Гепато– и гастротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные точки пересечения

 

Евсеев М.А.

Обсуждение побочных эффектов наиболее востребованной в современной клинической практике группы лекарственных средств – нестероидныхпротивовоспалительных препаратов (НПВП) – традиционно ограничивается дискуссией о потенциальной (по мнению терапевтов) или реальной (по мнению хирургов) опасности токсического влияния данных препаратов на слизистую пищеварительного тракта. Однако, как пищеварительный тракт не органичен слизистой оболочкой желудка и кишечника, так и спектр побочных эффектов традиционных НПВП со стороны органов пищеварения не исчерпывается лишь их гастротоксичностью. Не менее значимой проблемой, связанной с широким применением НПВП, является их гепатотоксический потенциал. Гепатотоксичность НПВП, не представляясь большинству современных исследователей как некое исключение из правила или артефакт, сегодня служит предметом пристального изучения уже на уровне национальных департаментов здравоохранения [6,13,22,27]. На первый взгляд, мишени токсического воздействия НПВП различны – слизистая оболочка пищеварительной трубки и печеночная паренхима. Однако говорить о разнонаправленном побочном действии данной группы препаратов было бы слишком упрощенно. Представляется, что гастро– и гепатотоксичность НПВП являются звеньями одной патогенетической цепи, следствием которой может быть возникновение массивной геморрагии из верхнего отдела пищеварительного тракта. Указанное осложнение находится уже в компетенции хирургов, что определяет возможность изложения концепции патогенетической взаимосвязи гастро– и гепатотоксичности НПВП представителю данной специальности.
Ключевыми моментами данной патогенетической модели являются: прямое токсическое влияние НПВП на интактную или патологически измененную печеночную паренхиму с возникновением острой или усугублением хронической печеночной недостаточности, портальная гастропатия у больных с циррозом печени и синдромом портальной гипертензии, НПВП–индуцированное повреждение слизистой гастродуоденальной зоны.
Прямое токсическое действие НПВП на печень. Лекарственное поражение печени, в том числе и НПВП, является одной из серьезных проблем современной гепатологии. Это обусловлено не столько частотой возникновения нежелательных реакций, сколько большой вероятностью неблагоприятных исходов в случае их возникновения: до 25% всех случаев фульминантной печеночной недостаточности связано именно с лекарственным поражением печени. НПВП, являясь с химической точки зрения крайне неоднородной группой лекарственных препаратов, оказывают сходное терапевтическое действие и вызывают однотипные побочные эффекты. N. O’Connor et al. (2003) на основании изучения эпидемиологических аспектов гепатотоксичности нестероидных препаратов сделали вывод о том, что почти все со­временные НПВП качественно обладают гепатотоксичностью, количественно выраженной в большей или меньшей степени. Несмотря на то что относительный риск клинически значимого повреждения печени вследствие применения НПВП относительно невысок (8–27 случаев на 100000 пациентов в год), последствия возникшего НПВП–индуцированного по­вреж­дения печени зачастую становятся самыми серьезными: фульминантная печеночная недостаточность и гепаторенальный синдром [35]. Указанные нежелательные побочные эффекты терапии НПВП, следствием которых в конеч­ном итоге явились гибель пациентов или необходимость экстренных трансплантаций печени, послужили причиной запрещения на использование в клинической практике беноксапрофена, дроксикама, бромфенака, пирпрофена, фенклофенака и в ряде государств нимесулида [10,11,15,17,21–23,31,33,36,38–40,42,45].
Считается, что повреждение печеночной паренхимы вследствие приема НПВП может возникать в различный временной промежуток: непосредственно после начала терапии, в процессе двух–трехнедельного курса лечения, спустя недели или даже месяцы после его завершения. P. Aithal et al. (1999) полагают, что наиболее часто клинико–лабораторные проявления НПВП–индуциро­ванного повреждения печени находятся в интервале 6–12 недель с момента начала терапии. I. Lacroix et al. (2004), анализируя особенности клинической манифестации острых повреждений печени, связанных с приемом НПВП, отмечает, что у 5–27% пациентов такие повреждения протекают бессимптомно и могут быть выявлены лишь по повышению активности трансаминаз плазмы [9,21]. Боль­шинство исследователей подчеркивает, что риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. При этом нарушение метаболизма лекарств прямо пропорционально выраженности хронической печеночноклеточной недостаточности [4,22,35,41,48].
Как указывают H. Tan et al. (2007), клинико–морфо­логические формы токсического воздействия НПВП на печень весьма вариабельны: острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, имеющий тенденцию к хронизации гранулематозный гепатит, хронический холестаз с дуктопенией, желтая атрофия печени, проявляющаяся фульминантной печеночной недостаточностью. Авторы полагают, что наиболее характерной особенностью морфологической картины при НПВП–индуцированном повреждении печени является сочетание обширного гепатоцеллюлярного некроза с перипортальной мононуклеарной инфильтрацией и холестатическим компонентом (рис. 1) [48].
Несмотря на немалое количество исследований, посвященных проблеме НПВП–индуцированной гепатотоксичности, собственно механизм повреждения печеночной паренхимы на клеточном и субклеточном уровнях сегодня остается предметом дискуссии [5].
N. O’Connor et al. (2003) приводит две наиболее часто упоминающиеся в литературе причины гепатотоксичности НПВП: 1) реакции гиперчувствительности, 2) метаболическое повреждение (аберрация). О возможности НПВП–индуцированного повреждения печени, являющегося следствием реакций гиперчувствительности (аллергических реакций), по мнению R. Greaves et al. (2001), свидетельствует факт развития «перекрестной» токсичности при разделенных во времени курсах терапии химически сходными препаратами (диклофенак – тиапрофеновая кислота), а также факт клинического проявления гепатотоксичности у препарата при повторном курсе терапии [20,34]. R. Bort et al. (1999) на основании обобщения экспериментальных данных представили последовательность событий при повреждении гепатоцита НПВП следующим образом. Основной мишенью НПВП на субклеточном уровне являются митохондрии. В процессе метаболизма НПВП цитохромом Р450 образуются производные НПВП (например, 5–гидроксидиклофенак и n,5–дигидро­ксидиклофенак), которые способны влиять на процессы переноса электронов в дыхательной цепи на кристах митохондрий, приводя к нарушению окислительного фосфорилирования, синтеза АТФ и энергетическому дефициту в клетке. Не исключено, что токсическим влиянием на митохондрии обладают и нативные НПВП. Нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях и микросомальное окисление некоторых НПВП (например, напроксена) приводят к активации свободно–радикального окисления, перекисному окислению липидов мембран, НАДФ и тиоловых групп белков, результатом чего, в конечном счете, является дезорганизация мембран, гибель гепатоцита и синтопичных клеточных структур (клетки желчных протоков) [14,26–30]. Возможно, что в процессе дезорганизации цитолемма приобретает антигенные свойства, что приводит к индукции аутоиммунного ответа и морфологически проявляется как перипортальный отек и момонуклеарная инфильтрация.
Типичным примером гепатотоксического действия НПВП может служить представленный A. Schattner et al. (2000) случай развития острой печеночной недостаточности и гепаторенального синдрома, этиологически связанный с приемом нимесулида [45].

70–летняя пациентка была госпитализирована по поводу выраженной слабости и клинически манифестированной желтухи, развившихся за 2 суток до госпитализации. Из объективных симптомов в момент госпитализации были выявлены желтушность кожи и иктеричность склер, тахикардия (117 в мин.). Больная страдала ожирением и остеоартритом коленных суставов, по поводу которого в течение нескольких лет принимала диклофенак. Впоследствии диклофенак был заменен нимесулидом (100 мг дважды в сутки), 5–дневный курс терапии которым был завершен за две недели до настоящей госпитализации. Лабораторные показатели на момент госпитализации: гемоглобин 135 г/л, лейкоциты 16х109/л (лейкоцитарная формула не изменена), тромбоциты 203х109/л, СОЭ 28 мм/ч, азот мочевины 5,8 ммоль/л, креатинин плазмы 70,7 мкмоль/л, электролиты плазмы и биохимический анализ мочи (за исключением желчных пигментов) в пределах нормы; общий билирубин плазмы 216 мкмоль/л, алкалин фосфатаза 285 МЕ/л, ?–ГТП 173 МЕ/л, АсАТ 1700 МЕ/л, АлАТ 1240 МЕ/л, ЛДГ 1460 МЕ/л, ?–амилаза сыворотки 285 МЕ/л, общий холестерол 3,9 ммоль/л, триглицериды 1,6 ммоль/л; альбумин сыворотки 25 г/л, глобулины 40 г/л; протромбиновое время 21с, МНО 2,3, АЧТВ 33 с (впоследствии не изменялось при внутривенном введении витамина К). Серологические пробы на вирусные гепатиты А, В, С и Е, вирус простого герпеса, ВИЧ, ПЦР на ДНК HBV и РНК HCV отрицательные. Инфекционная этиология заболевания была исключена, аутоантитела не выявлены, скрининг–тесты на экзогенные токсические агенты отрицательные. Биохи­мический анализ крови, проведенный за месяц до госпитализации, отклонений от нормы не выявил. Выполненные непосредственно после госпитализации ультразвуковое исследование и компьютерная томография брюшной полости отклонений от нормы не выявили. При гистологическом исследовании ткани печени, полученной при пункционной тонкоигольной биопсии на 5–й день нахождения в стационаре, были выявлены массивные некрозы гепатоцитов с выраженной смешанной (плазматические клетки, лимфоциты, эозинофилы и гранулоциты) воспалительной инфильтрацией портальных трактов и паренхимы. Данная картина согласовывалась с клиническими признаками фульминантного гепатита. К концу первой недели пребывания в стационаре отмечено нарастание желтухи с повышением общего билирубина до 484 мкмоль/л (максимальный общий билирубин 564 мкмоль/л) при снижении уровня печеночных ферментов более чем наполовину от их первоначальных значений, отмечено внезапное развитие гипогликемии. На четвертый день нахождения в стационаре у пациентки выявлено повышение азота мочевины до 10,8 ммоль/л и креатинина сыворотки до 124 мкмоль/л с последующим нарастанием к концу первой недели до 177 мкмоль/л. Это сопровождалось возникновением олигурии (300 мл/сут.) при неизмененном осадке мочи, FENa 0,1%, отсутствием ответа на водную нагрузку. Проведение терапии глюкокортикоидами (метилпреднизолон внутривенно 125 мг/сут.), назначение урсодезок­си­хо­левой кислоты, лактулозы, диета с низким содержанием белка, впоследствии – инфузии глюкозы и допамина видимого эффекта не оказали. Прогрессировали гипоальбуминемия, коагулопатия, нарушения ментального статуса. Дважды отмечалась мелена. При дальнейшем нарастании почечной недостаточности (повышение креатинина плазмы до 495 мкмоль/л, лейкоцитурия, микрогематурия, FENa 2%) дважды проводились сеансы гемодиализа. Произведен посев крови на стерильность, назначены антибиотики широкого спектра действия. Однако состояние пациентки ухудшалось, нарастали расстройства сознания вплоть до развития комы и спустя 3 недели от момента госпитализации больная скончалась. В посеве крови выявлен рост Proteus mirabilis. На аутопсии определялись обширные некрозы печеночной паренхимы с выраженным холестазом, но с заметно редуцированным по сравнению с первичной биопсией воспалительным инфильтратом.
Комментируя данный клинический случай, A. Schatt­ner et al. указывают, что наиболее вероятной причиной развития острой печеночной недостаточности, ставшей для пациентки фатальной, явился нимесулид. Это утверждение основано на факте внезапного начала заболевания, а также на исключении вирусного гепатита, токсического воздействия других лекарственных препаратов и гепатотоксичных ядов в качестве возможных причин возникновения острой печеночной недостаточнеости. Небез­ын­тересно, что возникновение гепато–ренального синдрома и острой почечной недостаточности авторами связывается с наличием у нимесулида нефротоксичности. A. Schattner et al. констатируют, что представленный клинический случай лишь дополняет печальный список отчетов о возникновении фульминантной печеночной недостаточности, связанной с приемом нимесулида в целом ряде государств, начатый еще в 1998 г. K. Rainsford [40]. Доказанная связь терапии нимесулидом с возникновением острой печеночной недостаточности послужила поводом к принятию декларативных запретов на применение препарата в Японии, Индии, Шри–Ланке, Израиле, Финляндии, Испании и недопущению препарата к регистрации в США, Канаде, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии. Так, например, в Финляндии частота индуцированных нимесулидом серьезных побочных эффектов (гепато– и нефротоксичность) составила 100 на 100000 населения в год, тогда как частота серьезных побочных эффектов при использовании других НПВП не превышает 1–27 на 100000 населения в год [6,33,40,43,45,46,50].
Говоря о терапии больных с НПВП–индуциро­ванным повреждением печени, следует признать, что средств и методов, принципиально влияющих на исходы лечения, в настоящее время нет. Лечение проводится по стандартной схеме и заключается в отмене НПВП, создании пациенту охранительного режима с соблюдением диеты и ограничением физической нагрузки, назначении гепатопротекторов, витаминов, антиоксидантов и в наблюдении за динамикой печеночных функциональных тестов. При развитии фульминантной печеночной недостаточности и гепаторенального синдрома летальность достигает 80%, несмотря на проведение интенсивной посиндромной терапии, включая эктракорпоральную детоксикацию. Глюкокортикоиды могут быть полезны при явной аллергической природе гепатотоксичности, но их эффективность не доказана в контролируемых исследованиях. Теоретически они могут быть использованы у пациентов с позитивным антинуклеарным фактором или при вирусной этиологии предшествовавшего НПВП–повреждению хронического диффузного заболевания печени [1,2,6,38,47]. При тяжелом холестазе, обусловленном приемом НПВП, может быть эффективным назначение урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с дюфалаком [34,47]. В любом случае клинически значимого НПВП–индуцированного повреждения печени необходим контроль и коррекция системы гемокоагуляции. Практически все зарубежные авторы возникновение острой печеночной недостаточности вследствие терапии НПВП считают прямым показанием к неотложной трансплантации печени как единственно эффективному лечебному мероприятию, способному сохранить больному жизнь.
Возможность проведения мониторинга специфических маркеров повреждения печени во время терапии НПВП также представляется трудноосуществимой: неясно у каких пациентов конкретно, как часто и за ка­кой период следует осуществлять контроль. Спра­вед­ли­во­сти ради следует заметить, что группы риска, где проявление гепатотоксического потенциала НПВП наиболее вероятно, предположительно определены. По данным L. Garcia–Rodriguez et al. (1994), C. Sgro et al. (2002), I. Lacroix et al. (2004), к факторам риска развития НПВП–ин­дуцированного повреждения печени следует относить [18,21,46]: женский пол пациента, возраст старше 56 лет, наличие хронического аутоиммунного заболевания, наличие хронического диффузного заболевания печени, снижение функции почек, гипоальбуминемию, терапию высокими дозами НПВП, наличие хронического заболевания, требующего приема НПВП, полипрагмазию. С другой стороны, быть может, с клинической, да и с экономическойточки зрения целесообразнее не пассивно контролировать возможные проявления гепатотоксичности (которая очень быстро сама по себе способна стать неконтролируемым процессом), а исключить саму причину гепатотоксичности?! Тем более, что для современной клинической практики доступен целый ряд НПВП, чья гепатотоксичность выражена в минимальной степени.
В обширном аналитическом отчете J. Rubenstein et al. (2004), являющемся результатом мета–анализа 8 клинических исследований гепатотоксичности НПВП, помимо установленного общего риска клинически значимого НПВП–индуцированного повреждения печени в популяции (4,8–8,6/100000 пациентов в год), приводятся данные об индивидуальных различиях гепатотоксического потенциала современных НПВП (табл. 1, 2) [43,50].
Из представленных данных следует, что наибольшим потенциалом в плане НПВП–индуцированной гепатотоксичности обладают сулиндак и индометацин. Наименьшей гепатотоксичностью, исходя из результатов проведенных исследований, обладают селективный ингибитор ЦОГ–2 целекоксиб и традиционный НПВП напроксен. Подтверждением того, что целекоксиб является одним из наименее гепатоксичных НПВП, являются результаты мета–анализа 14 многоцентровых исследований, проведенных в Европе и Северной Америке и посвященных оценке побочных эффектов НПВП у больных с остеоартритом и ревматоидным артритом. При этом частота и выраженность гепатотоксических эффектов целекоксиба (400 мг/сут.) сопоставлялась с таковыми у напроксена (1000 мг/сут.), диклофенака (150 мг/сут.), ибупрофена (800 мг/сут.) или плацебо в течение курса терапии продолжительностью от 2 до 12 недель (табл. 3) [24,43,50].
Результаты мета–анализа свидетельствуют о том, что частота нежелательных побочных эффектов со стороны печени (в том числе и серьезных) при терапии целекоксибом не отличается от таковой при применении плацебо и достоверно ниже, чем при терапии традиционными НПВП. Аналогичные результаты были получены при сопоставлении частоты нежелательных побочных эффектов целекоксиба, диклофенака и ибупрофена в известном многоцентровом исследовании CLASS (Celecoxib Long–term Arthritis Safety Study), охватывавшем более 8000 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом. Частота нежелательных побочных эффектов со стороны печени при терапии диклофенаком оказалась в 4,7–5,3 раза выше, чем при терапии целекоксибом или ибупрофеном. Различие частоты нежелательных побочных эффектов со стороны печени при терапии целекоксибом и ибупрфеном оказалось недостоверным [24,50].
Согласно современным представлениям о синтропиях, анатомо–физиологическое единство гепато–би­ли­арной системы и желудочно–кишечного тракта обусловливает развитие заболеваний в ЖКТ при наличии патологического процесса в печени и наоборот. Исследованиями второй половины двадцатого века было показано, что среди причин развития изъязвлений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны заболевания печени – один из самых значимых факторов наряду с хроническими неспецифическими заболеваниями легких и заболеваниями сердечно–сосудистой системы [1,3,7,8,12]. При скрининговом проведении эндоскопического исследования у больных хроническими гепатитами и циррозом печени было установлено наличие острых или хронических язв в 52,2–75,0% случаев, тогда как варикозное расширение вен пищевода и желудка отмечалось только у 40,0% пациентов [12,19,32]. Формирование диффузных воспалительно–дистро­фи­ческих заболеваний печени способствует развитию патологических изменений слизистой гастродуоденальной зоны задолго до манифестации гемоциркуляторных нарушений. При этом развитие изъязвлений слизистой одинаково выражено у мужчин и женщин и корелирует по частоте со степенью декомпенсации функций печени в градациях по Child–Pugh [8,32].
Г.В. Супорик и С.Г. Кочетков (2007), проведя целенаправленное эндоскопическое обследование 125 пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, установили, что все больные имели сочетанную гастро–дуоденальную патологию. Практически у всех обследованных пациентов выявлено эрозивное поражение желудка, локализованное преимущественно в антральном отделе. Частота острых язв достигала 10,5%, при этом язвы были локализованы только в желудке. Микроскопически в биоптатах слизистой оболочки были обнаружены явления дистрофии поверхностного и ямочного эпителия, атрофические изменения фундальных и антральных желез, участки некроза в слизисто–подслизистом слое [7]. По данным F. Di Mario et al. (1998), у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени острые язвы желудка выявлены в 40,5% случаев, острые язвы двенадцатиперстной кишки – в 48,6%, сочетанные желудочные и дуоденальные язвы – в 10,9%. Автор подчеркивает, что эрозии и изъязвления слизистой оболочки гастродуоденальной зоны встречаются почти у всех больных с портальной гипертензивной гастропатией [8].
Портальная гастропатия (портальная гипертензионная гастропатия, ПГГ) – термин, отражающий состояние сосудов подслизистого слоя и собственно слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в условиях портальной гипертензии (рис. 2).
При ПГГ формируются множественные анастомозы между микрососудистым руслом слизистой оболочки желудка, расширенными венами, прекапиллярами желудка и пищевода. В условиях портальной гипертензии кровоток в стенке желудка усиливается, однако при этом слизистая желудка находится в состоянии хронической ишемии, что ослабляет защитный потенциал слизистой оболочки и предрасполагает к ее повреждениям. В случае ПГГ использование термина «гастропатия», по мнению большинства авторов, предпочтительнее использования термина «гастрит», поскольку основным морфологическим признаком ПГГ является эпителиальное и эндотелиальное повреждение без воспалительных изменений [1,7,8,32,47]. J. Krigeis (2005) указывает, что кровотечения из эрозий слизистой при ПГГ могут составлять до 23% от всех кровотечений при циррозах печени [12]. Отмечено, что частота ПГГ повышается при прогрессировании диффузных заболеваний печени и тесно коррелирует с наличием пищеводных и желудочных варикозов. Желудочно–кишечные кровотечения, обусловленные портальной гипертензией, как причина смерти больных циррозом печени стоят на втором месте после кровотечений, обусловленных варикозом вен пищевода и желудка. Кровотечения при портальной гастропатии ведут к развитию анемии, что нарушает функцию печени, а с другой стороны, являются фактором, ведущим к развитию печеночной энцефалопатии [3].
Рассматривая механизмы повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при заболеваниях печени, большинство авторов используют концепцию «весов Shay», объясняющую ульцерогенез с позиции нарушения равновесия между факторами агрессии и факторами защиты. Очевидно, что агрессивность кислотно–пептического фактора при заболеваниях печени не изменяется, однако заметно снижается защитный потенциал слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Последнее обстоятельство является следствием нарушений гемоперфузии слизисто–подслизистого слоя как при острых, так и при хронических диффузных поражениях печени. В первом случае возникновение острой печеночной недостаточности приводит к редукции висцерального кровотока и возникновению типичного ишемического повреждения гастродуоденальной слизистой с развитием острых эрозий и язв. В случае хронических диффузных заболеваний печени развитие застойных явлений в системе портальных сосудов значимо меняет объемную скорость кровотока в микроциркуляторном русле всех слоев стенки полых органов пищеварительного тракта, особенно в зоне локализации вен–анастомозов. Нарушения микроциркуляции приводят к развитию циркуляторной гипоксии с нарушением транспорта кислорода и энергетических субстратов, отеку паравазального интерстиция. Вслед­ствие этого существенно снижается регенераторный по­тен­циал слизистой оболочки, что дает возможность реа­лизации повреждающего действия кислотно–пеп­тического фактора и ведет к развитию эрозивно–яз­венных поражений в гастродуоденальной зоне.
В основе НПВП–индуцированного повреждения слизистой оболочки пищеварительной трубки находится угнетение традиционными нестероидными препаратами синтеза простагландинов Е2 и I2 (PgЕ2, PgI2) из арахидоновой кислоты путем ингибирования изофермента циклооксигеназы 1 типа (ЦОГ–1). К эффектам PgЕ1 относятся продукция адекватной по количеству и качеству слизи, секреция в просвет желудка бикарбонатов, сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто–подслизистом слое, обеспечение репарации слизистой путем поддержания активной пролиферации камбиальных элементов желудочного эпителия. Из этого следует, что закономерным следствием терапии традиционными НПВП является снижение защитного потенциала слизистой пищеварительного тракта, что и приводит к развитию эрозивно–язвенного поражения. Согласно концепции «весов Shay», в данном случае к повреждению гастродуоденальной слизистой на фоне нормо– или гипоацидного состояния приводит именно снижение защитного потенциала слизистой. Кислот­но–пеп­тическое воздействие при формировании НПВП–индуцированных эрозий и язв играет роль производящего фактора [1,6].
Интересен тот факт, что возникающая при обусловленной токсическим действием НПВП острой печеночной недостаточности вазоконстрикция с гипоперфузией висцерального и почечного бассейнов некоторыми авторами также связывается с нарушением синтеза простагландинов под действием тех же самых НПВП [10,45,47]. В условиях снижающегося при острой печеночной недостаточности эффективного объема циркулирующей крови особенно важными являются регио­нарные вазодилатирующие эффекты простагландинов, синтезируемых при участии конститутивной ЦОГ–1. Угнетение синтеза простагландинов неселективными НПВП приводит к дисбалансу в системе эндотелины (вазоконстрикция) – простагландины (вазодилатация) с возникновением длительной ишемии. Закономерным следствием острых нарушений регионарной гемоперфузии являются: развитие острого тубулярного некроза и почечной недостаточности, формирование очагов ишемического некроза в слизисто–подслизистом слое пищеварительной трубки с возникновением острых эрозий и язв.
Объединив основные звенья патогенеза НПВП–ин­ду­цированного повреждения печени, сопровождающегося развитием острой или усугублением хронической печеночной недостаточности, синдрома портальной гипертензии, имеющие своим следствием повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта, а также непосредственный гастротоксический потенциал НПВП, не трудно представить возможную последовательность событий, приводящих в конечном итоге к формированию острого эрозивно–язвенного повреждения и развитию его осложнений: редукция висцерального артериального кровотока или хроническая гипертензия в системе воротной вены, нарушение гемоперфузии в стенке желудка и ДПК, ишемия и снижение защитного потенциала слизистой оболочки, формирование эрозий и язв под действием кислотно–пеп­тического фактора, развитие кровотечения в условиях дефицита факторов свертывания и гипокоагуляции (рис. 3, 4).
В заключение считаем необходимым еще раз подчеркнуть, что гепатотоксичность и гастротоксичность НПВП являются патогенетически взаимосвязанными процессами. В отличие от токсического действия НПВП на слизистую пищеварительной трубки, механизм которого имеет четкое и логичное объяснение, рассуждения о причинах гепатотоксического эффекта НПВП в настоящее время весьма ограниченны нашими скромными представлениями о метаболических процессах в гепатоцитах. Тем не менее абсолютно недопустимо объяснять нежелательные эффекты со стороны печени при терапии НПВП реакциями «идиосинкразии», когда гепатотоксичность представляется как некое исключительное и непредсказуемое явление. Поэтому при внезапном возникновении безболевой желтухи, помимо серологических тестов и ультразвукового исследования, нелишним будет уточнить анамнез пациента и исключить лекарственное поражение печени, поскольку многие пациенты, благодаря широкой рекламе, относятся к некоторым НПВП как к пищевым добавкам и не считают необходимым поставить лечащего врача в известность об употреблениинестероидных препаратов. В случае, если НПВП–индуцированное повреждение печени является наиболее вероятной причиной печеночной недостаточности, помимо ряда стандартных в данной ситуации мероприятий, нелишним будет удостовериться и в интактности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Тем не менее, учитывая крайне ограниченную возможность эффективного лечения пациентов с острой печеночной недостаточностью, единственным вариантом решения проблемы НПВП–ин­­дуцированной гепатотоксичности (равно как и в случае НПВП–индуци­рованной гастропатии) принципиально может являться только целенаправленная профилактика ее возникновения, основанная на применении НПВП с минимальным токсическим потенциалом.










Литература
1. Болезни органов пищеварения. В кн.: Руководство по медицине (The Merck Manual), под ред. Беркоу Р, Флетчер Э.Дж. М., 1997, с. 503–587.
2. Клиническая фармакология. В кн.: Руководство по медицине (The Merck Manual), под ред. Беркоу Р, Флетчер Э.Дж. М., 1997, с. 733–789.
3. Краснова М. В, Локтионова С. М, Пузакова О. Ю. Морфологические изменения слизистой желудка у пациентов с циррозами печени. Медицина в Кузбассе. – 2005. – Спецвып №2. – С. 89–90.
4. Муравьев Ю.В. Гепатоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Науч.–практ. ревмат. 2002, № 4, с.36 – 41.
5. Насонова В.А., Эрдес Ш.О. О всемирной декаде костно–суставных заболеваний 2000 – 2010. Научн.–практ. Ревматол. 2000, №4, с. 14–16.
6. Свиницкий А.С., Хомченкова Н.И., Пузанова О.Г. Ингибиторы ЦОГ–2: панацея от побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов или новые проблемы? Сучасна гастроэнтерологiя. 2003, №1 (11), с. 11–15.
7. Супорник Г.В., Кочетков С.Г. Особенности гастродуоденальной патологии у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Вестник СамГУ, 2007, № 2 (52), с. 277 – 284.
8. Ханевич М.Д., Хрупкин В.И., Жерлов Г.К. Кровотечения из хронических гастродуоденальных язв у больных с внутрипеченочной портальной гипертензией. Новосибирск, 2003, 198 с.
9. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999; 44:731–5.
10. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, et al. Diclofenac–associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995; 22:820–7.
11. Bareille MP, Montastruc JL, Lapeyre–Mestre M. Liver damage and nonsteroidal anti–inflammatory drugs: case non–case study on the French pharmacovigilance database. [in French] Therpaie 2001; 56:51–5.
12. Bhala N., Plevris JN. Portal hypertensive enteropathy; an usual cause of gastrointestinal bleeding in cirrhosis: or is it? JR Coll Physicians, 2006; 36; 208 – 210.
13. Bjorkman D. Nonsteroidal anti–inflammatory drug associated toxicity of the liver, lower gastrointestinal tract and the esophagus. Am J Med 1998; 105:17–21S.
14. Bort R, Ponsoda X, Jover R, et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288:65–72.
15. Danan G, Benichou Ch. Causality assessment of adverse reactions to drugs – I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: applications to drug–induced liver injury. J. Clin Epidemiol, 1993; 4: 111–4.
16. Dierkes–Globisch A, Schafer R, Mohr HH. Asymptomatic diclofenac–induced acute hepatitis [in German]. Dtsch Med Wochenschr 2000; 125:797–800.
17. Fontana RJ, McCashland TM, Benner KG, et al. Acute liver failure associated with prolonged use of bromfenac leading to liver transplantation. The Acute Liver Failure Study Group. Liver Transpl Surg 1999; 5:480–4.
18. Garcia Rodriguez LA, Perez Guttan. The role of non–steroidal anti–inflammatory drugs in acute liver injury. BMJ, 1994; 6: 107–17.
19. Gastritis and Other Gastropathies. In: Feldman, M.; Friedman, L.S.; Sleisenger, M.H. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Diagnosis/Management. 7th ed. [2–volume set]. St. Louis, MO: Saunders. 2002. p. 810–827.
20. Greaves RR, Agarwal A, Patch D, et al. Inadvertent diclofenac rechallenge from generic and non–generic prescribing, leading to liver transplantation for fulminant liver failure. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:71–3.
21. Lacroix I, Lapeyre–Mestre M, Bagheri H. Nonsteroidal anti–inflammatory drug–induced liver injury: a case–control study in primary care. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2004; 18: 201–6.
22. Lapeyre–Mestre M, Rueda de Castro AM. Non–steroidal anti–inflammatory drug–related hepatic damage in France and Spain. Fundamental & Clinical Pharmacology, 2006; 20: 391–5.
23. Mabee CL, Mabee SW, Baker PB. Fulminant hepatic failure associated with etodolac use. Am J Gastroenterol, 1995; 90: 659–61.
24. Maddrey WC, Maurath CJ, Verburg KM, et al. The hepatic safety and tolerability of the novel cyclo–oxygenase–2 inhibitor celecoxib. Am J Ther 2000; 7:153–8.
25. Martin R, Biswas P. The incidence of adverse events and risk factors for upper gastriointestinal disorders associated with meloxicam. Br J Clin Pharmacol, 2000; 50: 35–42.
26. Masubuchi Y, Horie T. A possible mechanisms of naproxen–induced ipid–peroxidation in liver microsomes. Pharmacol Toxicol, 2001; 89: 43–8.
27. Masubuchi Y, Horie T. Structural requirements for the hepatotoxicity of nonsteroidal anti–inflammatory drugs. J Pharmacol Exp Ther, 1998: 287: 208–13.
28. Masubuchi Y, Nakayama S, Horie T. Roe of mitochondrial permeability transition in diclofenac–induced hepatotoxicity. Hepatology, 2002; 35: 544–51.
29. Masubuchi Y, Nakayama S, Horie T. Role of mitochondrial permeability transition in diclofenac–induced hepatotoxicity in rats. Hepatology 2002; 35:544–551.
30. Masubuchi Y, Yamada S, Horie T. Possible mechanisms of hepatocyte injury induced by diphenylamine and its structurally related NSAIDs. J Pharmacol Exp Ther, 2000; 292: 982–7.
31. Mc Cormick PA, Kennedy F, Curry M. COX 2 inhibitor and fulminant hepatic failure. Lancet, 1999; 353: 40–1.
32. McCormack TT, Sims J, Eyre–Brook I, et al. Lesions in portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy? Gut 1985;26:1226–32.
33. Merlani G, Fox M, Oehen HP, Cathomas G, Renner EL, Fattinger K, Schneeman M, Kullak–Ublick GA. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:321–6.
34. O’Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non–steroidal anti–inflammatory drugs. Q J Med, 2003: 96: 787–791.
35. Ponsoda X, Pareja E, Gomez–Lechon MJ, et al. Drug biotransformation by human hepatocytes. In vitro/in vivo metabolism by cells from the same donor. J Hepatol 2001; 34:19–24.
36. Purdum PP 3rd, Shelden SL, Boyd JW, Shiffman ML. Oxaprozin–induced fulminant hepatitis. Ann Pharmacother 1994; 28:1159–61.
37. Rabinovitz M, Van Thiel DH. Hepatotoxicity of non–steroidal anti–inflammatory drugs. Am J Gastroenterol 1992; 87: 1696–704.
38. Rabkin JM, Smith MJ, Orloff SL, et al. Fatal fulminant hepatitis associated with bromofenac use. Ann Pharmacother 1999; 33:945–7.
39. Rabkin JM, Smith MJ, Orloff SL. Fatal fulminant hepatitis associated with bromfenac use. Ann Pharmacother, 1999; 33: 945–7.
40. Rainsford KD. An analysis from clinico–epidemiological data of the principal adverse events from the COX–2 selective NSAID, nimesuide, with particular reference of hepatic injury. Inflammopharmacology, 1998; 6: 203–21.
41. Riley TR, Smith JP. Ibuprofen–induced hepatotoxicity in patients with chronic hepatitis C: A case series. Am J Gastroenterol 1998; 93:1563–5.
42. Rodriguez–Gonzalez FJ, Montero JL, Puente J, et al. Orthotopic liver transplantation after subacute liver failure induced by therapeutic doses of ibuprofen. Am J Gastroenterol 2002; 97:2476–7.
43. Rubenstein J., Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of non–steroidal anti–inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther, 2004; 20: 373–80.
44. Samonakis DN, Triantos CK, Thalheimer U: Management of portal hypertension. Postgrad Med J 2004 Nov; 80(949): 634–41.
45. Schattner A, Sokolovskaya N. 2000
46. Sgro C, Clinard F, Quazir K. Incidence of drug–induced hepatic injuries. Hepatology, 2002; 36: 451–5.
47. Sherlock S, Dooley J, eds: Diseases of the Liver and Biliary System. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997.
48. Tan H, Ong WM, Lai SH. Nimesulide–induced hepatotoxicity and fatal hepatic failure. Singapore Med J, 2007; 48(6): 582–5.
49. Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non–steroidal anti–inflammatory drugs. Clin Liver Dis, 2003; 7: 401–13.
50. Traversa G, Bianchi C, DaCas R. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non–steroidal anti–inflammatory drugs. BMJ, 2003; 327: 18–22.
51. Wongcharatrawee S, Groszmann RJ: Diagnosing portal hypertension. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000 Dec; 14(6): 881–94.

Основные препараты и их схемы, применяемые при лечении травм позвоночника и суставов. Основы фармакологического лечения.

Данная статья носит не рекомендательный, а познавательно - ознакомительный характер об основных принципах применения и сочетания лекарственных препаратов различных фармакологических групп при лечении болей в позвоночнике, суставах, ушибах, травмах в остром, подостром, хроническом периодах заболевания. В статье не рассматриваются принципы лечение массажем, физиотерапией, ЛФК, а также ранний восстановительно-тренировочный период после травмы.

Препараты и схемы их приёма, которые приведены ниже, применяются ТОЛЬКО после консультации с лечащим врачом, а также в комплексной терапии (+массаж+ ЛФК+ физиотерапия+ лёгкие тренировки (вводные после травмы)), а не как отдельное звено в лечении той или иной травмы.

При составлении схемы лечения взять из каждого раздела по 1-му препарату, учитывать побочные действия каждого препарата и наличие у себя иных хронических заболеваний, кроме травм позвоночника и суставов.

При возникновении травм различного характера, в том числе, полученных в процессе тренировок, следует учитывать и знать следующие группы препаратов, которые применяются в процессе комплексного лечения:

А. Нестероидные противовоспалительные препараты (non-steroid antiinflamation medcin) (НПВП). Из данного раздела лучше  принимать препараты малотоксичные и не раздражающие желудок. Перед приёмом ознакомится с инструкцией, т.к. могут давать осложнения не только на желудок, но и вызывать отеки и повышенное АД – проходят после отмены препарата.

1. Препараты группы Диклофенака (Diclofenac) – классика,  вольтарен (Voltaren), наклофен (Naclofen), фелоран (Feloran), диклоберл (Dicloberl), диклобрю (Diclobru), диклак (Diclac), олфен (диклофенак с лидокаином) (Olfen). Препараты сильные, но также и с сильными побочными эффектами, особенно на желудок. Обычно применяются при сильных болях. Часто раздражают желудок. Препарат сразу же отменить, если появилась СИЛЬНАЯ боль в желудке. По необходимости и при лёгких болях в желудке возможен приём препарата одновременно с препаратами от изжоги, тошноты и болей в желудке: обволакивающие желудок - Маалокс (Maalox), Альмагель (Almagel), препараты соды - ренни (Renni), которые принимаются до 3-4 раз в день до еды и приёма таблеток. Можно запивать таблетки молоком, щелочной минеральной водой без газа, лёгким содовым раствором. Обычно: в ампулах по 3.0 мл: в\м по 3.0 х 1р (при сильной боль можно до х 2 р) в день. Обычно до 5-6 дней. В таблетках: по 0.5 мг х 3р в день, по 0.75 мг х 2р в день, по 100 мг х 1р в день – после еды. Обычно принимают до 5-10 дней. Также принимаются комплексные препараты с парацетамолом – долорен, диклопар (для Украины).
2. Препараты группы нимесила (Nimesil) – нимесил, месулид (Mesulid) (1 порошок или таблетка х 3-4 р в день после еды). Умеренно раздражает желудок. При болях в желудке – см. выше. Умеренное гепатотоксическое (воздействие на печень) действие. Применяется при умеренной боли.

3. Препараты группы коксибов (Coxib).

а) Лорноксикам (Lornoxicam) = Ксефокам (Xefocam). Обладает хорошим и сильным обезболивающим эффектом. Побочные действия такие же как и у группы диклофенака. По 0.8 х 2-3р в день или 0.8-рапид х 2-3р

б) Рофикококсиб (Roficjxib) = Виокс (Viox) = Денебол – рофика (американский аналог Viox), рофникс, денебол (для Украины). По 0.25 мг х 2 р (или по 0.50 мг х 1р) в день – в течение 5-6 дней, затем по 0.25 мг х 1р в день 6-8 дней, затем можно повторить цикл. Препарат малотоксичен, практически не раздражает желудок и применяется при умеренной боли. Хорошо переносится язвенниками.  Возможны отеки по типу почечного, проходит сразу после отмены препарата. Денебол 1амп в\м х 2 р – 5-7 дней.

в) Мелоксикам (Meloxicam) = Мовалис (Movalis). Малотоксичен с хорошим обезболивающим эффектом.  По 0.15 мг х 1р в день.

г) Целикоксиб (Celicoxsib) = Целебрекс (Celebrex). Малотоксичен, умеренный обезболивающий эффект, очень редко раздражает желудок. Обезболивающее действие меньше выражено, чем у Денебола (рофики). По 0.2 х 1р (в первые дни можно х 2р). Можно применять схему: Рофика 25 мг 2т х1 утром + какой-нибудь более сильный препарат, например, седалгин-нео (с парацетамолом) х 1-2 т вечером.

Б) Сосудистые и противоотечные препараты. В месте воспаления и травмы образуется отёк, который сдавливая и спазмируя сосуды образует вено- и лимфостаз. Боль вызывает спазмы капилляров, ухудшается приток и отток крови. Поражение венозных и лимфатических сосудов не видно из-за того, что эти сосуды в области позвоночника расположены под толстым слоем мышц. Препараты можно применять 1-1,5 мес. Для повышения тонуса вен используются любые препараты, применяющиеся для лечения варикозного расширения вен: гинкор-форт (Ginkor-fort) (очень хорошо, 1т х3-4, даёт положительную пробу при допинг тесте), цикло-3-форт (Ciclo-3-fort) (хорошо, 2т х3р – 3 дня, затем 1т х3). Хороший эффект: L-лизина эсцинат (эсцина лизинат) (10 мл. на 100-200 мл физ раствора х 1-2р медленно, можно с другими препаратами в капельнице). Ферменты серратопептидазы (для Украины, в РФ не продаются): серокс (серта) 1т х 3р 2-3 недели (очень хороший эффект  в сочетании с цикло-3-форт и гинкорфорт). Хорошо сочетаются с венотониками, применяются в остром (1-ый - 3-ий день с момента травмы) и подостром (3-ий – 14-ый дни) периоде,  оказывают венотонизирующее (устраняет венозный застой крови),действие, растворяют микротромбы в капиллярах, поэтому желательно применять с аскорутином. Аскорутин также уменьшает отёк, препятствует тромобооразованию, укрепляет сосудистую стенку и снимает воспаление.

Для улучшения кровоснабжения при нейротрофических (радикулопатиях) синдромах применяются ксантинол (Xantinol) или никотиновая кислота (Acidi nicotinici, витамин В5) – по 1т х 3-4 р в день (хорошо по схеме: 1т х 3р – 2-3дня, затем 1,5т х 3р – 2-3 дня, затем 2т х 3р – 2 недели – умеренно раздражают желудок), или препараты пентоксифиллина (Pentoxiphillin) = агапурин (Agapurin)= трентал (Trental) по 0.4 х 2-3 р в день. после еды, запивая стаканом воды, т.к. раздражают желудок. Сосудистые препараты надо применять под прикрытием аскорутина 1т х3р или больших доз вит. С (до 500 мг. В сут.), однако и вит. С в больших количествах раздражает желудок и угнетающе действует на надпочечники. Комплексный препарат – максигезик (для Украины) (диклофенак+парацетамол+серратопептидаза).  Хорошо сочетаются препараты: гинкор-форт или цикло3форт, серокс, неофиллин (100мг 1тх3р) – как часть венолимфотонизирующей терапии.

В) Нейротропные препараты. Витамины группы В – витамин В12 (по 1000 мг х 1р в день) и витамин В1 (по 2.0 в\м х 1р в день). В1 и В12 чередовать через день, либо В12 при боли ежедневно обычно 10 дней, В1 часто применяется при периферических парезах (потеря/ослабление мышечной силы). Применяются в качестве несильных обезболивающих и для улучшения снабжения нервными импульсами поражённой ткани, а также для улучшения проводимости по нервному корешку. Для лечения и умеренного обезболивания лучше использовать Нейрорубин 1т х 3-4р. Или 1 амп. Х 1р., Неуробекс (можно по 2т х3р 2 недели, затем 1т х 3р – 1-2 недели) – работает умеренно. Побочное действие: в некоторых случаях на вит. гр. В. возможно повышение артериального давления.  Нейрорубин и неуробекс (Украина)

Мильгамма в таблеках действуе слабо, а зачастую и вовсе не работает. Потому применяют инъекционную форму -  1 амп. х 1р до 10 дней, затем 1 амп х через день.
Препараты альфа-липоевой кислоты – берлитион 1тх3р. Не токсичный препарат, восстанавливает повреждённую оболочку нерва, при всех поли- или мононевритах (воспалениях нервов и нервных оболочек).

Г) Наружные средства. В остром (1-ый – 5-ий день травмы)  и подостром (6-ий -14-ый день) периоде используются венотонизирующие мази (всасываются лучше чем гели), которые в своём составе содержат нестероидные (аналгезирующие) противовоспалительные препараты (например, индовазин) или «холодные» не согревающие мази (как правило содержащие диклофенак, ибупрофен (Ibuprofen) и т.д.) – дип-релиф (Dip-pelif), долобене-гель (dolobene-gel), диклофенак-гель и т.д. Можно сначала нанести любую мазьот варикозного расширения вен и сверху промазать аналгезирующей мазью. Хорошее сочетание – растереть меновазином + сверху дип-релиф. При болях в пояснице стараться смазывать весь таз, либо по минимуму – там где проходит седалищный нерв (внутренне нижний квадрант ягодицы). Согревающие мази (апизатрон, денебол, випросал, эфкамон) применяются с 3-4-5-6 дня заболевания, когда характер болевого синдрома поменяется – лучше попозже. Пластыри типа « Олфен» или  « Версатис» (с лидокаином) на больное место работают плохо.

Д) Обезболивание. Кетанов (Ketanov) = Кеторолак (Ketorolak) по 1т х 1-4р в день. Действие препарата можно усилить применением любых транквилизаторов и седативных средств, спазмолитических препаратов. Нейралгин (Укр) (тебантин/габапентин (РФ), габагама (Укр)) 300 мг х 1-3р, при очень сильной боли С ОСТОРОЖНОСТЬЮ по 2т х 2-3р.

Е) Мочегонные. Мочегонные препараты обычно несколько уменьшают действие НПВП. Фуросемид или (лучше) урегит 1т х 1р – 3-5 дней + аспаркам 2тх3. 3-4 дня. В остром периоде при выраженных клинических проявлениях – прострел, острый радикулоневрит возможно применение мочегонных препаратов, они уменьшают действие НПВП. Вместо фуросемида предпочтение чаще отдается урегиту (этакриновая кислота) 1т х 1р – 3-5 дней + аспаркам 2тх3. 3-4 дня. Пить под прикрытием калийсберегающих препаратов!!!

Ж) Миорелаксанты. Применяются при мышечных спазмах, при хроническом гипертонусе мышц. Иногда дают сухость во рту. Показаны, если боль уменьшается после расхаживания, при хронических мышечных усталостных болях. В остром (1-ый – 5-ий день травмы) периоде и при корешковых синдромах (если боль усиливается по мере движения) НЕ ПРИМЕНЯТЬ!!

а)Сирдалуд 0,2 (1т х 2-3р) и 0,4 (1т х 2р). Препарат сильный.

б)Мидокалм 150мг и 50 мг. Наиболее популярный и распространённый по степени употребимости препарат. Обычно применяют -  150 мг х 3р, не сильно расслабляет. Также, если есть неуверенность в необходимости применения (врач колеблется «или\или»)  миорелаксантов – то используют схему по 1\2т х 2р + 1\2т-1т на ночь.

в)Баклофен как альтернатива выбора, но не часто используемый препарат.

Можно использовать комбинированные препараты (эти продаются на Украине): Тилда (диклофенак+мидокалм – 1т х 3р – хороший препарат, но раздражает желудок), нимид-форте (нимесил+мидокалм – 1т х 3р – хороший препарат, умеренно раздражает желудок, умеренно обезболивает), низалид (нимесил+сирдалуд – 1\2т х 4-3р – хороший препарат, умеренно раздражает желудок, часто сильно расслабляет). Можно эти препараты применять по 1\2тх2р+1т на ночь + коксибы утром. По 1тх3 – очень расслабляет). Напряжение мышц часто бывает защитное на травматический отек в области сустава или диска, поэтому миорелаксанты нужно применять по показаниям лечащего врача, после установления точного диагноза и выбора правильной тактики лечения.

З) Хондропротекторы. Хондроитин (150-(250-СТРУКТУМ)-500-750 мг) и глюкозамин (глюкозаминогидрохлорид и глюкозаминосульфат 500-(750 мг – препарат ДОНА)). Часто используются в комбинациях – много комбинированных препаратов (Артрон-комплекс, артритозамин – слабо работают, терафлекс – лучший из дешевых, работает умеренно). Неплохие результаты, но из-за цены не всегда рентабельны: Экстракт для суставов (Фирма Вита-лайн – хондроитин 150 мг + глюкозамин 750 мг), Дона (глюкозамин 750), Румалон.

 Хороший препарат: остеоартизи-актив-плюс (хондроитин 150 мг + глюкозамин 750 мг +экстракты сельдерея, имбиря и коры ивы белой (100мг)). Можно использовать в качестве сосудистого препарата в остром периоде остеоартизи-макс (тогда аскорутина и вит. С не надо) (Глюкозамин 750, кальций, вит. Д3, вит. К, Рутин, плоды черники, экстракты готу-кола, иссоп водяной, кора ивы (50 мг) и гинко-билоба) – применяется при остеохондрозе позвоночника в сочетании с венозной недостаточностью). Обычно применяются 1-1,5 мес. Остеоартизи – 1-1,5 мес (затем можно терафлекс или остеаль 1тх2р).

И) Антихолинэстеразные препарты. Прозерин, галантамин – работают 2 часа. Лучше – нейромидин/ипидакрин  1т х 3р до 1-2 мес, при выраженном парезе (ослаблении) или неврите – 2т х 2-3р. Препараты применяются при корешковых синдромах со слабостью мышц. Являются противоположностью миорелаксантов. Применяются при сильных болях с иррадиацией в конечность.

К) Гомеопатические препараты. Гомеопатию можно применять всегда. Лучше всего работают в остром периоде. При хроническом течении заболевания действуют очень слабо.

Траумель (противовоспалительное действие)1др. х 3 (лучше) или 1 амп. х 1р в день – 2-3 недели.

Цель-Т – при суставных поражениях (стимулирует выработку хондропротекторов), можно сочетать с траумелем через день – 1 амп х 1р через день (можно ежедневно).

Дискус-композитум – при корешковых и дисковых поражениях (слабый эффект?) 1амп. х 2-3р в неделю – 15-20 амп.

Лимфомиозот – 1 амп.х1р в день - №15, затем 15к х 3р – до 1 мес.

Вибуркол (свечи) 1св. анально х3р – 2 нед. Можно лимфомиозот + траумель (можно + дискус) по 1 ампуле в одном шприце в\м х 1р в день или ввести этот раствор во все болевые точки.

Построение схемы лечения: из каждой группы взять по одному или по два препарата. Можно в остром периоде не применять сосудистые и обязательно применять противоотечные и возможно мочегонные препараты  (с осторожностью и под прикрытием калийсберегающих препаратов– аспаркам/панангин). В остром периоде не применять миорелаксанты.

Выделяются синдромы:

1)      Ограничения движения (плечелопаточный периартрит, остеохондроз, хронические воспалительные суставные заболевания) – в данных случаях применяют также миорелаксанты;

2)      Синдромы расстройства движения (корешковые, острые воспалительные суставные заболевания) – миорелаксанты не применять, применять антихолинэстеразные (при суставных проблемах – лучше миорелаксанты), противоотечные и сосудистые.

Примеры (основной упор делается на венотоники): 
1. Острая протрузия или грыжа диска, острое воспаление сустава. Боль острая, невозможность пошевелиться в кровати, вынужденная осанка/поза - НПВП, обезболивание, венотоники (+серокс), аскорутин, мочегонные, антихолинэстеразные, Вит. В, холодные (венотонизирующие мази), траумель, полупостельный режим 2-3-4 дня. Место травмы не лечить (массаж, мануальная терапия, упражнения) – лечить ключевые зоны, живот, растяжение твердой мозговой оболочки (упражнения), таз.

Упражнения на растяжение эпидуральной (твердой) оболочки спинного мозга. (начинать выполнять после 1,5—2 недель после того как пройдёт боль). Но обычно это делает мануальщик. Данные упражнения для самостоятельного выполнения.

1. и.п. лежа на спине, ноги согнуты в коленях, кисти рук зафиксированы около ушей. На ВДОХЕ тянемся локтями по направлению к коленям.
2. и.п. тоже, стопа на бедре тянемся по диагонали, локтем по направлению к противоположенному колену, на ВДОХЕ.
3. и.п. тоже, руки вдоль корпуса, «полумостик» на ВДОХЕ поднимаем таз.
4. и.п. тоже, руки вдоль корпуса на ВДОХЕ тянемся правой рукой по направлению к правой пятке , потом меняем сторону.
5. через примерно 2 недели занятий подключить «собаку» - хождение на прямых руках и ногах.

2. Хроническая боль в позвоночнике или суставе, протрузии диска нет (или они не выраженные). Миорелаксанты, хондропротекторы, венотоники, гомеопатия (+ сосудистые, согревание, местное лечение через 3-5 дней после начала лечения). Массаж.

3. Хроническая корешковая боль (через 1-2 недели). НПВП, венотоники, сосудистые препараты, антихолинэстеразные, гомеопатия, Вит. В, в области позвоночника – холодные мази 1-2 недели (затем можно согревающие), на область поражённой конечности (если иррадиация идёт в конечность) любые согревающие мази. Можно препараты от ишемии (но дорого) – актовегин (1тх3р, или 2,0 в\м ежедневно №20-25), и\или мексидол (1т х 3р, или 1 амп х 1р) – 1-2 мес. В месте поражения массаж делать осторожно, в других местах – нормальный массаж.

4. Невриты. Антихолинэстеразные, сосудистые (в остром периоде +венотоники, серокс), от ишемии – Вит. В, Холодные мази на место компрессии(для этого требуется специалист, чтобы определить место компрессии нерва, между мышцами, между мышцами и костью/связкой)  и горячие по ходу поражения, в остром периоде возможно применение мочегонных. НПВП можно в остром периоде (при хронических болях практически не работают).

Народные средства (применять, учитывая индивидуальные реакции своего организма на тот или иной препарат, например есть люди, не переносящие мёд – аллергики).
Согревающая мазь для большой площади (конечности). Мед+растительное масло+ горчица порошок 1:1:1. Смесь на водяную баню 1 час. Получается либо полужидкая (лучше) либо плотная (хуже) мазь. Мазь обычно впитывается через 5-10 мин. Хорошо помогает при корешковых болях для смазывания ног и рук (можно ограничится стопа-голень и предплечье-кисть). Вместо неё можно использовать любые горячие/согревающие мази (например индовазин или любую другую согревающую).

Противовоспалительная ванночка (для стоп или на голени при варикозе, при подострой (3-ий – 14-ый день с момента получения травмы).  Хороший рецепт: Лист березы с веника (летом можно свежий, почки) + Хвоя (порезать ножницами) + Каштан конский (плоды разбить молотком, летом можно почки, завязи плодов). Залить водой в произвольном количестве – кипятить 3-5 мин, укутать, настоять несколько часов, получится темно-коричневая жидкость (можно добавить соль неполная ч.л. на полный стакан воды, хорошо для грибка + пачка соли на ведро воды – 20-25 мин, но может повысить давление). Раствор можно использовать несколько раз:
1 Вариант: согревать (не распаривать!) стопы (часть тела) 10-15 мин. Поставить на полиэтилен и промокать ноги на сухо.
2. Вариант: смочить носок, слегка отжать и надеть сверху – сухой носок – на ночь или 2-3 р в день.
3. Влажно-высыхающая повязка: смочить полотенце и сверху обмотать вторым полотенцем -  сухим.

Медовый компресс. Намазать обильно медом как мазью поясницу и таз (если мед плотный, то побрызгать на тело водой) + туалетная бумага + горчичник (лучше клееный, а не насыпной) + полиэтилен (кулек) + толстое (не обязательно теплое, для обжимания тела) + эластичный широкий пояс (для позвоночника, или старые колготы). На 3 часа. Если хорошо зафиксировано, можно ходить по дому. Должно быть умеренное тепло, легко обжечь кожу. Если не греет через 20-30 мин, то отвернуть компресс и побрызгать на мед водой, водкой, травяной настойкой, корвалолом. В остром периоде не применять !!! Рецепт неплохой, но стоит рассчитывать только на него.
При хронике особенно для суставов. Ранней весной до начала осени пить чай из множества молодых листиков: смородина, малина, крыжовник, яблоня, абрикос, клубника, слива, шиповник и т.д. Груша, вишни нельзя – много смол. Рецепт хороший.

Так как большинство вышеперечисленных препаратов оказывают сильное или несильное, но отрицательное действие на желудок, а также учитывая, что у большинства имеются проблемы с желудком(хотя бы банальные гастриты). То данные препараты возможно принимать в следующих сочетаниях, например, при проявлениях гастрита: рофика 25 мг 2т х 1 р утром - 5-6 дней, затем 1т х 1р утром - 6-7 дней + нимесил 1 порошок х 1-2 р вечером. Или начинать с денебол 1 амп. х 2р 5 дней.
Так как терапия комплексная, то при лечении проводится не только лишь обезболивание, но и, а может быть даже в первую очередь – снятие отека. Снимается отек – нормализуется кровобращение – начинается проходить воспаление – начинается процесс заживления. Т.е. пьют и колят не только обезболивающие, но сочетают их с вено-лимфотониками , сочетают с миорелаксантами или, наоборот, с нейромидином. При хронических заболеваниях и травмах хорошим дополнением ко всему вешеперечисленном сочетанию являются хондропротекторы в больших дозах (стоят только затратно) в сочетании с противовоспалительными препаратами. Как пример сочетания - остеоартизи-актив-плюс (не продается в РФ, есть в Укр.).

Обычно препараты типа диклофенака и мовалиса применяют короткими курсами 1-5 дней,в зависимости от симптоматики и интенсивности боли, т.к. они плохо воздействуют на желудок. Для Украины хороши комбинированные препараты (также на 1-5 дней) типа – тилда (Индия)(диклофенак+парацетамол+мидокалм) или максигезик (Украина) (диклофенак+парацетамол+серратопептидаза (серокс, серта). Из-за своей побочной убойной силы более длительное применение чревато, т.к. начинаются желудочные боли.

Также имеются некоторые особенности при применение и миорелаксантов – это тоже следует учитывать. Действительно источником боли, в том числе, прежде всего, являются спазмированные мышцы. Но иногда нужно хорошо подумать, что необходимо сделать, прежде всего: уменьшить мышечный спазм, или усилить мышечную фиксацию пораженного позвоночно-двигательного сегмента. К сожалению, большинство стоит перед проблемой применять или нет/быть или не быть миорелаксантам, т.к.  спазм мышц не означает, что его надо всегда снимать. Считается, что если боль уменьшается при расхаживании - то можно, если нет и нарастает в процессе движения, нельзя ни в коем случае. если сомневаетесь, лучше выждать 5-6 дней и только тогда их назначать. НПВС - тут не особо важны вместо них лучше пользовать рофикоксиб и нимесил. Диклофенаками - только немного при выраженной острой боли. В остром периоде (буквально 1-3…-5 дней) мышечный спазм почти всегда является защитным, за редкими исключениями. Хотя при боли в грудном отделе почти всегда в остром периоде можно назначать миорелаксанты, кроме тех случаев, когда напряжение грудного отдела возникает для снижения нагрузки на пораженный поясничный или шейный отдел, а это бывает часто и без боли в пояснице или шее. И повторюсь еще раз в любом остром случае миорелаксанты не назначать, через 3-4 дня можно их назначить. Если не стало заметно лучше в течении 3-5 дней, то, как правило, переходят на антихолинэстеразные препараты (нейромидины).
Пораженный диск расположен примерно в области проекции 1\2 или 2\5поперечника туловища и при этом выступает в спинномозговой канал. До того располагаются разнонаправленные ткани, фасции и мышцы. Никакая простая мазь туда не доходит, грыжа, в данном случае, с выпячиванием в спинномозговой канал, будет находиться, примерно, сантиметрах в 18 см от поверхности кожи поясницы. Изменить состояние в области пораженного диска и/или межпозвонкового сустава могут только либо согревающие мази (расширение сосудов) или охлаждающие мази с содержанием ментола (дип-релиф, меновазин). Единственное место, куда можно воздействовать обычными мазями (диклофенак, фастум-гель и т.п.) это область крестцово-повздошной связки. Мышцы смазывать ими бесполезно, это не суставы.

Следует учитывать также следующие нюансы:

Все то что связано в позвоночником - проблемы позвоночника - это проблемы мягких тканей (диск, мышцы/фасции, сосуды).  Детралекс, кстати при позвоночных проблемах не срабатывает, либо очень слабо срабатывает. Работают хорошо цикло-3-форт (2тх3р) и гинкор-форт (2тх3р), серокс и неофиллин/эуфиллин 100мг 1тх3р

При проблемах в суставах  сначала возникают проблемы/воспаления/надрывы/отрывы - мягких тканей, окружающие сустав (так называемые пери- проблемы), а потом уже проблемы в суставе. здесь НПВС и хондропротекторы. Детралекс работает хорошо, также хорошо работают миорелаксанты и венотоники ( типа  серокс). Массаж или Мануальная терапия суставов выше или ниже расположенных суставов, относительно пораженного сустава  по биокинематической цепи. Фонофорез с введением хондропротектоов или просто НПВС-мазей, магнитотерапия на сустав. Возможно внутрисуставное введение (как крайний вариант) гиалуроновой кислоты, либо фемартрона (так называемого протеза синовиальной жидкости сустава). Также препараты папаина электрофорезом.

Гинкор-форт -  противопоказаний почти нет. Цикло-3форт немного раздражает желудок из-за вит С, который в нем содержится. курс 2-4 недели. иногда проблеваются до 2 мес. (при варикозе)
серокс основное противопоказание - желудок и уменьшение свертываемости крови.

неофиллин - очень эффективен в первые часы\дни возникновения проблемы. Потом его эффективность снижается. В основном затем используется его мочегонный и сосудорасширяющий эффект. Курс до 1,5 недель, реже до 2-х. побочные действия - падение давления и сердцебиение – гипотоникам и людям с анемией не показан. 

Если у пациента гастрит/язва то можно использовать такую комбинацию, чтобы наряду с НПВП не принимать препараты типа омепразола, маалокса:  вибуркол, гинкор-форт. неофиллин. урегит с аспаркамом. лимфомиозот + траумель +дискус композитум по 1 амп ( + при суставах - цель-Т).мидокалм, если показан (при радикулитах и невропатиях нельзя), рофика (=денебол). меновазин + дип-релиф

Прикрепленные файлы

•   Основы фармакологического лечения.doc  

Применение виагры в бодибилдинге

 Все знают, что виагра принимается при нарушении эректильной функци..

Все знают, что виагра принимается при нарушении эректильной функции у мужчин. Однако в наше время она стала использоваться в среде бодибилдеров и спортсменов. Порядка двух лет назад даже был случай, когда популярного бодибилдера Хиде Ямагиши задержали в аэропорту с полным чемоданом виагры.

Однако большую часть бодибилдеров не волнует вопрос: как повысить потенцию?. А этот препарат они используют для пампинга.

Дело в том, что действующее вещество виагры (силденафил), значительно усиливает приток крови к мышцам, что увеличивает тем самым выносливость для достижения хороших результатов.

Бодибилдер сможет поднимать больше тяжести, выполнять при этом больше повторений и подходов, чем обычно. Таким образом, коэффициень полезных силовых упражнений повышается, благодаря возможности более интенсивно нагружать мышцы. мнение, что виагра является очередным донатором азота.

Но виагра не влияет на уровень NO, тем не менее сосуды в мышцах расширяет действительно хорошо.

В настоящее время организация, которая борется с применением допинга исследует действие препарата Виагры на спортивные достижения. Если в ходе экспериментов все же будет доказано, что виагра имеет огромный вклад в спортивные достижения, то препарат будет запрещён в скоростных и силовых видах спорта. Бодибилдингу такие запреты наверняка не будет угрожать, так как Виагра не сказывается негативно на здоровье . При минимальном наличии побочных эффектов виагра также положительно влияет на сердце, улучшает кровообращение и незначительно снижает уровень артериального давления.

Выгодно отличаясь от стероидов и анаболиков, препарат виагры не влияет на организм человека губительно. Следует отметить, что эрекция при применении препарата появляется только в случае стимуляции сексуального возбуждения. Еще один пользующийся популярностью среди бодибилдеров препарат - сиалис. Действующее вещество сиалиса тадалафил аналогично действию силденафила ( виагра). Сиалис также усиливает приток крови к мышечным волокнам. Бодибилдеры и спортсмены могут принимать сиалис без ущерба для здоровья. Отличается сиалис от виагры в том, что первый имеет дольший период действия - целых 36 часов.

Единственное, что может отпугнуть - это достаточно высокая стоимость таких препаратов, но существуют более дешевые дженерики - высококачественные аналоги оригинальных таблеток. Купить виагру, сиалис и их дженерики по доступной цене можно на этом сайте. Обсуждение темы виагры также активно идет в нашей группе Вконтакте (адрес группы здесь)

Режим приема виагры

- Следует внимательно прочитать инструкцию, дабы исключить все противопоказания;

- В бодибилдинге достаточной дозировкой считается 25 мг за прием;

- Лучшее время для приема - перед тренировкой и после тренировки. В дни отдыха - виагру можно не принимать, дабы к препарату не развилась толерантность.

- Продолжительность курса 3-4 недели при каждодневном приеме, либо 4-6 недель при применении исключительно в дни тренировок.