В настоящее время придается большое значение использованию при различных заболеваниях нервной системы ноотропных препаратов, оказывающих влияние на метаболизм нейронов и обладающих вазоактивным и антигипоксическим действием. Ноотропные препараты разных групп объединяет также способность (в различной степени для разных препаратов) вызывать улучшение интегративной деятельности мозга в ЭЭГ-показателях:
— облегчение прохождения информации между полушариями;
— увеличение уровня бодрствования;
— усиление абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ (электроэнцефалограмма) коры и гиппокампа;
— увеличение доминирующего пика.
Ноотропы повышают устойчивость ЦНС к различным нарушениям, облегчают процессы обучения и памяти, повышают кортико-субкортикальный контроль и улучшают информационный обмен в мозге. Улучшение микроциркуляции в мозге может являться как результатом повышения метаболической активности, так и результатом воздействия на свойства крови (увеличение подвижности эритроцитов или препятствование нарастанию агрегации тромбоцитов). Ряд авторов среди наиболее значимых механизмов действия эффективных ноотропов выделяет их нейропротективные свойства и способность облегчать восстановление ткани мозга в случае повреждений различного генеза. Несмотря на различия в спектрах ноотропных препаратов, все они обладают позитивным влиянием на память, т.е. собственно ноотропным действием [17, 19, 23].
Поэтому среди большого числа препаратов с ноотропным действием обычно выделяют две группы веществ: ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом и нейропротекторы.
Первая группа препаратов включает в себя рацетамы — препараты преимущественно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, Фенотропил и др.), препараты, усиливающие синтез ацетилхолина и его выброс (лецитин, производные аминопиридина и др.), агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, галантамин, ривастигмин и др.), препараты со смешанным механизмом действия (инстенон), нейропептиды и их аналоги и вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот.
Группа нейропротекторов объединяет активаторы метаболизма (актовегин, инстенон, ксантиновые про-изводные пентоксифиллина), вазодилататоры (инсте-нон, винпоцетин, ницерголин и др.), антагонисты кальция (циннаризин, флунаризин и др.), антиоксиданты (мексидол, эксифон, пиритинол и др.) и вещества, влияющие на систему ГАМК (пантогам, пикамилон, нико-тинамид, фенибут и др.).
Последние несколько лет характеризуются поиском и изучением механизма действия новых и уже имеющихся ноотропных препаратов. Получение новейших сведений о природе нарушений памяти, вовлекающих нейробиохимические изменения на различных уровнях — нейрональном, синаптическом, мембранном, клеточном, молекулярном, — позволило целенаправленно подойти к поиску средств коррекции этих нарушений, в результате чего получен целый ряд новых веществ, которые обладают значительной ноотропной активностью и оригинальными механизмами действия [27].
Очевидно, что все доступные в настоящее время препараты наиболее эффективны для лечения пациентов со слабыми или умеренно выраженными формами нарушения умственной активности. Поэтому необходимо разрабатывать новые и активнее внедрять уже имеющиеся методы для диагностики нарушений когнитивной и мнестической функций мозга при деменции, нарушениях мозгового кровообращения, минимальной мозговой дисфункции у детей, при алкогольных интоксикациях и при нейропсихических перегрузках самого разного плана на самых ранних стадиях заболевания [27].
Среди циклических производных ГАМК по выраженности ноотропной активности несомненный интерес представляет фенильное производное рацетамового ряда Фенотропил® (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) (рис. 1).
Фенотропил является новым оригинальным отечественным высокоэффективным ноотропным препаратом и обладает широким спектром сопутствующих компонентов фармакологической активности. По спектру действия и широте терапевтических доз он не имеет аналогов в отечественной и зарубежной фармакологии, при этом эффекты препарата зависят от дозы и исходного состояния обследуемого.
В эксперименте проводилось изучение психо- и нейротропных эффектов и определение безопасности препарата. Было выявлено, что Фенотропил обладает выраженной антиамнестической активностью в дозах 6–750 мг/кг, оказывает прямое активирующее влияние на интегративные функции мозга, улучшает обменные процессы и регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга, восстанавливает речь и двигательную активность при их нарушении, а в дозах 100–750 мг/кг обладает выраженной противогипоксической, противосудорожной и анксиолитической активностью. Психостимулирующее действие проявляется умеренно выраженным эффектом в отношении двигательной активности, повышением физической работоспособности, выраженным антагонизмом каталептическому действию нейролептиков, ослаблением выраженности снотворного действия этанола и гексенала. Фенотропил противодействует фенаминовой токсичности, повышает порог болевой чувствительности и порог агрессии. Препарат обладает мягким диуретическим действием. Отмечено значительное снижение массы тела на фоне курсового применения. Выявлена выраженная антидепрессивная активность без побочных реакций, присущих антидепрессантам, отмечено улучшение зрения и обоняния, обострение вкуса, улучшение периферического кровообращения, повышение сексуальной потенции. Препарат малотоксичен, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, его эффекты развиваются с однократного приема. Фенотропил не обладает эмбриотоксичностью, мутагенными и канцерогенными свойствами. В экспериментах на животных снижает рост спонтанных злокачественных опухолей. Фенотропил не вызывает привыкания, зависимости и синдрома отмены [8, 11, 35].
Был проведен ряд исследований на мышах и крысах, в которых изучались различные виды фармакологической активности Фенотропила.
Проводилось двойное слепое сравнительное изучение адаптогенного и антистрессорного влияния нескольких ноотропных препаратов на крысах в различных экстремальных условиях [9, 12]. Использовались три модели экспериментального стресса, получившие условные названия «болевого», «эмоциогенного» и «антиортостатического» стресса. В качестве препаратов сравнения были взяты пирацетам, Фенотропил, пантогам (гопантеновая кислота), фенибут и его изомеры, пиридитол (пиритинол). Контролем являлись интактные животные, находившиеся в тех же экспериментальных условиях и получавшие физиологический раствор. Показателем эффективности препаратов служил «защитный индекс», который вычислялся как разница между поражением слизистой оболочки желудка в контрольной группе и аналогичным показателем в группе животных, получавших вышеуказанные препараты. Максимальный защитный индекс мог быть равен единице, а нулевое значение индекса указывало на отсутствие эффекта. По результатам исследования наибольший защитный эффект при «эмоциогенном» стрессе оказывали пирацетам, Фенотропил, фенибут, пантогам и пиридитол («защитный индекс» составил соответственно 1,0, 0,99, 0,89, 0,87 и 0,70); при «болевом» стрессе — фенибут, Фенотропил, пирацетам, пиридитол, пантогам («защитный индекс» составил соответственно 0,76, 0,72, 0,65, 0,62, 0,58); при «антиортостатическом» стрессе — Фенотропил, фенибут, пиридитол, пирацетам, пантогам («защитный индекс» составил соответственно 1,0, 0,99, 0,56, 0,52, 0,50). Видно, что Фенотропил и фенибут высокоактивны при моделях любого стресса. Изучалось также влияние перечисленных ноотропных препаратов на уровень кортизола в крови. Было выявлено, что на фоне применения Фенотропила содержание кортизола в крови было достоверно ниже, чем в группе с физиологическим раствором, тогда как в группе пирацетама в дозе 200 мг/кг уровень кортизола превышал показатели во всех исследуемых группах в 1,5–2 раза.
В другом исследовании изучалось влияние пирацетама и Фенотропила на обменные процессы. В процессе испытания сравнивались влияния препаратов на выработку условного рефлекса пассивного избегания у крыс при амнезии, вызванной максимальным электросудорожным шоком, скополамином и коразолом (антиамнестическая активность), оценивалась антигипоксическая активность (на различных моделях гипоксии), сравнивались влияния на двигательную активность (психостимулирующий эффект), противонаркотический эффект (для этанола), противосудорожная активность (судорожные агенты: бикукулин, коразол, кофеин, тиосемикарбазид, пикротоксин и электрошок). Были получены данные, что ноотропный эффект Фенотропила выявляется уже в дозе 3,0 мг/кг, при этом антиамнестическое действие Фенотропила в дозах 25–100 мг/кг превышает действие пирацетама в дозах 300–1200 мг/кг в 12,5–40 раз. Фенотропил (50–300 мг/кг), высокоэффективен при всех видах гипоксии (пирацетам проявляет некоторое антигипоксическое действие только в условиях гипобарической гипоксии, начиная с дозы 200 мг/кг). Фенотропил предупреждает развитие судорог и предотвращает гибель животных от них. В дозах 25–250 мг/кг Фенотропил повышает двигательную активность в первые 5–10 мин исследования на 8–18 %, в следующие 15–20 мин двигательная активность снижается и становится даже несколько ниже таковой в контрольной группе. Фенотропил стимулирует окислительно-восстановительные процессы, увеличивает утилизацию глюкозы, повышает энергетический потенциал за счет ускорения оборота АТФ, повышает активность аденилатциклазы и глутаматдекарбоксилазы, усиливает синтез ядерной РНК. В дозах 100–300 мг/кг увеличивает содержание ДА, НА и серотонина (5-ОТ), практически не влияет на содержание ГАМК. Таким образом, Фенотропил является высокоэффективным ноотропным препаратом, значительно превосходящим по активности пирацетам. При этом Фенотропил в отличие от пирацетама обладает выраженной антигипоксической и противосудорожной активностью [7, 9, 12].
Фармакокинетика Фенотропила
В настоящее время разработан метод определения микроколичеств Фенотропила в биообъектах (газохроматографический анализ на капиллярных и насадочных колонках с использованием метода внутренней стандартизации) [3]. При этом было изучено всасывание, распределение и выделение препарата из организма животных при различных способах введения. Разработанный метод фармакокинетических исследований позволяет проводить терапевтический мониторинг концентрации препарата во время проведения курсовой терапии и разработать оптимальный режим дозирования для его практического применения [14].
Фенотропил быстро всасывается при внесосудистых способах введения, причем при пероральном способе введения препарат быстрее всасывается, чем при внутримышечном, и максимальная концентрация Фенотропила в крови при пероральном введении достигается быстрее. Экспериментальное исследование фармакокинетики Фенотропила проводили на беспородных крысах-самцах массой 200 ± 20 г [4]. Фенотропил вводили внутривенно, внутримышечно и перорально в дозе 100 мг/кг. Высокая скорость всасывания Фенотропила при пероральном введении связана, вероятно, с высокой степенью его липофильности. Об этом же свидетельствует и время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Тмакс п/о = 0,84 ч; Тмакс в/м = 1,46 ч). Значения периодов полуэлиминации Т1/2 и констант элиминации Кэл близки между собой при различных способах введения Фенотропила, что свидетельствует об относительно медленном выведении препарата из организма крыс. Высокие значения кажущегося объема распределения Фенотропила у крыс дают основания предполагать механизм внутриклеточного распределения препарата. Общий клиренс Фенотропила ниже клиренса креатинина, что свидетельствует о его возможной реабсорбции в почечных канальцах. Степень абсолютной биодоступности Фенотропила при внесосудистых способах его введения составляет приблизительно 100 %.
В других экспериментальных исследованиях проводилось изучение биодоступности таблеток Фенотропила и водного раствора при пероральном введении на кроликах массой 3,0 ± 0,1 кг [6]. Скорость всасывания Фенотропила после приема таблеток была ниже, чем при приеме водного раствора, а время достижения максимальной концентрации Фенотропила в плазме почти в 4 раза превышало время после приема водного раствора. Вместе с тем после приема таблеток скорость выведения Фенотропила из организма была значительно ниже, т.е. время циркуляции Фенотропила в крови кроликов после введения таблеток было существенно больше, чем после введения водного раствора.
Проводилось изучение экскреции препарата из орга-низма крыс [5]. Были получены данные, что с мочой выводится около 40 % введенной дозы Фенотропила, причем основное количество препарата (94 %) выводится в первые 24 часа, а на третьи сутки определяются лишь следовые количества в моче.
Фенотропил в клинической практике
Возможности применения Фенотропила у здоровых лиц
В.Н. Краснов и соавт. [25] изучали эффективность краткосрочного (до 10 дней) применения Фенотропила у 32 человек. При этом использовались «астенический», «когнитивный», «аффективный» и «психовегетативный» разделы клинико-психопатологической карты, шкала общего клинического впечатления. Наблюдения были разделены на 2 группы: 1) практически здоровые, испытывавшие астенические и субклинические аффективные (тревожно-депрессивные) и психовегетативные нарушения; 2) бывшие участники ликвидации последствий аварии на ЧАЭС с умеренно выраженным психоорганическим синдромом. У пациентов 2-й группы дополнительно проводилось нейропсихологическое исследование. При применении Фенотропила в дозах 200–400 мг/сут. в течение 10 дней в обеих группах было выявлено активирующее действие с нормализацией вегетативной регуляции, повышением устойчивости к интенсивным физическим нагрузкам и эмоциональному напряжению, повышением успешности выполнения интеллектуальных задач с регистрируемым повышением уровня внимания, оперативной памяти, темповых и скоростных характеристик интеллектуальной деятельности. Отмечено умеренное снижение потребности в еде и сне, единичные эпизоды тревоги (компенсируемой в деятельности), а также единичные нарушения засыпания, связанные с применением препарата позднее 15–16 часов. При десятидневном курсе применения более устойчивое положительное влияние, в частности, на когнитивные функции Фенотропил оказывал в 1-й группе наблюдения. Эффекты Фенотропилa проявлялись с однократно применяемой дозы.
Применение Фенотропила в качестве корректора функционального состояния рекомендуется в дозе 100 мг однократно лицам, чья профессиональная деятельность связана с большими психическими и физическими нагрузками. Препарат прошел клиническую апробацию у лиц, работающих в напряженных, экстремальных условиях, с разработкой схем применения препарата [15]. Использовались комплексные психологические и психофизиологические методы оценки динамики психического состояния у 57 мужчин в экстремальных условиях деятельности на фоне приема Фенотропила (50–500 мг/сут.) в течение двухнедельного курса лечения. В наибольшей степени редукции были подвержены астеноневротический, астенический и астенодепрессивный синдромы. Первые отчетливые признаки наблюдались уже на 2-й день терапии, а в экстремальных условиях деятельности — через 5–6 часов после однократного перорального приема. Если при наличии выраженной патологии дозы Фенотропила, вне зависимости от характера расстройств, были практически одинаковыми и варьировали лишь с учетом индивидуальных особенностей динамики состояния, то при менее выраженных нарушениях психической деятельности требовался более дифференцированный подбор доз. Так, в случае астеноневротического характера нарушений дозы Фенотропила при умеренно выраженных астенических расстройствах были менее высоки и составляли 50–200 мг/сут., а в случае астенодепрессивных проявлений для успешной коррекции состояния было необходимо более длительное лечение с применением 100–500 мг/сут. Фенотропил не увеличивал времени реакции и улучшал координацию движений. Кроме того, препарат имел благоприятный профиль переносимости. По результатам клинической апробации выраженное положительное влияние Фенотропила на психофизический статус пациентов наблюдалось при использовании его как сразу после экстремальных воздействий в остром периоде психических нарушений, так и в период проявления остаточных реакций.
В.Н. Малюгин и соавт. изучали влияние Фенотропила в различной дозировке на показатели физической и психической работоспособности людей, находящихся в привычных условиях учебно-тренировочной деятельности [26]. Группа практически здоровых мужчин получала однократно перед началом учебно-тренировочных занятий Фенотропил в дозе 100 мг, 200 мг или плацебо. Для исследования умственной работоспособности применялись 4 компьютеризованных теста: 1 — «перепутанные линии» (концентрация и устойчивость внимания); 2 — «отыскивание чисел» (способность к распределению внимания и устойчивость); 3 — «сортировка слов» (скорость переработки зрительной вербальной информации, а также темповая характеристика психических процессов); 4 — «запоминание» (исследование кратковременной памяти на вербальную информацию). Для исследования физической работоспособности испытуемых проводилась велоэргометрия (проба PWC-170), оценивались показатели абсолютной и относительной физической работоспособности. В исследовании показано повышение среднегрупповых значений показателей психической и физической работоспособности после интенсивной учебно-тренировочной нагрузки по сравнению с фоном, в частности, повысились значения следующих показателей: концентрации и устойчивости внимания, способности к распределению внимания и его устойчивости, функциональной подвижности нервных процессов, кратковременной памяти, абсолютной и относительной физической работоспособности. Таким образом, Фенотропил способствует повышению интеллектуально-мнестической функции мозга. Выраженность воздействия на динамику психологических и физиологических показателей у практически здоровых лиц была выше при приеме 100 мг/сут. Фенотропила, чем 200 мг/сут.
Влияние Фенотропила на устойчивость авиационных специалистов к гипоксии для сокращения продолжительности курса гипокситерапии изучали Н.А. Разсолов и соавт. в другом клиническом плацебо-контролируемом исследовании, в котором наблюдались пилоты и представители наземных профессий [30]. Критерием окончания формирования адаптации к гипоксии считали увеличение продолжительности дыхания гипоксической смесью до снижения парциального давления кислорода артериальной крови в 2 раза на протяжении от первого цикла дыхания к третьему. Исследования проводили до и через 60 минут после приема Фенотропила в дозе 100 мг. У лиц летного состава и наземных профессий в начале курса лечения продолжительность дыхания гипоксической газовой смесью до снижения парциального давления кислорода на 50 % составляла 2,8 ± 0,3 мин, а через 60 минут после приема препарата увеличивалась до 3,3 ± 0,19 минуты (p < 0,05). Применение плацебо не выявило такой динамики. Для формирования адаптации к гипоксии у пилотов потребовалось 10–11, а у лиц наземных профессий — 14–15 сеансов. При использовании плацебо средняя продолжительность курса лечения составляла у пилотов 18–20, а у лиц наземных профессий — 25–28 сеансов. В исследовании было продемонстрировано, что Фенотропил оказывает защитный эффект при однократном приеме и ускоряет развитие адаптации к гипоксии при курсовом лечении. Это может быть использовано в клинической практике для сокращения сроков гипоксической терапии, а также для защиты лиц от повреждающего действия гипоксического фактора.
С.Н. Португалов и соавт. проводили сравнительное плацебо-контролируемое исследование Фенотропила, сиднокарба и плацебо у спортсменов, имеющих большие физические и психоэмоциональные нагрузки [29]. Препараты применялись однократно в течение 3 дней. Эффективность оценивали по гребному эргономическому тесту, по плавательному ступенчатому тесту, методом жидкостной газовой хроматографии и хромато-масс-спектрометрии, по биохимическим анализам (лактат, мочевина, глюкоза, 17-ОКС), по субъективной самооценке. Однократное применение Фенотропила повышало физическую работоспособность на 4–6% по сравнению с плацебо и на 2–4% по сравнению с сиднокарбом. Применение Фенотропила в течение 3 дней сохраняло высокий уровень работоспособности и закрепляло достигнутые результаты. Фенотропил не оказывал влияния на гормональный профиль спортсменов. Применение Фенотропила существенно повышало резервы коры надпочечников, что свидетельствует о его стресспротекторном действии. Побочных реакций на однократное и курсовое применение не обнаружено. Значительно улучшалось качество сна при сокращении его длительности, при пробуждении спортсмены отмечали чувство бодрости и хорошее настроение. Фенотропил не вызывал побочных отрицательных эффектов, присущих психостимуляторам (раздражительность, чувство внутренней напряженности, беспокойство, головная боль, «опустошенность»). Субъективно на фоне приема Фенотропила спортсмены отмечали прилив тепла, комфортность, уверенность в себе, отсутствие тревоги, отсутствие утомления, некоторое улучшение зрения.
Использование Фенотропила в лечебных целях
К настоящему времени накоплен положительный опыт использования Фенотропила у лиц с различными заболеваниями ЦНС: ишемический инсульт в остром периоде [13], раннем восстановительном периоде [18], позднем восстановительном периоде [31], при дисциркуляторной энцефалопатии [20, 33] и при наличии начальных проявлений недостаточности мозгового кровообращения [32], в остром периоде черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [22, 34] и при последствиях перенесенной ЧМТ [2, 28, 31], при астениях различного генеза [10, 24].
Г.Н. Бельская и соавт. [13] изучали эффективность Фенотропила у 42 больных в остром периоде инфаркта мозга легкой и средней степени тяжести. Больные были разделены на две группы: основная (30 человек) помимо базисной терапии получала Фенотропил 100 мг/сут., контрольная (12 человек) помимо базисной терапии получала пирацетам 1600 мг/сут. Уже на 10-й день лечения в обеих группах отмечались достоверные (p < 0,05) улучшения по двум разделам шкалы Mini Mental State Exa-mination (MMSE) — «восприятие» и «память», а в группе Фенотропила — дополнительно по разделу «концентрация внимания и счет». К окончанию курса когнитивные функции по шкале MMSE достоверно (p < 0,05) улучшились в двух подгруппах больных, однако динамика в процентном соотношении в группе Фенотропила была более выраженной, чем в группе пирацетама (+20,2 и +15,3 % соответственно). Анализ изменений ЭЭГ показал, что после применения Фенотропила у больных усиливалась регулярность и выраженность альфа-ритма, у некоторых пациентов отмечалась нормализация реактивных показателей ЭЭГ, вследствие чего гипервентиляция не вызывала существенных изменений биоэлектрической активности головного мозга.
М.М. Герасимова и соавт. [18] изучали эффективность Фенотропила у 20 больных в раннем восстановительном периоде мозгового инсульта. По выраженности неврологического дефицита больные были разделены на две подгруппы: с выраженными нарушениями (синдром внутренней капсулы, афазия, эмоционально-волевые расстройства — 7 пациентов) и с умеренными нарушениями (пирамидный синдром, нарушения сна — 13 пациентов). Хороший результат лечения в виде полного восстановления функций и значительного регресса неврологической симптоматики к концу месячного курса лечения был получен у 40 % больных первой и у 85 % больных второй подгрупп, удовлетворительный результат (уменьшение выраженности неврологической симптоматики) — у 50 и 15 % больных соответственно. Помимо этого, под влиянием лечения было выявлено достоверное (p < 0,05) снижение уровня антител к общему белку миелину (на 33,9 %) и к фосфолипидам (на 6,7 %).
А.Ю. Савченко и соавт. [31] при лечении 30 больных в позднем восстановительном периоде ишемического инсульта (через 1–3 года после инсульта) был назначен Фенотропил в дозе 200 мг в сутки. На фоне приема фенотропила отмечена достоверная (p < 0,05) положительная динамика неврологических проявлений: уменьшение парезов и параличей, нарушения чувствительности, координации, высших мозговых функций. Когнитивные функции по шкале MMSE улучшились (p < 0,05) с 12,12 ± 1,06 до 16,36 ± 1,11 балла. Было выявлено улучшение (p < 0,05) показателей качества жизни по шкале EuruQol-5D: мобильность (с 2,02 ± 0,18 до 1,44 ± 0,15 балла), самообслуживание (с 1,96 ± 0,14 до 1,31 ± 0,12 балла), бытовая активность (с 2,30 ± 0,18 до 1,61 ± 0,17 балла), тревога (с 2,75 ± 0,28 до 1,74 ± 0,15 балла).
Применение Фенотропила в терапии дисциркуляторных энцефалопатий открывает новые перспективы социально-трудовой реабилитации этого контингента больных. Б.А. Спасенков и соавт. [33] провели сравнительное изучение влияния Фенотропила на оптимизацию терапии дисциркуляторной энцефалопатии. Исследование проводилось в течение 2 лет. Пациенты получали комплексную терапию с пирацетамом или с Фенотропилом в течение 21 дня два раза в год. Применялись общеклинические и лабораторные методы, а также мониторный контроль. С первых дней эффективность лечения оценивалась более высоко пациентами, получавшими Фенотропил, чем пациентами, получавшими пирацетам. Больные группы Фенотропила отмечали появление чувства «ясной головы», уменьшение жалоб на головные боли (особенно лобно-височной локализации). Положительные эффекты увеличивались к концу 3-й недели. Показатель теста Лурия достоверно увеличивался у всех пациентов. Улучшалась координация движений, снижались проявления вестибулярных расстройств. Положительная динамика общего состояния больных группы Фенотропила на 85 % превышала таковую у больных группы пирацетама. На фоне Фенотропила у большинства больных улучшался сон, исчезли приступы депрессивного аффекта. У больных, наблюдавшихся в течение 2 лет, на фоне приема Фенотропила (2 курса в год) состояние оставалось стабильным.
А.В. Густов и соавт. [20] провели сравнительное исследование 50 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии с умеренными когнитивными нарушениями. Больные были разделены на 2 однородные по составу группы — основную и группу сравнения. В основной группе прием Фенотропила внутрь в дозе 200 мг/сут. начинался в стационаре, а затем продолжался амбулаторно. Пациенты группы сравнения в стационарных условиях получали традиционную терапию, а затем амбулаторно продолжали прием пирацетама по 1,2 г/сутки. Нейропсихологическое тестирование, неврологический и соматический осмотр проводились перед приемом препарата, через 15 и 30 дней терапии. Для оценки когнитивных функций были выбраны наиболее информативные тесты: вербальные ассоциации, повторение цифр, тест «10 слов», тест узнавания рисунков, проба на реципрокную координацию. В основной группе произошло достоверное улучшение показателей по всем тестам в конце лечения, а по некоторым — уже через 15 дней терапии Фенотропилом. Отмечалось также достоверное повышение речевой активности больных в основной группе: до лечения — 10,48 ± 0,67 балла; через 15 дней — 12,37 ± 0,70 балла; в конце лечения — 14,83 ± 0,99 балла (р < 0,05), чего не наблюдалось в группе сравнения. У пациентов, принимавших Фенотропил, увеличилось также количество запоминаемых слов в тесте «10 слов» по сравнению с исходными показателями, цифр в тесте на повторение цифр, повысилось количество узнанных рисунков. В группе сравнения достоверное отличие от показателей до лечения было лишь в тесте повторения цифр. Также в основной группе было зафиксировано достоверное увеличение скорости движений в руках (проба на реципрокную координацию) в отличие от пациентов из группы сравнения. Фенотропил повышал концентрацию внимания у пациентов, увеличивал активность больных в двигательной и речевой сферах, положительно влиял на память. По результатам исследования авторы рекомендуют применять Фенотропил в комплексном лечении дисциркуляторных энцефалопатий.
Однако самым ранним проявлением сосудистой церебральной патологии (еще до возникновения инсульта и клинически выраженной дисциркуляторной энцефалопатии) являются начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения (НПНМК), критериями наличия которого являются повторяющиеся минимум один раз в неделю в течение минимум трех месяцев головная боль, головокружение, шум в голове, снижение памяти, снижение работоспособности (необходимо не менее двух из вышеперечисленных признаков). Известно, что нарастающие проявления НПНМК ведут к развитию следующей стадии — дисциркуляторной энцефалопатии, поэтому очень важно своевременно выявлять таких пациентов и корректировать проявления недостаточности мозгового кровообращения. Н.В. Селянина и соавт. [32] провели исследование эффективности Фенотропила у 20 больных с НПНМК в возрасте от 40 до 50 лет. Препарат назначался по 100 мг/сут. в течение 30 дней. После проведенного курса лечения у пациентов уменьшились жалобы астенического плана: значительно снизились утомляемость, физическая усталость, в меньшей степени — тревога, раздражительность, исчезли головные боли. Показатели астении по шкале астении MFI-20 достоверно (р < 0,01) снизились до уровня нормы, составив в среднем по группе 10,5 ± 1,2 балла. Результаты тестирования по таблицам Шульте показали достоверное (р < 0,01) уменьшение времени отыскивания чисел (с 32,1 ± 3,3 до 24,3 ± 2,8 с). Показатели вегетативной дистонии по субъективной оценке пациентов (по вопроснику) и объективного статуса (по схеме) достоверно (р < 0,01) уменьшились. Качество жизни по визуально-аналоговой шкале улучшилось с 62 до 74,4 %.
П.П. Калинский и соавт. [22] проводили сравнительное изучение эффективности Фенотропила в дозе 100 мг (23 пациента) и стандартной ноотропной терапии (20 пациентов) в остром периоде ЧМТ. Было выявлено, что к 7-му дню в группе Фенотропила все пациенты отметили уменьшение астении, утомления, одновременно появилось чувство бодрости, активности, исчезла дневная сонливость и улучшился фон настроения. Незначительная головная боль сохранялась только у 8 человек (35 %). К этому же периоду у 11 человек (55 %) контрольной группы сохранялись жалобы астенического характера и умеренные вегетативные проявления. К 14-му дню терапии только у 4 человек (17 %), принимавших Фенотропил, сохранялись легкие жалобы астенического характера. К этому же периоду астенические проявления в контрольной группе сохранялись у 7 человек (35 %).
М.М. Одинак и соавт. [28] изучали эффективность Фенотропила и пирацетама при лечении последствий ЧМТ. В исследование были включены две группы больных по 24 человека с различной давностью ЧМТ. Одна группа пациентов получала пирацетам по 400 мг два раза в день, а другая — Фенотропил по 50 и 100 мг дважды в день. Курс лечения составлял 30 дней. Проводились субъективная оценка состояния, оценка динамики микроочаговых симптомов, нейрокартирование и транскраниальная ультразвуковая допплерография. Фенотропил по сравнению с пирацетамом оказывал более выраженный положительный эффект, особенно в дозе 100 мг. Улучшение наступало уже на 3–4-й день и наиболее выраженно проявлялось у больных с астеническим синдромом. Большинство пациентов на фоне Фенотропила отмечали прилив сил, улучшение настроения, зрения. Хороший эффект отмечался у 58,3 % больных в группе Фенотропила и у 33,3 % в группе пирацетама, удовлетворительный эффект — в 33,3 и 50 % случаев, соответственно, а неудовлетворительный — в 8,4 и 16,7 % случаев соответственно.
Похожие результаты были получены Н.В. Алешиной и соавт. [2] при проведении рандомизированного исследования у 26 пациентов с отдаленными последствиями ЧМТ (давность травмы 7–10 лет) в виде астено-депрессивных, невротических, ипохондрических, поведенческих нарушений, которые проходили курс лечения в городском психоневрологическом диспансере. Пациенты, получавшие Фенотропил в дозе 100 мг в течение 30 дней, по сравнению с пациентами, получавшими пирацетам в дозе 800 мг в сутки, транквилизаторы и общеукрепляющие средства, после проведения курса лечения имели более выраженный положительный эффект: полная регрессия тревожного компонента, улучшение фона настроения с исчезновением суточных колебаний и суицидальных тенденций, позитивные изменения в интеллектуально-мнестической сфере, улучшение ассоциативных процессов мышления и социальной адаптации.
А.Ю. Савченко и соавт. [31] при назначении Фенотропила 33 пациентам с последствиями перенесенной ЧМТ (давность 1–3 года) выявили достоверные (p < 0,05) позитивные изменения в неврологическом статусе (снижение выраженности парезов и регресс координаторных нарушений), улучшение ряда когнитивных показателей (по шкале MMSE), уменьшение выраженности депрессии по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, улучшение качества жизни по всем подшкалам EuroQol-5D.
А.И. Федин и соавт. [10] провели сравнительное плацебо-контролируемое исследование эффективности Фенотропила и пирацетама у больных с астеническим синдромом и синдромом хронической усталости. Все больные были разделены на три группы: получавшие Фенотропил в дозе 200–250 мг в сутки (68 человек), получавшие пирацетам в дозе 1200 мг в сутки (65 человек), получавшие плацебо (47 человек). Длительность лечения составила 4 недели. Показатели оперативной памяти, оцениваемые с помощью ряда нейропсихологических методик (тест Лурия «запоминание 10 слов», таблицы Шульте), у больных в группе Фенотропила значительно превосходили аналогичные показатели при лечении пирацетамом и плацебо (p < 0,05). Эффективность Фенотропила после курса лечения астенического синдрома и синдрома хронической усталости составила 83,3 % (30 больных) и 87,5 % (28 больных) соответственно. В то же время после курса лечения пирацетамом хороший и удовлетворительный эффект был отмечен в 48,8 % (22 пациента) при астеническом синдроме и в 55 % (11 пациентов) случаев при синдроме хронической усталости. На фоне применения плацебо у больных с обоими синдромами полного регресса жалоб и нормализации объективных показателей достигнуто не было.
В другом плацебо-контролируемом исследовании [24] больные с астеническим синдромом психогенного генеза получали монотерапию Фенотропилом по 100 мг два раза в день или плацебо в течение 30 дней. Проводились стандартное клинико-физиологическое исследование с учетом интенсивности основных жалоб по ступенчатой шкале и количественная оценка вегетативных расстройств (баллированный опросник; количественная оценка астенических расстройств). Средние показатели в группе, получавшей Фенотропил, значительно улучшились уже на 7-й день терапии. После курса лечения все показатели сохранялись на высоком уровне, значительно снизился уровень вегетативных расстройств, существенно отличаясь от соответствующих показателей в группе плацебо. В группе плацебо на 7-й день несколько увеличился показатель «самочувствие», но после курсового лечения наблюдалось его снижение. Средняя субъективная оценка эффективности лечения в группе Фенотропила практически в 2 раза превышала этот показатель в группе плацебо. Побочные эффекты у пациентов не наблюдались. В группе Фенотропила пациенты уже с первого дня лечения отмечали повышение работоспособности, улучшение настроения, прилив сил.
Подтвержден эффект малых доз Фенотропила в общесоматической практике [16]. У 96 больных с такими заболеваниями, как вегетососудистая дистония, отдаленные последствия ЧМТ, снижение мнестико-интеллектуальных функций, цереброастеническая и астенодепрессивная симптоматика, гипертоническая болезнь с отчетливым астеническим симптомокомплексом, проводилась монотерапия Фенотропилом в течение 4 недель с титрованием суточной дозы от 12 до100 мг. Эффекты Фенотропила в дозах 12,5–25 мг проявлялись с 3-го дня приема, а в дозах 50–100 мг — уже с 1-го дня. На фоне терапии улучшалось настроение, появлялась бодрость, уверенность, улучшалась память, адекватность реагирования, уменьшались или полностью исчезали головокружения, головная боль, усталость, разбитость, утомляемость, улучшался сон и сокращалась его продолжительность в среднем на 2 часа, корректировалось кровяное давление до нормы или снижалось на 10–20 мм рт.ст., значительно повышались показатели психической и физической работоспособности. К 7?му дню терапии полностью исчезали проявления депрессивного симптомокомплекса.
Фенотропил в качестве ноотропного препарата оказывает положительный эффект также у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. Н.Н. Иванец и соавт. [21] изучали эффективность Фенотропила в постабстинентном синдроме и в период ремиссии. Больные со II-III стадиями алкоголизма (соответственно с выраженным синдромом «лишения», менее выраженным синдромом «лишения» или в состоянии ремиссии) получали Фенотропил по 100 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 3–14 дней. В большинстве случаев (87,5 % от общего числа) уже с 1-го дня приема проявлялись активирующий и ноотропный эффекты препарата, повышалось настроение, ускорялся темп мышления, уменьшались вялость, слабость, утомляемость. На фоне приема Фенотропила больные чувствовали себя более бодрыми и активными, снижалась раздражительность. Астенические и интеллектуально-мнестические расстройства уменьшались в зависимости от дня терапии. Более эффективной дозой у больных 3-й группы являлась доза 50 и 100 мг при однократном применении в утренние часы. Эйфоризирующего эффекта на фоне применения Фенотропила не наблюдалось ни в одном случае. Стимулирующий эффект Фенотропила более выраженно проявлялся в дозе 50 мг в некотором увеличении двигательной активности. Во всех дозах препарат сокращал длительность ночного сна. Применение Фенотропила повышало потребность реализации деятельности, что необходимо учитывать при проведении терапии.
Фенотропил является эффективным и безопасным лекарственным средством ноотропной группы и может быть использован при широком круге астенических состояний от легких (физиогенная астения) до глубоких, витальных астенических состояний эндогенного генеза. Наилучшие результаты отмечались при лечении больных с органическими заболеваниями головного мозга различного генеза. Оценка эффективности Фенотропила у больных с органическими заболеваниями ЦНС различного генеза, при неврозах и неврозоподобных состояниях, шизофрении и циклотимии проводилась у 50 пациентов с длительностью заболевания 1–10 лет. Монотерапия Фенотропилом на фоне отмены предшествующего лечения производилась в дозе 150–500 мг два раза в день в течение месяца. Состояние больных оценивалась клинико-описательным методом с применением квантифированной системы оценки: фон, на 3, 7, 14, 21 и 30 дни терапии. Фенотропил оказывал положительное воздействие на астеническую симптоматику, преимущественно у больных с органическим заболеванием головного мозга, оказывал влияние на интеллектуально-мнестическую сферу, усиливал мощность среднечастотного a -ритма в полосе 8,8–10,6 Гц. Выявлен отчетливый психоактивирующий эффект в первые 14 дней терапии. Сочетание ноотропного, психоактивирующего, вегетотропного и адаптогенного эффектов определяет своеобразие действия препарата. Стимулирующий эффект Фенотропила сопоставим с таковым у психостимуляторов, однако Фенотропил лишен нежелательных явлений, присущих психостимуляторам (развитие зависимости, толерантности, синдрома отмены и т.д.), и проявляет нормоэнергезирующий эффект [1].
В результате применения Фенотропила у людей как с признаками заболевания, так и здоровых наблюдались следующие эффекты:
— улучшение интегративной деятельности мозга, повышение работоспособности;
— улучшение кратковременной и долговременной памяти, способности к обучению, внимания и интеллектуальной активности;
— повышение устойчивости к воздействию различных агрессивных, экстремальных факторов: стресс, гипоксия, травмы, интоксикации (алкоголь и др.), шок и др.;
— повышение социальной адаптации и качества жизни.
При наличии патологии ЦНС, помимо вышеперечисленных эффектов, Фенотропилу свойственны следующие:
— коррекция вегетативных нарушений;
— психоактивирующее и нормоэнергетизирующее влияние при астении без эйфоризации, без развития зависимости и синдрома отмены;
— быстрый и значительный регресс имеющейся очаговой неврологической симптоматики.
Основные эффекты и возможности использования Фенотропила отражены в табл. 1.
Список литературы
1. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ахапкина В.И. Клинико-физиологичесая оценка эффективности ноотропного препарата Фенотропил в психиатрической практике // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 59.
2. Алешина Н.В., Степанов В.П., Филиппова С.Ю. Применение препарата фенотропил для лечения астенодепрессивных синдромов при отдаленных последствиях черепно-мозговых травм // Трудный пациент. — 2005. — №5 (3). — С. 15-18.
3. Антонова М.И., Прокопов А.А., Берлянд А.С. Количественный анализ фенотропила в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии // Химико-фармацевтический журнал. — 2003. — №37(10). — С. 46-47.
4. Антонова М.И., Прокопов А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. Экспериментальная фармакокинетика фенотропила у крыс // Химико-фармацевтический журнал. — 2003. — №37 (11) . — С. 7-8.
5. Антонова М.И., Прокопов А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. Изучение экскреции препарата фенотропил из организма крыс // Химико-фармацевтический журнал. — 2004. — №38 (11) . — С. 6-7.
6. Антонова М.И., Прокопов А.А., Ахапкина В.И., Берлянд А.С. Изучение биодоступности таблеток фенотропила в экспериментах in vitro и in vivo // Химико-фармацевтический журнал. — 2004. — №38 (10). — С. 10-12
7. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата Фенотропил // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–3 апреля 2004. — Москва. —С. 70.
8. Ахапкина В.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата Фенотропил // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19-23 апреля 2004. — Москва. — С. 70.
9. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных // Фарматека. — 2004. — №14. — С. 121-125.
10. Ахапкина В.Н., Федин А.И., Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность Фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости // Атмосфера. Нервные болезни. — 2004. — №3. — С. 28-31.
11. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фенотропила // Фарматека. — 2005. — №13. — С. 19-25.
12. Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных препаратов // Российский медицинский журнал. — 2005. — №3. — С. 40-43.
13. Бельская Г.Н., Деревянных Е.А., Макарова Л.Д., Крылова Л.Г, Попов Д.В. Опыт применения фенотропила у больных в остром периоде инфаркта головного мозга // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. — №1. — С. 25-28.
14. Берлянд А.С., Ахапкина В.И. Результаты фармакокинетических исследований ноотропного препарата Фенотропил // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 87.
15. Вахов В.П., Ахапкина В.И. Использование Фенотропила у лиц, работающих в напряженных экстремальных условиях // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 603.
16. Волошин В.М., Ахапкина В.И. Эффективность малых доз Фенотропила в общесоматической практике // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 112.
17. Воронина Т.А, Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. — №61 (4). — С. З-9.
18. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Слезкина Л.А. Клинико-иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — №5. — С. 63-64.
19. Громова О.А., Скальный А.В., Бурцев Е.М., Авдеенко Т.В., Соловьев О.И. Структурный анализ ноотропов природного происхождения // Сб. 7-го Российского конгресса «Человек и лекарство». — 1998. — 24–27 апреля. — 330 с.
20. Густов А.В., Смирнов А.А., Коршунова Ю.А., Андриянова Е.В. Фенотропил в лечении дисциркуляторной энцефалопатии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2006 (в печати).
21. Иванец Н.Н., Ахапкина В.И. Применение Фенотропила у больных хроническим алкоголизмом // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 169.
22. Калинский П.П., Соловьев А.П. Опыт применения фенотропила при лечении астенического синдрома и вегетативных нарушений острого периода закрытой черепно-мозговой травмы. Отчет об апробации препарата в Главном клиническом госпитале Тихоокеанского флота. — Владивосток, 2005.
23. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. — Волгоград, 1990. — 368 с.
24. Колосова С.А., Воробьева О.В., Ахапкина В.И. Результаты клинических исследований применения Фенотропила при лечении астенических расстройств психогенного генеза // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 194.
25. Краснов В.Н., Коханов В.П., Ахапкина В.И. Фенотропил как адаптогенное и ноотропное средство // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 615.
26. Малюгин В.Н., Черепанов Е.Г., Ахапкина В.И. Изучение влияния препарата Фенотропил на функциональное состояние и работоспособность в процессе учебно-тренировочной деятельности // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 617.
27. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1998. — №5. — С. 12-19.
28. Одинак М.М., Емельянов А.Ю., Ахапкина В.И. Применение Фенотропила при лечении последствий черепно-мозговых травм // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 278
29. Португалов С.Н., Ахапкина В.И. Результаты исследования применения Фенотропила в практике спортивной медицины // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 621.
30. Разсолов Н.А., Чижов А.Я., Потиевский Б.Г., Потиевская В.И. Нормобарическая гипокситерапия. Методические рекомендации для авиационных врачей. — Москва, 2002.
31. Савченко А.Ю., Захарова, Н.С., Степанов И.Н. Лечение последствий органического поражения головного мозга фенотропилом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — №12. — С. 22-26.
32. Селянина Н.В., Шутов А.А. Опыт применения фенотропила у больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. — №4. — С. 30-32.
33. Спасенков Б.А., Ахапкина В.И., Спасенков М.Г. Применение ноотропного препарата Фенотропил в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии // Тез. докл. ХI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 19–23 апреля 2004. — Москва. — С. 349.
34. Чикина Е.С., Левин В.В. Черепно-мозговые травмы: применение современных ноотропных препаратов в острый период и при лечении посттравматической энцефалопатии // Врач. — 2005. — №11. — С. 53-58.
