1000 мг/кг мышам, и внутримышечно 100 мг/кг крысам. Не отмечалось случаев интоксикации и окрашивания покровов животных, хотя доза 1000 мг/кг в 14 тысяч раз превышала терапевтическую дозу для людей с учетом массы тела (Документы по Семаксу, 1996).
4.4. Токсичность при длительном применении.
Проведены исследования на крысах, получавших Семакс i.p. (1,5 мг/кг и 3 мг/кг) и интраназально в дозах 30-80 мкг/кг ежедневно в течение 30 дней. Контрольная группа получала дистиллированную воду. Все животные выжили, и в сравнении с контрольной группой у подопытных животных не было никаких клинических, лабораторных или патогистологических нарушений (Документы по Семаксу, 1996).
4.5. Токсичность в период беременности.
Исследование тератогенных эффектов и эмбриотоксичности проводились на самках крыс, получавших Семакс через желудочно-кишечный тракт с первого по восемнадцатый день беременности дозами по 30 мкг/кг, 150 мкг/кг и 3 мг/кг. Контрольные животные получали по 0,5 мл физиологического раствора. Полученные данные по всем параметрам (зачатие, внутриутробное развитие плода, число дитенышей и выживаемость) были аналогичны данным в контрольной группе, то есть Семакс не оказывает ни эмбриотоксического, ни тетрагенного эффектов (Документы по Семаксу, 1996).
4.6. Мутагенный и канцерогенный эффект.
Изучение мутагенных воздействий in vivo проводилось с помощью тестов Аймса параллельно с позитивным контролем (азид-Na, 9-аминоакридин) и in vitro с помощью определения хромосомных аберраций клеток спинного мозга мышей. 10-100-кратные дозы относительно терапевтических доз для людей показали, что Семакс не имеет мутагенного воздействия на организм. Это подтверждено исследованиями на дрозофилах и крысах (Документы по Семаксу, 1996). Проверка препарата на канцерогенный эффект не проводилась, так как Семакс состоит исключительно из природных аминокислот и применение подобных пептидов как АКТГ 4-10, АКТГ 1-24 и АКТГ 1-39 при лечении людей в течение нескольких десятилетий никогда не вызывало канцерогенеза.
5. Клинический опыт за рубежом.
5.1. Препарат зарегистрирован в
Югославии. Дополнительные исследования, проведенные в этой стране, способствовали регистрации препарата. В этих клинических исследованиях участвовало 30 пациентов со слабыми и умеренными симптомами и признаками нарушений внимания, концентрации, памяти и моторных навыков, вызванных ишемическими церебро-васкулярными расстройствами (через месяц после инсульта), травмами головы без осложнений (через год после травмы) и болезнью Паркинсона в фазе без признаков слабоумия. Пациентам назначали Семакс по 750 мкг в день (по 5 капель 3 раза в день) в течение пяти дней, затем после перерыва в 10 дней, этот цикл повторялся. Результаты лечения проверялись по клиническим и лабораторным показателям на основе сравнения первоначальных показателей больного с показателями контрольной группы и показателями после прохождения курса лечения.
Полученные данные показали, что результатом применения Семакса стало значительное улучшение познавательных, визуально-моторных и моторных навыков пациента, значительное улучшение внимания и электрической активности мозга. Как отмечали некоторые авторы, "обнаружено значительное улучшение всех видов деятельности пациента, начиная от повседневного поведения и кончая способностью полностью обслуживать самого себя". При этом указывалось, что препарат обладает хорошей переносимостью и не оказывает влияния ни на один из известных биохимических параметров.
Результаты Kaplan et al. (1992) соответствуют вышеуказанным сообщениям и доказывают, что Семакс увеличивает сопротивляемость человека к гипоксии.
Дополнительные клинические исследования в Югославии проведены на 303 пациентах обоего пола, страдающих от сосудистых нарушений мозга; хореи Хантингтона; тех, кто перенес хирургические операции после черепно-мозговых травм и в результате дискогенной радикулопатии. Пациенты были разделены на две группы. Одна группа из 200 человек получала Семакс (1500-2000 мкг в день в течение 5-14 дней), другая, контрольная группа получала традиционные препараты.
Установлено, что после применения Семакса у 80% пациентов с выраженными церебро-васкулярными расстройствами произошли серьезные улучшения, подобные описанным в Документах по Семаксу (1996), - повышение работоспособности, улучшение познавательной деятельности и аудио-вербальной памяти, улучшение сна и настроения, более короткая реакция на простые и сложные раздражители. У 87,5% больных хореей Хантингтона в форме гиперактивности наблюдалось снижение головных болей, восстановление сна до нормы, уменьшение числа непроизволных движений, улучшение показателей аудио-вербальной памяти, концентрации, настроения и работоспособности; одновременно улучшились показатели ЭКГ. У тех пациентов, которые перенесли нейрохирургические вмешательства после черепно-мозговых травм, улучшались некоторые показатели памяти, поднялся статистический уровень запоминания материала; улучшился процесс заучивания и запоминания букв и долговременное запоминание письменного и учебного материала. У пациентов, перенесших хирургическую операцию по поводу дискогенного радикулита, без мозговых нарушений, для профилактики и терапии пост-наркозных осложнений Семакс помогал быстро восстановить память, улучшить кратковременное и отвлеченное внимание, улучшить вербальную память и уровень концентрации памяти и внимания.
Для сравнения результативности применения Семакса он испытывался на здоровых людях, проходивших адаптацию к повышенному физическому напряжению. Здесь результаты также оказались удачными. Доказано, что Семакс влияет на интеллектуально-мнестические характеристики, улучшает умственную деятельность, снижает индекс умственной нагрузки, не имеет никакого отрицательного воздействия на респираторную и сердечно-сосудистую системы. Одновременное применение Семакса и увеличение физических нагрузок на организм приводит к значительной экономии кардиореспираторной системы в исследованной группе пациентов по сравнению с группой, которая ограничивалась физкультурной деятельностью.
5.2. Оценка доклинических исследований.
5.2.1. Оценка документации.
Существует многочисленная литература по доклиническим исследованиям Семакса. Эти исследования проводились в соответствии с современными принципами фармакологии и токсикологии. Кроме систем in vitro, использовались четыре вида опытных животных (мыши, собаки, морские свинки, крысы). Препарат назначался для приема несколькими способами (внутривенно, внутримышечно, интраназально). В исследованиях на людях применялись капли в нос. Проверено большое число дозировок различного объема и длительности действия. Контрольные группы получали плацебо.
5.2.2. Терапевтический спектр.
Семакс имеет отличный терапевтический спектр. Ни одна из назначавшихся дозировок не имела летальных последствий, даже если она была в 14 тысяч раз больше, чем дозировки, разработанные для людей.
6. Случайности при использовании препарата.
6.1.Побочные эффекты.
Капли Семакса хорошо переносятся и, если случаются побочные эффекты, они проявляются в форме проходящей головной боли и побледнения слизистой носа.
6.2. Противопоказания.
Острые психические состояния, беременность, лактация, гиперчувствительность к отдельным компонентам препарата.
6.3. Отравление, лечение, противоядия.
Случаи избыточного приема Семакса в литературе не описывались, и если это произойдет, лечение должно быть симптоматическим.
6.4. Причины прерывания лечения.
Индивидуальная гиперчувствительность к отдельным компонентам препарата.
6.5. Взаимодействие с другими веществами.
Поскольку Семакс назначается местно, его не следует закапывать в нос одновременно с другими каплями. Это поможет исключить возможные химические или фармакодинамические реакции.
7. Терапевтические показания.
- расстройства памяти и мышления у пациентов, перенесших ишемический инсульт, травму головы; у пациентов, страдающих неврологическими заболеваниями; в этих случаях препарат назначают для улучшения качества жизни и труда; препарат улучшает концентрацию внимания и памяти, функциональные способности и моторные навыки;
- здоровым лицам препарат назначается при повышенной психофизической усталости для улучшения концентрации внимания, моторной активности, работоспособности.
8. Данные по истории препарата.
В 1982 г. Де Вьелд и Джоллес опубликовали в "Физическом обзоре" подробную статью о фармакологии фрагментов АКТГ и отметили их положительное воздействие на многие функции ЦНС. В течение пятнадцати лет в Институте молекулярной генетики РАН совместно с МГУ им. М.В. Ломоносова разрабатывался и клинически испытывался на пациентах препарат Семакс (Kaplan et al., 1992). Препарат был включен в российскую фармакопею, где Семаксу посвящена отдельная статья (ВФС, 1994 а), особенно 0,1% раствору капель в нос (ВФС, 1994 б). Препарат зарегистрирован для применения в России (РЛС, 1995). Постоянно публикуются сообщения о его терапевтическом действии (Koroleva et al, 1996; Гусев Е.И. и др., 1998).
Одновременно в современной фармакологии появился ряд препаратов, стимулирующих ЦНС. Они называются ноотропами и указаны в старом (Haynes, 1990) и новом издании классического Перечня фармакопрепаратов Гудмана-Гилмана (Baldessarini, 1996). Из этой группы наиболее известен пирацетам (Reynolds, 1996).
9. Последние новости о Семаксе.
27 февраля 1997 г. Фармакологический государственный комитет разрешил клинические испытания Семакса при заболеваниях зрительного нерва у взрослых, которые были проведены в Отделе терапевтической офтальмологии и офтальмофармакологии НИИ глазных болезней РАМН. Под наблюдением находились 74 пациента в возрасте от 16 до 84 лет (31 женщина и 43 мужчины) с заболеваниями зрительного нерва сосудистой , токсикоаллергической и воспалительной этиологии (соотв. 25,5, 16,3 и 24,5%), а также с частичной атрофией зрительного нерва (33,7%). Проведенное исследование показало, что:
а) Включение Семакса в комплекс терапии заболеваний зрительного нерва оказывает благоприятное действие на выраженность и темпы восстановительных процессов, способствуя улучшению зрительных функций.
б) Препарат Семакс можно применять интраназально в виде инстилляций, а также вводить методом эндоназального электрофореза, что способствует усилению воздействия на патологический очаг.
в) Достигнутая за счет применения препарата Семакс в комплексной терапии положительная динамика состояния зрительного нерва обеспечивает улучшение зрительных функций. Препарат Семакс, применяемый в инстилляциях и методом эндоназального электрофореза способствует повышению остроты зрения в 83,9 и 92,1%, расширению границ поля зрения в 76,9 и 84,3% случаев, повышение электрической чувствительности и проводимости зрительного нерва и сетчатки в 67,7 и 76,3% обследованных глаз, соответственно. Полученные данные согласуются с рядом экспериментальных работ, где было обнаружено, что в механизмах гибели нейронов значительное место занимает не только абсолютное количество нейротоксических веществ, но и дефицит нейротрофических влияний.
г) Применение препарата Семакс, особенно в острой стадии заболевания зрительного нерва эффективно защищает нервную ткань от последствий повреждения, достоверно увеличивает положительную клиническую динамику, оцененную по приросту остроты зрения, суммарного поля зрения, повышению электрической чувствительности и проводимости зрительного нерва, улучшению цветового зрения.
д) Препарат Семакс может быть использован для интраназального клинического применения в виде инстилляций или методом эндоназального электрофореза в качестве ноотропного средства для лечения заболеваний зрительного нерва сосудистой, воспалительной, токсикоаллергической этиологии, а также для лечения частичной атрофии зрительного нерва.
е) Оптимальной является доза 600-900 мкг/сутки при инстилляциях или 400-600 мкг/сутки при электрофоретическом методе введения, десятидневный курс лечения приводит к более устойчивым результатам по сравнению с пятидневным курсом применения Семакса.
ж) Препарат Семакс переносился всеми пациентами хорошо, побочных реакций отмечено не было.
В результате фармкомитет решением от за N 4 от 27 мая 1999 г. разрешил применение Семакса в виде 0,1%-ного раствора для лечения заболеваний зрительного нерва.
После дополнительного исследования токсичности Семакса на неполовозрелых животных (острая и хроническая токсичность, местнораздражающее действие) Фармкомитет разрешил клинические испытания 0,1%-ного раствора Семакса для интраназального введения на детях.
10. Выводы.
Новый препарат Семакс, синтетический гептапептид на основе природных аминокислот, принадлежит к группе нейропептидов с ноотропным действием, без гормонального эффекта. Терапевтические показания Семакса - нарушение моторных и
когнитивных функций после ишемического инсульта, закрытой травмы головы и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона. Семакс улучшает концентрацию внимания, функциональные способности, моторные навыки, стимулирует мозговые функции или замедляет их ослабление. Клиническое применение препарата в Российской Федерации и за рубежом свидетельствует о том, что препарат имеет быстрое и эффективное действие и хорошо переносится.Препарат получил письменные рекомендации от многих специалистов с мировым именем в области неврологии.
НЕЙРОТРОПНОЕ И НООТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Исследование влияния семакса на обучение животных показало, что внутрибрюшинное введение этого пептида ускоряет выработку пищевого навыка в Т-образном лабиринте. Положительное действие семакса на обучение животных показано также в тесте выработки УРПИ. Внутрибрюшинное введение пептида в дозе 0,015 мг/кг за 1 час до начала эксперимента достоверно увеличивало латентный период захода в темный отсек во второй день обучения. Аналогичный эффект наблюдался при введении пептида за 6 часов до начала опыта [
Ashmarin et al, 1995 ]. Было показано, что семакс стимулирует мнестические процессы не только у интактных животных, но и в условиях патологии: введение пептида значительно ослабляло амнезию, вызванную электрическим шоком [
Ашмарин и др., 1997 ].Показано также, что этот аналог не изменяет уровень ориентировочной реакции и эмоциональное состояние животных в тесте "открытое поле". Кроме того, не было отмечено влияние семакса в дозе 0,05 мг/кг на частоту сердечных сокращений, частоту дыхания и температуру тела фиксированных животных [
Пономарева-Степная и др., 1984 ].
Исследование устойчивости семакса к действию протеаз сыворотки крови показало, что первым шагом деградации молекулы является отщепление N- концевого метионина. При этом образуется достаточно стабильный интермедиат Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro [
Potaman et al, 1991 A ,
Potaman et al, 1993 ].
Исследование ноотропных эффектов семакса было проведено и на людях- добровольцах. Опыты показали, что интраназальное введение пептида в дозе 0,016 мг/кг достоверно повышало внимание и краткосрочную память испытуемых при тестировании как в начале, так и в конце рабочего дня. Данные ЭЭГ показали, что интраназальное введение пептида в количестве 0,25-1,0 мг вызывает изменение энцефалографических параметров аналогичное изменениям, возникающим при введении типичных ноотропных препаратов [
Kaplan et al, 1996 ].
Для сравнения эффектов семакса с эффектами других ноотропов были проведены исследования его антигипоксического действия. Опыты, проведенные на крысах, показали, что этот пептид в 2,5 раза увеличивает время жизни животных на экстремальной "высоте" (12000 м), а также положительно влияет на адаптацию организма к
гипоксии . В исследованиях на людях-добровольцах обнаружена способность препарата купировать постгипервентиляционные ЭЭГ-эффекты, вызванные компенсаторным уменьшением мозгового кровотока [
Каплан и др., 1992 ].
Проводилось исследование влияния семакса на последствия острой гипобарической гипоксии у крысят различного возраста. Было показано, что предварительное однократное введение семакса в дозе 0,05 мг/кг приводит к повышению индивидуальной устойчивости животных к гипоксии, положительно влияет на параметры сердечной деятельности во время гипоксии и ослабляет отставленные изменения поведения животных, вызванные кислородной недостаточностью [
Балан и др., 1999 ;
Маслова и др., 1999 ].
Семакс способен оказывать
нейропротекторное действие . Большие дозы семакса (0,15-0,3 мг/кг) увеличивают выживаемость животных и уменьшают выраженность неврологического дефекта при экспериментальном
ишемическом инсульте [
Ашмарин и др., 1997 ]. Кроме того, опыты, проведенные на эмбриональных культурах клеток мозга крыс, показали, что семакс в дозе 0,1-10 мкМ увеличивает количество выживших нейронов в 1,5-3 раза по сравнению с контролем и при этом не влияет на пролиферацию глиальных клеток. Авторы предполагают, что семакс осуществляет свое нейротрофическое действие через регуляцию уровня экспрессии
нейротрофических факторов [
Гривенников и др., 1999 ].
Нейротрофические свойства семакса подтвердились во время исследования действия препарата при
заболеваниях зрительного нерва различной этиологии. Введение семакса интраназально или в виде эндоназального электрофореза, особенно в острой стадии заболевания, эффективно защищало нервную ткань от последствий повреждений. При этом достоверно увеличивался прирост остроты зрения, расширялось суммарное поле зрения, повышалась электрическая чувствительности и проводимость зрительного нерва, улучшалось цветовое зрение [
Полунин и др., 2000 ].
Обнаружено положительное действие семакса в остром периоде полушарного
ишемического инсульта . Семакс вводился интраназально в суточной дозе 12, 18 и 24 мг в течение 5 дней. Первое введение осуществлялось через 3-4 часа после поступления больного в клинику, т.е. в первые часы заболевания. Совместно с введением семакса все больные подвергались комплексной базисной терапии. Клинические испытания показали, что интраназальное введение семакса совместно с интенсивной терапией острого полушарного ишемического инсульта оказывает благоприятное действие на выраженность и темпы восстановительных процессов, способствуя ускорению регресса общемозговых и очаговых нарушений [
Гусев и др., 1997 ].
Для определения возможности использования семакса в коррекции постреанимационных неврологических нарушений были проведены исследования действия препарата на модели
клинической смерти . Остановка общего кровообращения осуществлялась пережатием сосудистого пучка сердца крыс. Спустя 10 минут животных оживляли с помощью закрытого массажа сердца и искусственной вентиляции легких. Далее у крыс оценивали степень запоминания экспериментальной обстановки при повторном тестировании в "открытом поле". Ежедневное интраназальное введение семакса в дозе 0,05 мг/кг в течении двух недель нормализовало параметры ориентировочно- исследовательской реакции крыс, приближая их значения к интактному контролю [
Волков и др., 1992 ;
Геренко и др., 1991 ].
Данные о положительном действии семакса на восстановление мнестических функций мозга в постреанимационный период были получены и при клинических исследованиях. Изучалось влияние препарата на восстановление функций ЦНС у больных с тяжелыми формами постреанимационной патологии (интеллектуальными и мнестическими расстройствами). У 89% больных, получавших семакс, отмечалось значительное улучшение состояния. Нейропсихологическое исследование выявило улучшение внимания, запоминания, познавательных способностей, подвижности мышц, слухоречевой памяти. Данные энцефалографического обследования также подтвердили эффективность препарата ? отмечалось улучшение показателей функционального состояния мозга [
Алексеева и др., 1999 ].
В литературе встречаются данные о том, что семакс возможно обладает антистрессорным действием. Известно, что при эмоциональном
стрессе наблюдается усиление экспресси
гена c-Fosв разных структурах мозга. Наиболее выраженная экспрессия этого гена выявлена в мозге предрасположенных к эмоциональному стрессу животных. Предварительное внутрибрюшинное введение семакса вызывает снижение индуцированной стрессом экспрессии гена c-Fos в
паравентрикулярном гипоталамусе и медиальных отделах перегородки у предрасположенных к эмоциональному стрессу крыс [
Умрюхин и др., 2001 ].
Механизм действия семакса до настоящего времени не выяснен. Важнейшим аспектом для понимания центральных эффектов пептида является оценка его способности проникать через
ГЭБ. Была проведена серия экспериментов с использованием меченного тритием семакса. Исследования показали, что после внутривенного введения в головной мозг экспериментальных животных проникает 0,01% введенного пептида [
Potaman et al, 1991B ]. Эти данные сравнимы с величинами, описанными для другого аналога АКТГ4-10 -
Org 2766 (0,004%) [
Ашмарин и др., 1997 ].
Далее были предприняты попытки выявить рецепторное связывание семакса с препаратами плазматических мембран нейронов и глиальных клеток мозга крыс и целыми нейронами. До настоящего времени обнаружить специфические рецепторы пептида не удалось. Однако есть данные, что семакс способен связываться с мембранами нервных клеток базальных ядер переднего мозга крыс, причем это связывание специфично и обратимо. Возможно, что рецепторы, с которыми связывается семакс, представлены в очень ограниченных количествах и немногих структурах мозга [
Гривенников и др., 1999 ].
Существует предположение, что эффекты семакса связаны с изменением активности
ацетилхолинэргической системы . Введение пептида в дозе 0,150 мг/кг вызывает увеличение активности
ацетилхолинэстеразы в
гиппокампе и белом веществе головного мозга более чем в 2 раза. Действие препарата наблюдается в течение 2-3 часов после инъекции. В других отделах мозга активация не наблюдалась [
Алексидзе и др., 1983 ].
Показано также влияние семакса на обмен
моноаминов в мозге . При однократном внутрибрюшинном введении в дозах 0,15 и 0,6 мг/кг семакс увеличивает содержание дофамина, серотонина и его метаболита 5- оксииндолуксусной кислоты. Эффект наблюдался в течение 24 часов после введения пептида. При хроническом ежедневном введении семакса в дозе 0,6 мг/кг (1 раз в сутки) в течение 7 дней наблюдалась тенденция к снижению уровня дофамина и достоверное уменьшение содержания серотонина в гипоталамусе [
Еремин и др., 2002 ].
В настоящее время препарат семакс широко используется в клинике для лечения различных заболеваний ЦНС. Однако создатели препарата считают, что лечебный потенциал семакса не исчерпан, и в будущем могут быть выявлены новые показания к его применению [
Ашмарин и др., 1997 ]. В последние годы в печати появились работы об исследовании действия семакса на патологические состояния, не связанные с повреждением нервной системы. Например, опыты, проведенные на лабораторных животных показали, что семакс способен положительно влиять на течение острого панкреатита у крыс. Однократное внутрибрюшинное введение препарата в дозе 0,1 мг/кг уменьшало летальность животных, снижало гиперферментацию, активацию перекисного окисления липидов, сосудистую проницаемость, улучшало микроциркуляцию и ускоряло заживление зон деструкции в поджелудочной железе [
Иванова, Яснецов, 2000 ]. Изучение влияния семакса на
систему гемостаза показали, что семакс способен взаимодействовать с высокомолекулярным гепарином с образованием комплексного соединения, обладающего антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами как в условиях in vitro, так и in vivo при внутривенном введении. Авторы предполагают, что семакс, особенно в комплексе с гепарином, может быть перспективным антитромботическим средством [
Ляпина и др., 2000 ].
На основании вышесказанного можно сделать вывод, что семакс обладает целым комплексом положительных эффектов на ЦНС. Препарат стимулирует функции переднего мозга: усиливает избирательное внимание в момент восприятия информации, улучшает консолидацию памяти, повышает способность к обучению. При этом, в отличие от большинства ноотропных препаратов непептидной природы, семакс не вызывает истощения соответствующих функций. Препарат увеличивает адаптационные возможности мозга, повышая его устойчивость к стрессорным повреждениям, гипобарической и сосудистой гипоксии, способствует уменьшению тяжести последствий экспериментального ишемического инсульта у животных. Клинические испытания показали высокую эффективность семакса при лечении интеллектуально-мнестических расстройств и астенических состояний различного генеза, а также при профилактике и лечении постнаркозных мнестических нарушений [
Ашмарин и др., 1997 ;
Ashmarin et al, 1995 ].
Однако, не смотря на то, что семакс уже более десяти лет используется в клинической практике, до настоящего времени не достаточно исследованы его нейротрофические и нейропротекторные свойства, не изучено влияние этого пептида на развивающийся мозг.
