четверг, 10 марта 2016 г.

Мельдоний

 

[править | править вики-текст]
Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Мельдоний (дигидрат)[1]
Meldonium.png
Общие
СокращенияMET 88
Хим. формулаC₆H₁₄N₂O₂
Физические свойства
Состояниебесцветные кристаллы
Молярная масса182,22 г/моль
Термические свойства
Т. плав.254-256 ℃
Химические свойства
Растворимостьв воде> 40 мг/мл
Классификация
Номер CAS86426-17-7
PubChem123868
ChemSpider110405
SMILES
InChI
Безопасность
H-фразыH315, H319, H335
P-фразыP261, P305+P351+P338
Сигнальное словоОсторожно
Пиктограммы СГСПиктограмма "Восклицательный знак" согласованной на глобальном уровне системы классификации и маркировки химических веществ (СГС)
Приводятся данные для стандартных условий (25 ℃, 100 кПа), если не указано иное.
Мельдоний
Мельдоний (Trimethylhydrazinium propionate)
Химическое соединение
ИЮПАК2-(2-карбоксиэтил)-1,1,1-триметилгидразиний
Брутто-
формула		C6H14N2O2 
Мол.
масса		146,19 г/моль
CAS76144-81-5
PubChem123868
Классификация
АТХ
Лекарственные формы
раствор для внутривенного введения, капсулы
Торговые названия
Милдрокард, Милдронат, Кардионат, Мидолат, THP
Мельдо́ний — это метаболическое средство, нормализующее энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии. Поддерживает энергетический метаболизм сердца и других органов.
С 2012 года мельдоний включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов[2]. Не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для использования в США. С 1 января 2016 года находится в действующем списке запрещённых в спорте веществ Всемирного антидопингового агентства.

История создания[править | править вики-текст]

Мельдоний был синтезирован в середине 1970-х годов в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР. В 1976 году препарат получил авторское свидетельство СССР, а в 1984 году запатентован в США[3]. С 1984 года препарат разрешено применять в медицине. В 1992 году зарегистрирован в Латвии.
Изначально соединение было запатентовано как средство для контроля роста растений и стимулирования роста животных и домашней птицы. Также заявлено его применение в качестве промежуточного продукта для синтеза полиамидных смол[3].

Физические и химические свойства[править | править вики-текст]

Изначально соединение было описано в виде цвиттер-иона (дигидрата), имеющего положительный заряд на гидразиниевом фрагменте и отрицательный на карбоксилатной группе. В таком виде оно кристаллизуется из этанолаи имеет температуру плавления 254—256 °С, очень хорошо растворимо в воде, хорошо растворимо в метаноле и этаноле. В спектре 1H ЯМР наблюдается два сигнала с химическими сдвигами 3,11 ppm (триплет, СН2), 3,30 ppm (синглет, СН3) (в источнике указаны значения в устаревшей шкале временного химического сдвига τ: 6,89 и 6,70 ppm соответственно)[3].
Согласно патенту, метод синтеза мельдония в цвиттер-ионной форме заключается в пропускании соответствующего сложного эфира через колонку с сильноосновной анионообменной смолой (например, Amberlite IRA-400). Природа аниона Х- не влияет на эффективность синтеза, а в качестве исходных соединений используется метиловый, этиловый, изопропиловый и другие низшие сложные эфиры. При прохождении вещества через колонку происходит одновременный гидролиз сложноэфирной группы и обмен аниона на гидроксид-ион. Растворителем для синтеза может служить вода или полярный органический растворитель, например, спирт[3].
Meldonium-synthesis.png
Дальнейшие исследования связаны с тем, что цвиттер-ионная форма соединения имеет несколько недостатков. Она обладает высокой гигроскопичностью: при 100%-й влажности мельдоний поглощает воду массой 10 % от собственной массы и превращается в сироп. Также соединение имеет быстрое время полувыведения из организма (4—10 часов), из-за чего при терапии его необходимо применять 2-4 раза в день. Кроме того вещество неустойчиво к нагреванию. Уже при нагревании до 40—45 °С оно начинает терять кристаллизационную воду, а при дальнейшем нагревании приобретает цвет и неприятный запах[4].
Было выяснено, что большинство солевых форм мельдония по фармакокинетическим свойствам не отличаются от свойств цвиттер-ионного мельдония (обычно это правило выполняется для всех растворимых пар цвиттер-ион — соль). Однако оказалось, что в случае мельдония соли некоторых многоосновных кислот также были растворимы в воде, однако демонстрировали особенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Так, более подходящими оказались кислые соли фумаровой и малеиновой кислот, дигидрофосфат, кислая соль щавелевой кислоты, моно- или дизамещённая соль слизевой кислоты, соли памоевой и оротовойкислот. Кроме того, некоторые из этих солей (например, кислый фумарат) оказались негигроскопичными и устойчивыми к нагреванию[4].
Meldonium-salts-synthesis.png

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Мельдоний — структурный аналог γ-бутиробетаина, предшественника карнитина. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется γ-бутиробетаин, обладающий вазодилатирующими свойствами. В случае острого ишемического повреждения миокарда применение препарата замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период, улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии. В условиях повышенной нагрузки препарат восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения. В результате применения организм приобретает способность выдерживать нагрузку и быстро восстанавливать энергетические резервы.
Препарат способен устранять функциональные нарушения соматической и вегетативной нервной системы у больных хроническим алкоголизмом в период абстиненции.
Побочные действия: диспепсия, возбуждение, тахикардия, артериальная гипотензия, кожный зуд[5].
Усиливает действие коронародилатирующих и некоторых гипотензивных ЛС, сердечных гликозидов. Можно сочетать с антиангинальными ЛС, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими ЛС, диуретиками, бронхолитиками. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, гипотензивными ЛС и периферическими вазодилататорами.

Применение в медицине[править | править вики-текст]

Для приёма внутрь или внутривенного введения: в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; в составе комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность); пониженная работоспособность, физическое перенапряжение, послеоперационный период для ускорения реабилитации; синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).
Для парабульбарного введения: острое нарушение кровообращения в сетчатке, гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбозцентральной вены сетчатки и её ветвей, ретинопатии различной этиологии (в том числе диабетическая и гипертоническая) — только для парабульбарного введения[5].
У детей и подростков в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность триметилгидразиния не установлена.
Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что триметилгидразиния пропионата дигидрат не является препаратом I ряда при остром коронарном синдроме и его применение не является остро необходимым.
Противопоказан при повышении внутричерепного давления, в том числе при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), при повышенной чувствительности к препарату.

Допинговый скандал[править | править вики-текст]

Мельдоний был добавлен к списку Всемирного антидопингового агентства (WADA) 16 сентября 2015, с началом действия с 1 января 2016 года[6]. Прежде он находился в списке мониторинга WADA[7][8]. WADA рассматривает лекарство как модулятор метаболизма, сходный с инсулином. Исследование, опубликованное в декабре 2015 в журнале Drug Testing and Analysis, утверждает, что мельдоний повышает результаты атлетов, выносливость, улучшает восстановление после выступления, защищает от стресса и повышает функциональную активность центральной нервной системы[9]. В результате мельдоний добавлен в класс S4 (Гормоны и модуляторы метаболизма) Запрещённого списка и запрещён к применению в соревновательный и внесоревновательный период[10].
Изобретатель препарата, латвийский биохимик Иварс Калвиньш, выразил своё недоумение и несогласие по этому поводу, назвав происходящее абсурдом[11] и заявив, что, с его точки зрения, рассматривать мельдоний как допинг неправомерно[12], назвал включение препарата в список допингов глупостью, вероятно мотивированной политически или коммерчески[13]. По мнению разработчика мельдония, запрет его употребления неминуемо приведёт к увеличению смертности среди спортсменов[14]. Комитет Государственной думы по спорту 11 марта проведёт экстренное совещание, на котором ожидается принятие законопроекта по допингу[15].

Хроника событий[править | править вики-текст]

  • 7 марта 2016 года: бывшая первая ракетка мира Мария Шарапова объявила в ходе пресс-конференции в Лос-Анджелесе, что не прошла допинг-тест в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она сообщила, что 10 лет употребляла препарат милдронат из-за проблем со здоровьем (он был прописан ей семейным врачом), но пропустила момент, когда мельдоний был запрещён[16][17][18]. В тот же день ранее о позитивном тесте на мельдоний объявила российская спортсменка Екатерина Боброва (спортивные танцы на льду)[19].
  • Временно дисквалифицированы за использование мельдония шведская бегунья на средние дистанции эфиопского происхождения Абеба Арегави[20], турецкая бегунья на средние дистанции Гамзе Булут[21], эфиопский бегун на длинные дистанции Endeshaw Negesse[22], российский велосипедист Эдуард Ворганов[23], украинские биатлонисты Ольга Абрамова и Артём Тищенко[24][25].
  • 8 марта: стало известно о том, что Семён Елистратов пропустит Чемпионат мира по шорт-треку из-за положительной пробы на мельдоний[26]. Также мельдоний был обнаружен в пробе конькобежца Павла Кулижникова[27] и волейболиста Александра Маркина[28].
  • 9 марта: временно отстранён от участия в соревнованиях биатлонист Эдуард Латыпов[29], мельдоний в допинг-пробе обнаружен у Екатерины Константиновой (шорт-трек)[30].

Примечания[править | править вики-текст]

↑ Показывать компактно
  1. ↑ Sigma-Aldrich. Meldonium dihydrate (англ.).
  2. ↑ Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р (html). "РГ" - Федеральный выпуск №5660 (284). г. Москва: Российская газета (16 декабря 2011). Проверено 6 января 2012.
  3. ↑ Перейти к: 1 2 3 4 Eremeev A. et al. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof. Patent US 4481218 A (англ.) (6.11.1984).
  4. ↑ Перейти к: 1 2 Kalvinsh I. et al. Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis. Patent WO 2005012233 A1 (англ.)(10.02.2005).
  5. ↑ Перейти к: 1 2 Мельдоний (Meldonium) инструкция, применение и формула (рус.). РЛС® // rlsnet.ru. Проверено 9 марта 2016.
  6. ↑ World anti-doping code international standard prohibited list. January 2016
  7. ↑ Associated Press. WADA updates list of banned substances, USA Today (30 September 2015). Проверено 7 марта 2016.
  8. ↑ WADA 2015 Monitoring Program. WADA (1 January 2016).
  9. ↑ Görgens C., Guddat S., Dib J., Geyer H., Schänzer W., Thevis M. Mildronate (Meldonium) in professional sports - monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography - high resolution/high accuracy mass spectrometry. (англ.) // Drug testing and analysis. — 2015. — Vol. 7, no. 11-12. — P. 973–979. — DOI:10.1002/dta.1788. — PMID 25847280.
  10. ↑ Запрещённый список 2016 года (рус.) (pdf). Российское антидопинговое агентство «РУСАДА». Проверено 9 марта 2016.
  11. ↑ «WADA лишает спортсменов возможности сохранить свою жизнь». Создатель милдроната Иварс Калвиньш рассказал “Ъ” о своем отношении к допинговому скандалу. kommersant.ru (09.03.2016).
  12. ↑ Создатель препарата: около 2 млн человек ежегодно принимают мельдоний // ТАСС, 8.03.2016.
  13. ↑ Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA (Вести.ру)
  14. ↑ Создатель препарата: запрет мельдония приведет к увеличению смертности спортсменов
  15. ↑ Депутат: Россия опаздывает с принятием закона о допинге (рус.).  ТАСС(10 марта 2016). Проверено 10 марта 2016.
  16. ↑ Алексей Доспехов, Афсати Джусойти. Невынужденная ошибка Марии Шараповой Российский спорт потряс очередной допинговый скандал (рус.). Газета «Коммерсантъ» № 38 (9 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  17. ↑ Maria Sharapova admits to failing drug test, will be provisionally banned (англ.). CNN (7 March 2016).
  18. ↑ Maria Sharapova’s Meldonium drug used to fight heart problems, diabetes and wild boar impotence Russian tennis star failed a drugs test after fighting flu symptoms (англ.).  The Sun (8 March 2016).
  19. ↑ Александр Жулин. Тренер рассказал о попадании допинга в организм фигуристки Бобровой (рус.).  Lenta.Ru (7 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  20. ↑ Abeba Aregawi, 9 Ethiopian Athletes Under Investigation For Doping (рус.). Competitor.com (1 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  21. ↑ Gamze Bulut: Turkish runner suspended after doping allegation (англ.).  BBC(7 March 2016). Проверено 9 марта 2016.
  22. ↑ Nick Butler. Ethiopian Tokyo Marathon winner Negesse reportedly fails drugs test for Meldonium (англ.). insidethegames.biz (2 March 2016). Проверено 9 марта 2016.
  23. ↑ UCI: допинг-проба российского велогонщика Эдуарда Ворганова дала положительный результат У российского спортсмена есть право запросить вскрытие пробы Б и присутствовать при этом (рус.).  ТАСС (5 февраля 2016). Проверено 9 марта 2016.
  24. ↑ Украинская биатлонистка Ольга Абрамова временно отстранена от соревнований из-за допинга Международный союз биатлонистов уведомил ФБУ об обнаружении препарата милдронат в пробе спортсменки, взятой 10 января 2016 года (рус.). ТАСС (9 февраля 2016). Проверено 9 марта 2016.
  25. ↑ Украинский биатлонист Артём Тищенко попался на допинге (рус.). Сегодня.Ua (25 февраля 2016). Проверено 9 марта 2016.
  26. ↑ Олимпийский чемпион по шорт-треку Семён Елистратов пропустит чемпионат мира в Корее не из-за гриппа, а из-за положительной пробы на мельдоний (рус.). allsportinfo.ru (8 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  27. ↑ Допинг-пробы ещё двух российских чемпионов выявили наличие мельдония (рус.).  Новая газета (8 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  28. ↑ Мельдоний нашли в допинг-пробе волейболиста сборной России Маркина (рус.). Новая газета (8 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  29. ↑ Допинг-проба биатлониста Эдуарда Латыпова дала положительный результат на мельдоний
  30. ↑ Российская шорт-трекистка Екатерина Константинова сдала положительный допинг-тест на мельдоний
Автор: на

Комментариев нет:

Отправить комментарий

Подписаться на: Комментарии к сообщению (Atom)