Гены и традиции питания. Часть II

 http://antropogenez.ru/article/346/

Светлана Александровна Боринская

д. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории анализа генома Института общей генетики им. Н.И.Вавилова

Николай Казимирович Янковский

д.б.н., зав. лабораторией, директор Института общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН

Андрей Игоревич Козлов

Старший научный сотрудник лаборатории антропоэкологии НИИ и музея антропологии МГУ, д.б.н., к.м.н.

Лактоза – лишь один из ряда входящих в рацион человека сложных сахаров - дисахаридов. К дисахаридам относятся дисахарид грибов трегалоза и получившая распространение в последние два-три столетия сахароза, содержащаяся в небольших колечествах в различных овощах, фруктах и ягодах, и в значительных количествах - в сахарном тростнике и свекле. Усвоение дисахаридов возможно только после предварительного расщепления ферментом на простые составляющие (моносахариды). Известно, что активность каждого из этих ферментов определяется специфическим геном, но сведения о распределении вариантов этих генов в популяциях человека фрагментарны.

Дисахариды: сахара из сладостей, ягод и грибов

Гены сахаразы-изомальтазы (SI) и трегалазы (TREH)

Анализ показал, что частоты генетически обусловленного снижения активности ферментов-дисахаридаз существенно различаются у коренного населения приполярных регионов, ориентированных в первую очередь на потребление пищи животного происхождения, и в популяциях умеренной климатической зоны, практикующих сельское хозяйство в течение нескольких тысячелетий (Табл. 2)  (Gudmand-Hoyer et al. 1996, Kozlov et al. 2005, Козлов 2005).

Табл. 2.  Частота неусваиваемости дисахаридов в арктических и европейских популяциях

Дисахарид	Неусваиваемость, %
	Коренное население Арктики	Население Европы
Сахароза	5-6,9	Менее 0,5
Трегалоза	10,5	0,25-2
Лактоза	48-100	2-37

Данные приведены по (Kozlov et al. 2005)

Подчеркнем, что в данном случае речь идет о принципиально ином явлении, нежели возрастное снижение активности лактазы. В отличие от гиполактазии, являющейся вариантом физиологической нормы, распространенную в арктических популяциях неусваиваемость сахарозы и трегалозы «с европейской точки зрения» следовало бы трактовать как генетически обусловленную патологию. Однако   «патологические» проявления дефицита ферментов сахаразы и трегалазы возникают у коренных северян только при переходе от традиционного типа питания к «европейскому».

Причина этого в том, что традиционные диеты коренных обитателей высоких широт включают очень малые количества природных сахаров, получаемых в основном при потреблении ягод и почек растений. При «арктическом типе питания» необходимые организму человека простые сахара формируются из аминокислот, поступающих с пищевыми белками (так называемые «эндогенные углеводы»).

Малая распространенность «экзогенных», пищевых сахаров привела в высокоширотных популяциях к ослаблению отбора на высокую активность соответствующих ферментов (у жителей умеренного и жаркого климата он действовал активно, поскольку они могли употреблять в пищу ягоды, фрукты, мед, сахарный тростник и другие сахаросодержащие продукты). В результате у коренного населения Субарктики и Арктики в десять раз чаще, чем у жителей более тёплых регионов, наблюдаются «сбои» в работе фермента сахаразы.

Подобное ослабление отбора могло сочетаться с процессами культурно-генетической коэволюции. Многочисленные данные свидетельствуют, что тундровые жители традиционно не едят грибов. «…[Лопарями] грибы употребляются в пищу … в редких случаях… [Они] считают пищу из них «пустой забавой», - свидетельствовал в первой трети XX века врач, изучавший питание саамов Кольского полуострова (Иванов-Дятлов 1928). Такой богатый источник белка, как грибы, практически не употребляли в пищу ненцы, традиционно объясняя это тем, что гриб – пища северного оленя, а не человека (Ацуси 1997). У  якутов существовала пословица «Подобно корове любитель грибов» (Соловьева-Ойунская 1992:21). Зафиксировано негативное отношение к употреблению в пищу грибов в мифах кетов (Анучин 1914), нивхов (Березникций 2003:132).  Если трактовать этот обычай с позиций структурной антропологии К.Леви-Стросса, можно сказать, что  общество «выстраивает барьер между природным и культурным».

Однако возможна и медико-генетическая трактовка ситуации (Kozlov et al. 2005). В грибах содержится сахар трегалоза, а дефицит расщепляющего её фермента трегалазы – одна из причин возникновения болей в животе после употребления грибов в пищу (Arola et al. 1999). Традиции отказа от грибов могли быть обусловлены сравнительно широкой распространенностью неусваиваемости трегалозы в высокоширотных популяциях. Для групп, ориентированных на добычу пищи прежде всего в ходе охоты или рыбалки, самым естественным способом избежания неприятных последствий контакта с трегалозой было объявление и без того «непрестижного» растительного продукта (грибов) вообще непригодным для человека. В результате биологическое своеобразие популяции (исходно высокая концентрация мутантного гена трегалазы) стало поддерживаться и культурными традициями (запрет на употребление грибов в пищу).  В настоящее время не представляется возможным установить, что является причиной, а что следствием в соответствии генетических и культурных особенностей северных популяций в отношении неприятия грибов. Подчеркнём, что в данном случае мы не касаемся вопроса об употреблении грибов в качестве наркотических и галлюциногенных веществ. Речь идёт о грибах как продукте питания, потребляемом с достаточной регулярностью и в сравнительно больших количествах.

До активного проникновения элементов «европейской кухни» в Арктику, распространенность генетически детерминированного дефицита сахаразы, трегалазы (и, возможно, других ферментов-дисахаридаз), не составляла проблемы для коренного населения высоких широт. Однако по мере того, как в их рацион входит все больше привозных сахаров, случаи болезненной реакции на употребление сладостей становятся чаще.

Полисахариды: увеличение числа копий  гена для усвоения крахмала

Ген амилазы (AMY1)

Крахмал, основной углевод растений, содержится в семенах, клубнях, корневищах и луковицах. Этот полисахарид расщепляется специфическим ферментом - амилазой слюны. У новорожденного ребенка амилаза вырабатывается в сравнительно небольшом количестве, но на протяжении первого года жизни её продукция постепенно возрастает (в противоположность тому, что происходит с кишечной лактазой). Можно предположить, что усиление выработки амилазы – компенсаторный физиологический механизм, позволяющий обеспечить организм растущего ребенка необходимым количеством углеводов по мере снижения доступности молочного сахара (лактозы).

Число копий гена амилазы у человека варьирует от 2 до 15 на диплоидный геном, и пропорционально числу  генов варьирует содержание амилазы в слюне.

Как показано недавно, существуют межпопуляционные различия по среднему числу копий гена амилазы. В группах, пища которых содержит много крахмала – земледельцев (евроамериканцы и японцы) и  собирателей корней и клубней хадза,  в  среднем имеется 7  генов амилазы на диплоидный геном, а у охотников-собирателей тропических лесов биака и мбути, скотоводов датога и якутов, ориентированных на скотоводство и рыболовство, употребляющих продукты с низким содержанием  крахмала, среднее число генов – 5 (Perry et al. 2007).  Исходно у приматов 2 копии гена амилазы.

У обыкновенного шимпанзе и некоторых других приматов две копии гена, и число копий гена одинаково у исследованных особей. Это соответствует  данным о том, что у человека в 6-8 раз больше количество белка амилазы в слюне, чем у шимпанзе.  У шимпанзе бонобо четыре копии генов, но, видимо, они не активны и амилаза в слюне  бонобо может  отсутствовать (Perry et al. 2007).

На основе исследования вышеупомянутых  немногочисленных, но контрастных по содеражнию крахмала в еде групп, предполагается, что увеличение числа копий произошло под действием позитивного отбора при адаптации к пище, содержащей крахмал (Perry et al. 2007).

Вегетарианцы и мясоеды

Ген аланин-глиоксилат аминотрасферазы (AGXT)

Традиционное питание разных народов значительно отличается по количеству потребляемых жиров, белков и углеводов. Для современных европейцев рекомендованная норма потребления белков животного происхождения составляет примерно 30 г/сут (при общем суточном поступлении 70-100 г белков ), тогда как гренландские эскимосы в 1970-х годах ежедневно потребляли 387 г мяса тюленей и китов (Козлов 2005). Традиционная диета морских зверобоев включала еще большие количества животного белка: согласно подсчетам Д.Фута, в начале ХХ века на каждого охотника-эскимоса ежедневно приходилось до 2 кг мяса морских млекопитающих (Foote 1970).

Усвоение столь больших количеств животных белков возможно лишь при сочетании определенных кулинарных, физиологических и генетических особенностей (Козлов, Вершубская 1999, Козлов 2002, 2005). Пока нет данных о том, изменения каких именно генов обеспечили адаптацию к высокой доле мяса в питании. Один из генов, вероятно, вовлеченных в этот процесс, контролирует обезвреживание в клетках печени глиоксилата  - продукта промежуточного метаболизма.

У плотоядных и травоядных млекопитающих глиоксилат образуется из разных исходных веществ, причем синтез его у хищников и травоядных происходит в разных частях  печеночной клетки. У плотоядных его образование происходит в митохондриях клеток, а у травоядных – в микротельцах (пероксисомах) (Danpure et al. 1994). Поскольку глиоксилат очень токсичен, обезвреживающий его фермент (аланин-глиоксилат аминотрансфераза), превращающий глиоксилат в аминокислоту глицин,  должен находиться в тех же органеллах, в которых синтезируется глиоксилат.

У большинства людей и образование, и обезвреживание глиоксилата происходят в пероксисомах, что, как предполагается, отражает преимущественно вегетарианскую диету дальних эволюционных предков Homo sapiens. Однако у части людей локализация фермента изменена - до 90%  его может быть перемещено в митохондрии из-за различных мутаций в гене AGXT, кодирующем данный фермент. Если фермент перемещен в митохондрии, то в его отсутствии  образующийся в пероксисомах глиоксилат превращается не в глицин, а в оксалат. Оксалат, в отличие от глицина, не используется организмом, а в виде нерастворимых кристаллов оксалата кальция откладывается в почках и мочевыводящих путях. Это приводит к развитию тяжелой формы почечнокаменной болезни (первичная гипероксалурия типа 1) и гибели в раннем возрасте  (см. краткий обзор в  (Caldwell et al. 2004)).

Однако если в митохондрии перенесена лишь небольшая часть фермента, это может оказаться адаптивным  при диете, включающей большое количество мяса  (Caldwell et al. 2004). Этим условиям соответствует мутантный вариант  гена AGXT*Pro11Leu, при котором активность фермента распределена между пероксисомами (около 95%) и митохондриями (около 5%). Среди обследованных групп в мире самая низкая частота  такого варианта гена найдена у китайцев (2.3%), а самая высокая – у саамов (27.9%) (Caldwell et al. 2004) (табл. 3).

Табл. 3. Частота варианта гена AGXT*Pro11Leu, предположительно адаптивного при диете, включающей большое количество мяса.

Группа	Частота  аллеля, %
Саамы	27.9
Норвежцы	19.7
Русские	18.5
Уэльсцы	14.6
Армяне	19.2
Анатолийские турки	14.8
Евреи-ашкеназы	19.8
Монголы	6.9
Индусы	2.9
Китайцы	2.3
Эфиопы	10.8
Нигерийцы	8.8

Данные приведены по (Caldwell et al. 2004, Kozlov et al. 2008).

Косвенным свидетельством в пользу того, что переход к диете с очень высокой долей животного белка требует глубоких и, по-видимому, наследственно закрепленных перестроек физиологии пищеварительного аппарата, является обнаружение своеобразного типа желудочного пищеварения у коренного населения Субарктики и Арктики.

Для северных хантов и манси характерна настолько высокая кислотность желудочного сока, что «в европейском масштабе» их следовало бы классифицировать как больных гиперацидным гастритом, находящихся на грани развития язвы желудка. Однако расположенные в стенках органа обкладочные клетки выделяют очень большое количество слизи, которая защищает желудок от повреждения кислотой, необходимой для расщепления поступающих с пищей белков. Такой вариант работы пищеварительных органов обнаружен у подавляющего большинства обследованных аборигенов Севера, примерно половины коми-ижемцев, живущих в высокоширотных районах Западной Сибири на протяжении полутора столетий, и всего нескольких процентов населения умеренной климатической зоны. Мы полагаем, что эти межпопуляционные различия имели адаптивный характер и поддерживались отбором, направленным на оптимизацию усвоения животных белков (Козлов, Вершубская 1999).

Чтобы подтвердить (или опровергнуть) предположение о генетической составляющей адаптации представителей различных групп Homo sapiens к потреблению больших количеств животных белков, необходимы более детальные генетические исследования представителей народов, имеющих разные традиции питания.

Бобы, война и малярия: чувствительность к оксидантам

Ген глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы G6PD

В начале 1950-х во время корейской войны американским солдатам в обязательном порядке выдавался примахин. Это лекарство должно было защитить солдат от малярии, но у части из них прием препарата вызывал тяжелое побочное действие - острую гемолитическую анемию. Внезапно развивавшееся заболевание крови приводило даже к гибели. Предпринятое расследование показало, что смертность от «примахиновой анемии» различалась у представителей разных этнических групп. Особенно высокой (до 10-15%) она была среди солдат, предки которых имели средиземноморское происхождение (выходцы из северной  Африки, Италии, Испании, Ближнего Востока). Вскоре были открыты причины примахиновой анемии. Она возникала у людей с наследственным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) (Carson et al. 1956). Этот фермент играет важную роль в обмене углеводов, и, как выяснилось, его дефицит препятствует размножению возбудителя малярии.

В клетках  эритроцитов окисление глюкозы под действием этого фермента приводит к образованию веществ, необходимых для стабилизации клеточной мембраны и защиты ее от действия окислителей.

Фермент G6PD  участвует в гексоз-монофосфатном пути, единственном процессе, генерирующем НАДФ в зрелых эритроцитах, в которых отсутствует цикл Кребса. Этот фермент катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион  защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов. При недостаточности G6PD  прием некоторых лекарственных средств (примахин, сульфаниламиды и др.) ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. В культуре клеток эритроциты, дефицитные по G6PD, поддерживают  рост малярийного плазмодия в 3 раза хуже, чем нормальные клетки  (Roth et al. 1983)

При дефиците G6PD мембраны эритроцитов становятся чувствительны к действию оксидантов, в том числе таких лекарств, как примахин. Размножение малярийного плазмодия в эритроцитах также дестабилизирует их мембраны. Сочетание наследственного дефекта и инфекции приводит к гибели зараженных эритроцитов, и паразит не успевает развиться. В результате у людей с дефицитом фермента малярия протекает в более легкой форме.

Сейчас показано, что мутации в гене G6PD, ведущие к дефициту фермента,  возникали неоднократно и широко распространились в малярийных зонах под действием отбора на устойчивость к этой инфекции.

У носителей мутации повышена чувствительность не только к лекарственным препаратам, но и к оксидантам, содержащимся в пищевых продуктах. При употреблении в пищу зеленых конских бобов и даже при вдыхании пыльцы этих растений у людей с дефицитом G6PD развивается опасный  для жизни гемолитический криз, что  связано с высоким содержанием в бобах гликозидов- прооксидантов, дающих при расщеплении вещества  с сильным окислительным действием. Заболевание получило название фавизм от латинского названия бобов (Vica fava). Ген G6PD находится на X-хромосоме, и женщины – гетерозиготные носители аллеля дефицита фермента – редко страдают от фавизма, однако к малярии устойчивы. От фавизма страдают мужчины с дефицитом фермента, если они едят бобы или вдыхают их пыльцу.

Фавизм описан в начале 1940 гг. Симптомами болезни являются озноб и резкая слабость, реже головная боль, сонливость, рвота, желтуха, возникающие после употребления в пищу бобов или вдыхания их пыльцы. В тяжелых случаях возможна гибель больного. На территории СССР эта болезнь встречалась в Средней Азии и Казахстане (средняя частота индивидов с дефицитом G6PD  - 2.4%) и в кавказских республиках (средняя частота  индивидов с дефицитом G6PD  7.6%),  наиболее часто – в Азербайджане (частота дефицита G6PD  у азербайджанцев достигает  18% в некоторых регионах, у татов и удинов  - более 20%)  (Рычков и др. 2000: 206).    По указанию Совета Министров Азербайджанской СССР в 60-х годах было запрещено выращивание конских бобов в южной зоне республики, что привело к значительному снижению частоты фавизма. Так, в Ленкоранском, Астаринском и Масаллинском  районах 1965 году было зафиксировано 44 случая заболевания, в 1966 г. – 32, а в 1967 – всего 2 случая (Джавадов 1975: 25). Интересно отметить, что бобы культивируются как раз в тех районах, в которых распространена малярия  и в которых распространен фавизм, причем едят бобы весной или в начале лета, как раз в самое «комариное» время (Katz 1987).

Эпидемиологические данные показали, что распространенная в Африке форма дефицита G6PD ассоциирована со снижением риска тяжелой малярии в 2 раза, причем как у мужчин, имеющих дефектный ген в своей единственной Х-хромосоме, так и у гетерозиготных женщин, носителей одного нормального и одного дефектного гена (Ruwando et al. 1995).

Согласно популяционно-генетическим оценкам, защитные мутации в гене G6PD распространились 8-10 тысяч лет назад или ранее (Verrelli et al. 2002). С некоторыми их проявлениями, вероятно, люди были знакомы уже в античное время.

Как пишет историк культуры Альфред Эндрю, конские бобы были частью древнего ритуала в Италии и Греции, их предлагали божествам на специальной церемонии в конце весны или начале лета. Но жрецам Юпитера было запрещено трогать бобы или даже произносить их название. Пифагор рекомендовал воздерживаться от употребления бобов или даже не заходить на поле, где бобы выращивают. Во времена Пифагора и Плиния верили, что в бобах  помещаются души умерших, и Пифагор сравнивал поедание бобов с каннибализмом: "Равно преступлено есть бобы и голову кого-либо из родителей" (Andrews 1949).

Этноботаник Гэри Набхан (Nabhan 2004: 89) считает, что действие прооксидантов бобов может потенциироваться или ослабляться  приправами, добавляемыми в блюдо при приготовлении. Прооксидантное действие гликозидов бобов способны усиливать розмарин, гвоздика, корица, мускатный орех, чеснок, лук, базилик. Ослаблять его могут вещества-антиоксиданты:  оливковое масло, ягоды, овощи и зелень, содержащие аскорбиновую кислоту, флавоноиды, каротиноиды и др.  Если эта гипотеза верна, то сезонные изменения в употреблении приправ могут менять защитное действие бобов в отношении малярии и опасность этого блюда при фавизме.

Непереносимость пшеницы и других злаков

Гены не установлены

Народы Европы различаются по частоте встречаемости заболевания  целиакия, связанного с   непереносимостью глутена – белка, содержащегося в зернах ржи, пшеницы и других злаков (Trier 1991).  У детей, страдающих этим заболеванием, употребление в пищу хлеба и других глутен-содержащих продуктов  приводит к нарушению процессов всасывания в кишечнике и,  вследствие этого,  к множественным нарушениям развития и умственной отсталости. Считается, что в развитии заболевания вносят вклад как средовые, так и генетические факторы, хотя гены предрасположенности к целиакии пока не найдены (Trier 1991, Dube et al. 2005; Cronin, Shanahan 2001).. При исключении из питания глутен-содержащих продуктов развитие ребенка происходит нормально.  Частота непереносимости глутена среди населения разных регионов Европы составляет от 1:300 до  1:2000.  Предполагается, что  заболевание ассоциировано с некоторыми аллелями генов основного комплекса гистосовместимостиHLA, кодирующими антигены, расположенные на мембранах клеток.

Генетическое наследие прошлого и болезни цивилизации

Очевидно, что пищевые традиции народа и генетические факторы взаимодействуют в процессе исторического развития. Наследственные особенности обмена веществ определяют способность усваивать те или иные продукты питания, либо, наоборот, непереносимость определенных компонентов пищи. В свою очередь, тип питания, ставший традиционным, мог действовать как фактор отбора и способствовать распространению в популяциях  наиболее адаптивных при таком питании вариантов генов. Исследование этой проблемы существенно не только для понимания закономерностей взаимодействия культурных и биологических особенностей человека в процессе его расселения и приспособления к различным условиям среды, но важно и для современной медицины.

На протяжении сотен тысяч лет человек, как и его ближайшие предки, вел образ жизни охотника-собирателя. С развитием земледелия и скотоводства изменился его образ жизни и питания.  С середины ХХ века, когда настала эра антибиотиков и всеобщей вакцинации, значительно увеличилась продолжительность жизни. Раньше жизни людей уносили преимущественно эпидемии и голод, сейчас на первые места вышли заболевания сердечно-сосудистой системы и рак. Резко возросла частота диабета, ожирения и других нарушений обмена веществ.  Исходные, предковые аллели не обеспечивают генетической защиты от таких заболеваний, и из нейтральных или полезных «внезапно» (на протяжении всего нескольких столетий) превратились в опасные, став фактором риска «болезней цивилизации». В результате изменений условий существования, преимущество стали обеспечивать другие, эволюционно более молодые аллели: они могут обладать протективным действием (Corbo, Scacchi 1999, Sharma 1998).  Это соответствует гипотезе об “экономичном” (“thrifty”) генотипе (Neel 1998). Гипотеза основана на предположении, что человек генетически адаптирован к образу жизни охотника-собирателя. В условиях низкохолестериновой, низкоуглеводной, низкокалорийной и бессолевой диеты, сочетавшейся с высокой физической активностью выгодны были “экономичные” гены, обеспечивавшие эффективное поглощение и утилизацию дефицитных питательных веществ. “Экономичные” аллели, бывшие адаптивными в прошлом, стали факторами риска “болезней цивилизации” при переходе к современным условиям жизни. Так, показано, что у европейцев и евроамериканцев носители упоминавшегося выше аллеля е4 гена APOE, ассоциированного с высоким уровнем холестерина, имеют повышенный риск развития ишемической болезни сердца. У бушменов и других охотников-собирателей Африки, а также у саамов и эскимосов, данный аллель встречается с высокой частотой (20-40%), но при ведении традиционного образа жизни не связан с заболеваниями, а  его носители имеют нормальный уровень холестерина (Corbo, Scacchi 1999).  "Экономичный" вариант гена ангиотенизногена AGT, участвующего в регуляции солевого обмена, является в европеоидных популяциях фактором риска  эссенциальной гипертензии  (Sharma 1998). "Рисковые" аллели найдены и для диабета. С позиций рассматриваемой гипотезы, генетическая адаптация людей  не успевает следовать за  изменениями экологических условий и жизненного стиля в постиндустриальном обществе. Для разработки рекомендаций по оптимальному питанию необходимо знать генетические  особенности индивидов и популяций и то, в адаптации к каким традициям питания эти особенности сложились. Проведения таких исследований возможно лишь при взаимодействии генетиков и этнологов.

Место первой публикации: Этнографическое обозрение (2009) № 3, 117-137.

«  1 2

---

Литература:

• Varro. Res Rusticae Варрон, кн. II, XI  Book II,  XI. Варрон, 1963  Варрон. О сельском хозяйстве. М. Terentius Varro. De re rustica. Kн. II.  Варрон М.Т. Сельское хозяйство. / Пер., коммент. и вступ. ст. М.Е. Сергеенко.  – М.-Л.: Изд-во АН СССР, 1963.
• Анучин В. И. Очерк шаманства у енисейских остяков // Сборник Музея Антропологии и Этнографии при Императорской Академии Наук 1914. Т.  2. № 2. СПб. 90 с.
• Ацуси  1997 –   Ацуси Ё. Культура питания гыданских ненцев (Интерпретация и социальная адаптация). М., РАН, Институт этнологии и антропологии, 1997. 252 с.
• Березницкий  –   Березницкий С.В. Этнические компоненты верований и ритуалов коренных народов амуро-сахалинского региона. Владивосток, 2003.
• Бойко 2005 –   Бойко Е.Р. Физиолого-биохимические основы жизнедеятельности человека на Севере. Екатеринбург, УрО РАН, 2005. 190 с.
• Боринская  и др. 2006 –   Боринская С. А., Ребриков Д. В., Нефёдова В. В., Кофиади И. А., Соколова М. В., Колчина Е. В., Куликова Е. А., Чернышов В. Н., Куцев С. И., Полоников А. В., Иванов В. П., Козлов А. И., Янковский Н. К. Молекулярная диагностика и распространенность первичной гиполактазии в популяциях России и сопредельеных стран.   // Молекулярная биология.  2006. Т. 40 № 6. С. 1031-1036.
• Боринская  и др. 2005 –   Боринская С.А., Гасемианродсари Ф., Кальина Н.Р., Соколова М.В., Янковский Н.К.. Полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы ADH1B в восточнославянских и ираноязычных популяциях // Генетика.  2005. Т. 41.  № 11. С. 1563-1566.
• Боринская  и др. 2007 –   Боринская С.А., Кальина Н.Р. , Санина Е.Д., Кожекбаева Ж.М., Веселовский Е.М., Гупало Е.Ю., Гармаш И.В.,  Огурцов П.П.,  Паршукова  О.Н., Бойко С.Г., Вершубская Г.Г., Козлов А.И., Рогаев Е.И., Янковский Н.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е APOE в популяциях России и сопредельных стран // Генетика.   2007  Т. 43.  № 10. С. 1434-1440.
• Вершубская и др. 2004   –   Вершубская Г.Г., Козлов А.И. На солнечной поляночке: эритемная радиация и первичная гиполактазия. В сб.: Экология и демография человека в прошлом и настоящем. М., Ин-т археологии РАН, 2004. 57-59.
• Воевода и др. 1994 – Воевода М.И., Авксентюк А.В., Иванова А.В., Астахова Т.И., Бабенко В.Н., Курилович С.А., Duffy L.K., Segal B., Shields G.F. Молекулярно-генетические исследования в популяции коренных жителей Чукотки. Анализ молиморфизма митохондриальной ДНК и геонв алкоголь-метаболизирующих ферментов //  Сибирский экологический журнал, 1994, 2: 149-162.
• Джавадов 1975 – Джавадов Р.Б. Фавизм. Баку,  АЗИ, 1975. 106 с.
• Иванов-Дятлов 1928 –  Иванов-Дятлов Ф.Г. Наблюдения врача на Кольском полуострове. Л., Гос. Русск. Географич. о-во, 1928. 128 с.
• Кершенгольц и др. 2000 –   Кершенгольц Б.М., Колосаова О.Н., Кривогорницына Е.А., Физиолого-биохимические механизмы формирования этногенетических и экологических особенонстей алкогольных патологий в условиях севера и их влияние на общую заболеваемость //  Вестник РУДН, серия Медицина. 2000. №2
• Козлов  1996 –   Козлов А.И. Гиполактазия: распространенность, диагностика, врачебная тактика.  М.: АрктАн-С, 1996.  70 с.
• Козлов  1998 –   Козлов А.И. Учет расовых особенностей в превентивной кардиологии. В сб.: Раса: Миф или реальность? М., РО ЕАА, 1998: 58-59.
• Козлов  2002 –   Козлов А.И. Экология питания. М., Изд-во МНЭПУ. 2002. 183 с.
• Козлов  2005 –   Козлов А.И. Пища людей. Фрязино, Век-2, 2005. 272 с.
• Козлов  2006 –  Козлов А.И. Потребление алкоголя и связанные с алкоголем проблемы у коренного населения Севера России // Наркология. 2006. Т. 10. № 58. С.  22-29.
• Козлов  и др. 1999 –   Козлов А.И., Вершубская Г.Г. Медицинская антропология коренного населения Севера России. М., Изд-во МНЭПУ, 1999. 288 с
• Марусин  и др. 2004 –   Марусин А.В., Степанов В.А., Спиридонова М.Г., Пузырев В.П. Полиморфизм генов алкогольдегидрогеназ в русских популяциях Сибирского региона // Молекулярная биология. 2004.  Т. 38. № 4. С. 625-631.
• Панин  1987 –   Панин Л. Е. Рациональное питание на Севере — основа первичной профилактики // Проблемы современного социального развития народностей Севера. Новосибирск. 1987.
• Рычков и др. 2000 – Рычков Ю.Г., Жукова О.В., Шереметьева В.А., Спицин В.А., Брук С.И. и др. Генофонд и геногеография народонаселения . Т. 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб., Наука,  2000. 611 с.
• Соколова  и др. 2004 –   Соколова З.П., Пивнева Е.А. Этнологическая экспертиза: Народы Севера России, 1956-1958 годы. М., Изд-во ИЭА РАН, 2004. 370 с.
• Соколова  и др. 2005 –   Соколова М.В., Бородина Т.А., Гасемианродсари Ф., Козлов А.И., Гречанина Е.Я., Фещенко С.П., Боринская С.А., Янковский Н.К. Полиморфизм ассоциированного с гиполактазией локуса C/T-13910  гена лактазы LCT  у восточных славян и иранцев // Медицинская генетика.  2005.   № 11. С. 523-527.
• Соловьева-Ойунская  1992 –  Соловьева-Ойунская,С.П. Якутские народные загадки: Специфика жанра/ Отв.ред.Н.В.Емельянов; Рос.акад.наук, Сиб.отд-ние, Якут.науч.центр, ин-т языка, лит. и истории. СПб., Наука, 1992. 111 с.
• Спицин 2008 –  Спицин В.А.  Экологическая генетика человека. М., Наука. 2008. 503 с.
• Agarwal et al. 1981 –   Agarwal D.P., Harada S., Goedde H.W. Racial differences in biological sensitivity to ethanol: the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase isozymes. Alcohol Clin Exp Res. 1981. Vol. 5. № 1. P. 12-16.
• Andrews 1949  –    Andrews A.C. The bean and Indo-European totemism. // American Anthropology. 1949. 51: 274-291.  цит по Nabhan G.P. Why some like it hot: Food, genes, and cultural diversity. Island Press/ Shearwater Books. Washington. Covelo. London. 2004. p. 83.
• Arola et al. 1999 –    Arola H, Koivula T, Karvonen AL, Jokela H, Ahola T, Isokoski M. Low trehalase activity is associated with abdominal symptoms caused by edible mushrooms // Scand J Gastroenterol. 1999. Vol. 34. № 9. P.  898-903.
• Avksentyuk et al. 1995 –   Avksentyuk AV, Kurilovich SA, Duffy LK, Segal B, Voevoda MI, Nikitin YP.  Alcohol consumption and flushing response in natives of Chukotka, Siberia // J. Stud. Alcohol. 1995. Vol. 56. № 2. P.194-201.
• Beja-Pereira et al. 2003 –   Beja-Pereira A, Luikart G, England PR, Bradley DG, Jann OC, Bertorelle G, Chamberlain AT, Nunes TP, Metodiev S, Ferrand N, Erhardt G. Gene-culture coevolution between cattle milk protein genes and human lactase genes // Nat Genet. 2003. Vol. 35. № 4. P.  311-313.
• Bernstein  et al. 2002 –   Bernstein MS, Costanza MC, James RW, Morris MA, Cambien F, Raoux S, Morabia A. Physical activity may modulate the effects of APOE genotype on the lipid profile. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002. Vol. 22. № 1. P. 133-140.
• Borinskaya S., Kal'ina N., Marusin A., Faskhutdinova G,  Morozova I, Kutuev I, Koshechkin V., Khusnutdinova E., Stepanov V., Puzyrev V., Yankovsky N., Rogaev E.  Distribution of alcohol dehydrogenase ADH1B*47His allele in Eurasia. // Am J Hum Genet. 2009 Jan;84(1):89-92. 
• Bradley 2000 –    Bradley D.C. Mitochondrial DNA diversity and origins of domestic livestock // Archaeogenetics: DNA and the population prehistory of Europe / Ed. C.Renfrew, K.Boyle. McDonald Institute for archaeological Research. Cambridge. 2000. P. 315-320.
• Burger  et al. 2007 –   Burger J., Kirchner M., Bramanti B., Haak W., Thomas M.G.Absence of the lactase-persistence-associated allele in early Neolithic Europeans. //  Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. Vol. 104. № 10. P. 3736-3741.
• Caldwell et al. 2004 –  Caldwell E.F., Mayor L.R., Thomas M.G., Danpure C.J. Diet and the frequency of the alanine:glyoxylate aminotransferase Pro11Leu polymorphism in different human populations. // Hum Genet. 2004. Vol. 115. № 6. P. 504-509.
• Carson et al. 1956 –   Carson P. E., Flanagan C. L, Ickes C. E, Alving A. S.  Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes //  Science.  1956. Vol.  124. P. 484-485.
• Cochet et al. 1983 –    Cochet B., Jung A. Effects of lactose on intestinal calcium absorption in normal and lactase deficient subjects //  Gastroenterology.  1983.  Vol.  84. P. 935-940.
• Cook et al., 1975 –  Cook G.C., al-Torki M.T. High intestinal lactase concentrations in adult Arbs in Saudi Arabia. // Br. Med.  J. 1975. Vol.  19 (5976). P.135-136.
• Corbo et al.   1999 –    Corbo R.M., Scacchi R.. Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world. Is APOE*4 a ‘thrifty’ allele?  //Ann. Hum. Genet. 1999. Vol .63. P. 301-310.
• Cronin  et al. 2001 –    Cronin C.C., Shanahan F. Why is celiac disease so common in Ireland? // Perspect. Biol. Med. 2001 Summer; Vol. 44. № 3. P. 342-352.
• Cuatrecasas  et al. 1965 –   Cuatrecasas P., Lockwood D. H., Caldwell J. R. Lactase deficiency in the adult: a common occurrence //  Lancet. 1965. Vol. 1. P. 14-18.
• Danpure et al. 1994 –  Danpure C.J., Fryer P., Jennings P.R., Allsop J., Griffiths S., Cunningham A. Evolution of alanine:glyoxylate aminotransferase 1 peroxisomal and mitochondrial targeting. A survey of its subcellular distribution in the livers of various representatives of the classes Mammalia, Aves and Amphibia //  Eur. J. Cell. Biol. Vol.  64. P. 295 –   313.
• Dube et al. 2005 –   Dube C., Rostom A., Sy R., Cranney A., Saloojee N., Garritty C., Sampson M., Zhang L., Yazdi F., Mamaladze V., Pan I., Macneil J., Mack D., Patel D., Moher D.The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review. Gastroenterology. Vol.  128. P.  S57-S67.
• Durham 1991 –   Durham W. H. Coevolution; Genes, Culture and Human Diversity. Stanford University Press, Stanford, CA. 1991. 630 p.
• Enattah    et al. 2002 –   Enattah  N. S., Sahi T., Savilahti E., Terwilliger J. D., Peltonen L., Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia //  Nature Genet. 2002. 30: 233-237.
• Enattah  –   Enattah N.S., Trudeau A., Pimenoff V et al. Evidence of still-ongoing convergence evolution of the lactase persistence T-13910 alleles in humans // Am. J. Hum. Genet.  2007. Vol. 81. N  3. P. 615-625.
• Enomoto et al. 1991 –    Enomoto N,  Takase S,  Yasuhara M,   Takada A.  Acetaldehyde metabolism in different aldehyde dehydrogenase-2 genotypes. // Alcohol Clin Exp Res. 1991 15(1):141-4
• Flatz    et al., 1977 –  Flatz G., Rotthauwe H.W. The human lactase polymorphism: physiology and genetics of lactose absorption and malabsorption // Prog Med Genet. 1977. Vol. 2. P.205-249.
• Foote  –   Foote D.C. An Eskimo sea-mammal and caribou-hunting economy: human ecology in terms of energy //  Proceedings of the VIII Congress of Anthropological and Ethnological Sciences.  1970.  Vol. III. P. 262-266.
• Goedde et al. 1992 –   Goedde H. W., Agarwal D. P., Fritze G., Meier-Tackmann D., Singh S., Beckmann G., Bhatia K., Chen L. Z., Fang B., Lisker R., Paik Y. K., Rothhammer F., Saha N., Segal B., Srivastava L. M., Czeizel A. Distribution of ADH2 and ALDH2 genotypes in different populations // Hum. Genet. 1992. V. 88. P. 344-346.
• Han et al. 2005  –  Han Y., Oota H., Osier M.V., Pakstis A.J., Speed W.C., Odunsi A., Okonofua F., Kajuna S.L., Karoma N.J., Kungulilo S., Grigorenko E., Zhukova O.V., Bonne-Tamir B., Lu R.B., Parnas J., Schulz L.O., Kidd J.R., Kidd K.K. Considerable haplotype diversity within the 23kb encompassing the ADH7 gene.  Alcohol Clin Exp Res. 2005. Vol. 29. № 12. P. 2091-2100.
• Ikuta  et al. 1986 –   Ikuta T., Szeto S., Yoshida A. Three human alcohol dehydrogenase subunits: cDNA structure and molecular and evolutionary divergence.  // Proc Natl Acad Sci U S A. 1986. Vol. 83. № 3. P. 634-638.
• Harada  et al. 1980 –Harada S., Misawa S., Agarwal D.P., Goedde H.W. Liver alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase in the Japanese: isozyme variation and its possible role in alcohol intoxication // Am J Hum Genet. 1980. Vol. 32. № 1. P. 8-15.
• Imtiaz  et al. 2007  –  Imtiaz F., Savilahti E., Sarnesto A. The T/G -13915 variant upstream of the lactase is the founder allele of lactase (LCT)  gene persistence in an urban Saudi population  //  J. Med. Genet.  2007.  Vol. 44.  P. e89.
• Ingram  et al. 2007  –   Ingram C.J., Elamin M.F., Mulcare C.A., Weale M.E., Tarekegn A., Raga T.O., Bekele E., Elamin F.M., Thomas M.G., Bradman N., Swallow D.M. A novel polymorphism associated with lactose tolerance in Africa: multiple causes for lactase persistence? // Hum Genet. 2007. Vol. 120. № 6. P. 779-788.
• Katz  1987 –   Katz S.H. Fava bean consumption: A case for co-evolution of genes and culture / In: Food and evolution, ed. M.Haris and E.B.Ross, 1987, 133-159. Philadelphia: Temple University Press. (цит по Nabhan, 2004, p. 85).
• Kozlov  et al. 2006 –   Kozlov A, Vershubsky G, Borinskaya S, Sokolova M, Nuvano V. Activity of disaccharidases in arctic populations: evolutionary aspects disaccharidases in arctic populations. //  J Physiol Anthropol Appl Human Sci. 2005. Vol. 24. № 4. P. 473-476.
• Kozlov  et al. 2008 –   Kozlov A., Borinskaya  S., Vershubsky G., Vasilyev E., Popov V. , Sokolova M., Sanina E., Kaljina N., Rebrikov D., Lisitsyn D., Yankovsky N. Genes related to metabolism of nutrients in population of Kola Sami // International Journal of Circumpolar Health.  2008. Vol. 67. № 1. P. 58-68.
• Kozlov et al. 2000 –  Kozlov A., Lisitsyn D. History of dairy cattle-breeding and distribution of LAC*R and LAC*P alleles among European populations / In: C.Renfrew & K.Boyle (Eds.). Archaeogenetics: DNA and the population prehistory of Europe. McDonald Institute for archaeological Research, Cambridge, 2000. P. 309-313.
• Li et al. 2007 –  Li H., Mukherjee N., Soundararajan U., Tarnok Z., Barta C., Khaliq S., Mohyuddin A., Kajuna S.L., Mehdi S.Q., Kidd J.R., Kidd K.K. Geographically separate increases in the frequency of the derived ADH1B*47His allele in eastern and western Asia //  American  Journal of  Human Genetics. 2007. Vol. 81. P. 842-846.
• Li H., Borinskaya S., Yoshimura K., Kal'ina N., Marusin A., Stepanov V., Qin Zh., Khaliq Sh., Lee M.-Y., Yang Y., Mohyuddin A., Gurwitz D., Qasim Mehdi S., Rogaev E., Jin L., Yankovsky N., Kidd J., Kidd K. Refined Geographic Distribution of the Oriental ALDH2*504Lys (nee 487Lys) Variant // Ann Hum Genet 2009 73 (3): 335-345.
• Loftus  et al. 1994 –   Loftus R.T., MacHugh D.E., Bradley D.C., Sharp P.M., Cunningham P. Evidence for two independent domestications of cattle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 2757-2761.
• Lucott et al. 1997 –   Lucotte G., Loirat F., Hazout S. Pattern of gradient of apolipoprotein E allele *4 frequencies in Western Europe // Hum. Biol. 1997. Vol. 69. P. 253-262.
• Luu et al. 1995 –   Luu S.U.,  Wang M.F.,  Lin D.L.,  Kao M.H.,  Chen M.L.,  Chiang C.H.,  Pai L.,  Yin S.J.Ethanol and acetaldehyde metabolism in chinese with different aldehyde dehydrogenase-2 genotypes  // Proc Natl Sci Counc Repub China B. 1995. Vol. 19. № 3. P. 129-136.
• Mainville 2004 –   Mainville M.Vodka runs through bloodlines. Toronto Star - Toronto, Ont. 2004. Mar 21  (http://www.thestar.com).
• McCracken  –   McCracken R.D. Origins and implications of the distribution of adult lactase deficiency in human populations. // J. Trop. Pediatr. Environ. Child Health. 1971 Vol. 17.  № 1. P. 7-10.
• Mulcare  et al. 2004 –   Mulcare C.A., Weale M.E., Jones A.L., Connell B., Zeitlyn D., Tarekegn A., Swallow D.M., Bradman N., Thomas M.G. The T allele of a single-nucleotide polymorphism 13.9 kb upstream of the lactase gene (LAC) does not predict or cause the lactase-persistence phenotype in Africans // Am. J. Hum. Genet. 2004. Vol. 74.  P.1102 – 1110.
• Muramatsu  et al. 1995 –   Muramatsu T., Zu-Cheng W., Yi-Ru F., Kou-Bao H., Heqin Y., Yamada K., Higuchi S., Harada S., Kono H. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Chinese living in Shanghai // Hum. Genet. 1995. Vol. 96. P. 151-154.
• Nabhan  2004 –   Nabhan G.P. Why some like it hot: Food, genes, and cultural diversity. Island Press/ Shearwater Books. Washington. Covelo. London. 2004.  233 pp.
• Neel  1999 –   Neel J.V. The thrifty genotype in 1998 //  Nutr. Rev. 1999. Vol. 57. P.  S2-S7.
• Neumark  et al. 1998 –   Neumark Y.D., Friedlander Y., Thomasson H.R., Li T.K. Association of the ADH2*2 allele with reduced ethanol consumption in Jewish men in Israel: a pilot study // J. Stud. Alcohol. 1998. Vol. 59. №  2. P. 133-139
• Oota  et al. 2004 –   Oota H., Pakstis A. J., Bonne-Tamir B., Goldman D., Grigorenko E., Kajuna S. L. B., Karoma N. J., Kungulilo S., Lu R.-B., Odunsi K., Okonofua F., Zhukova O. V., Kidd J. R., Kidd K. K. The evolution and population genetics of the ALDH2 locus: random genetic drift, selection, and low levels of recombination // Ann. Hum. Genet. 2004. Vol. 68. P. 93-109.
• Osier  et al. 1999 –   Osier M., Pakstis A.J., Kidd J.R., Lee J.F., Yin S.J., Ko H.C., Edenberg H.J., Lu R.B., Kidd K.K. Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 loci and risk of alcoholism //  Am. J. Hum. Genet. 1999. Vol. 6. № 4. P.1147-1157.
• Osier  et al. 2002 –   Osier M.V., Pakstis A.J., Soodyall H., Comas D., Goldman D., Odunsi A., Okonofua F., Parnas J., Schulz L.O., Bertranpetit J., Bonne-Tamir B., Lu R.B., Kidd J.R., Kidd K.K. A global perspective on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequilibrium and diversity // Am. J. Hum. Genet. 2002. V. 71. P.84-99.
• Perry  et al. 2007 –   Perry G.H., Dominy N.J., Claw K.G., Lee A.S., Fiegler H., Redon R., Werner J., Villanea F.A., Mountain J.L., Misra R., Carter N.P., Lee C., Stone A.C. Diet and the evolution of human amylase gene copy number variation  //  Nat Genet. 2007 39(10):1256-60.
• Roth et al. 1983  –   Roth E. F., Raventos-Suarez C., Rinaldi A., Nagel R. L. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency inhibits in vitro growth of Plasmodium falciparum // Proc. Nat. Acad. Sci. 1983. Vol. 80. P.  298-299.
• Ruwando et al. 1995 –  Ruwando C., Khea S. C., Snow R. W., Yates S. N. R., Kwiatkoweld D., Gupta S., Warn P., Alisopp G. E. M., Gilbert S. C., Peschu N., Newbold C. I., Greenwood S. M., Marsh K., Hill A. V. S. Natural selection of hemi- and heterozygotes for G6PD deficiency in Africa by resistance to severe malaria // Nature. 1995 Vol.  376. P 246-249.
• Sadre et al.  1979 –    Sadre M., Karbasi K. Lactose intolerance in Iran //  Am. J. Clin. Nutr. 1979.  Vol. 32. № 9. P. 1948-1954.
• Scrimshaw  et al. 1988 –   Scrimshaw N.S., Murray E.B. The acceptability of milk and milk products in populations with a high prevalence of lactose intolerance //  Am. J. Clin. Nutr. 1988.  Vol. 48. P. 1079-1159.
• Sharma  –   Sharma A.M. The thrifty genoptype hypothesis and its implications for the study of complex genetic disorders in man // J. Mol. Med. 1998. Vol. 76. P. 568-571.
• Singh  et al.   2006 –   Singh P.P., Singh M., Mastana S.S. APOE distribution in world populations with new data from India and the UK // Ann. Hum. Biol. 2006. V. 33. P. 279-308.
• Stefansson  –   Stefansson V. The Fat of the Land.  MacMillan Company, 1956 (цит по:  Fallon S.,  Enig  M.G. Guts and Grease: The Diet of Native Americans  The Weston A. Price Foundation for Wise traditions in food, farming, and the healing arts (http://www.westonaprice.org).
• Tishkoff  et al. 2007 –   Tishkoff S.A., Reed F.A., Ranciaro A. et al. Convergent adaptation of human lactase persistence in Africa and Europe. // Nat Genet. — 2007. — Vol. 39, № 1. P. 31-40.
• Trier    1991 –   Trier J. S. Celiac sprue //  New Eng. J. Med. 1991 Vol. 325. P. 1709-1719.
• Verrelli  et al. 2002 –   Verrelli B.C., McDonald J.H., Argyropoulos G., Destro-Bisol G., Froment A., Drousiotou A., Lefranc G., Helal A.N., Loiselet J., Tishkoff S.A. Evidence for balancing selection from nucleotide sequence analyses of human G6PD // Am J Hum Genet. 2002. Vol. 71. № 5. P. 1112-1128.
• von Wartburg et al. 1964 – von Wartburg J.P., Bethune J.L., Vallee B.L. Human liver  alcohol dehydrogenase. Kinetic and physicochemical properties //   Biochemistry. 1964. Vol. 3. P. 1775-1782.
• Wall  et al. 1997 –   Wall T.L.,  Peterson C.M.,  Peterson K.P.,  Johnson M.L.,  Thomasson H.R.,  Cole M.,  Ehlers C.L. Alcohol metabolism in Asian-American men with genetic polymorphisms of aldehyde dehydrogenase //  Ann Intern Med. 1997.  Vol. 127. № 5.  P. 376-379.
• Wolff  1972   –   Wolff  P. H. Ethnic differences in alcohol sensitivity //  Science. 1972. Vol. 175. № 20. P. 449-450
• Wolff    1973 –   Wolff, P. H. Vasomotor sensitivity to alcohol in diverse mongoloid populations // Am. J. Hum. Genet. 1973. Vol. 25. P. 193-199.