Ученые наконец-то смогли увидеть работу антидепрессантов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются самыми часто выписываемыми для терапии депрессивного расстройства (и не только) препаратами. Успев стать одним из столпов психиатрии, они остаются [http://vk.cc/51o1sD] точнее, оставались, загадкой для ученых до статьи, опубликованных в эту среду. Команда ученых из Института Воллума (часть Oregon Health & Science University) смогла пронаблюдать и описать молекулярный процесс, лежащий в основе эффективности двух популярных антидепрессантов.

Нейроны, использующие для передачи сигнала серотонин, регулируют такие формы поведения как сон, аппетит и эмоциональные реакции. Предполагается, что СИОЗС повышают уровень концентрации этого нейромедиатора через блокировку его захвата транспортерами молекул серотонина (SERT) и, соответственно, предотвращения возвращения трансмиттера в пресинаптическую мембрану или рядом расположенные астроциты.

В настоящем исследовании, ученые, при помощи рентгеноструктурной кристаллографии, подтвердили предположение, лежащее в основе дизайна молекул этого типа антидепрессантов, зафиксировав момент, в который SERT связывается с молекулами циталопрама и пароксетина. Таким, незамысловатым в пересказе, но технологически сложным, образом они показали, что эти СИОЗС действительно предотвращают захват молекул серотонина занимая их место на транспортере.

Еще одним результатом исследования является воссоздание структуры SERT, что, по мнению авторов работы, открывает большие перспективы в компьютерном моделировании препаратов, нацеленных на взаимодействие с этими протеинами. Эрик Гайокс, старший научный сотрудник в Институте Воллума, комментирует:

"Зная структура транспортера серотонина, мы можем улучшить процедуру доклинического отбора антидепрессантов. С учетом бремени, создаваемого депрессивными и тревожными расстройствами, ускорение разработки более качественных антидепрессантов может изменить многое." [http://vk.cc/51o1BI]

СИОЗС являются антидепрессантами второго поколения, пришедшими на смену трициклическим антидепрессантам, появившимся на рынке в 50-х годах XX века. Основным недостатком "трицикликов", демонстрировавших сильный терапевтический эффект в контроле симптомов депрессии, стали серьезные побочные эффекты, снижающие качество жизни пациентов и приводящие к отказу от их приема — потеря веса, заторможенность и риск летального исхода от передозировки.

Предположив, что эти трудности возникают вследствие одновременного воздействия на системы обратного захвата как серотонина, так и норадреналина, ученые разработали и выпустили на рынок один из первых СИОЗС, флуоксетин, в 1987 году. Исследования показывают, что, несмотря на улучшение структуры, антидепрессанты помогают не всем и не сразу [http://vk.cc/51o1OF], а пациенты все еще прекращают прием этих препаратов из-за побочных эффектов. Возможно, это является одной из причин продолжения инвестиций в разработку когнитивно-поведенческой терапии депрессии, которая предлагается пациентам как эквивалентная по эффективности альтернатива антидепрессантам.

Работа была опубликована 6 апреля в Nature [http://vk.cc/51o2w1].

источник: http://vk.cc/51o2In

Белковый обмен: общие сведения

В количественном отношении белки образуют самую важную группу макромолекул. В организме человека массой 70 кг содержится примерно 10 кг белка, причем большая его часть локализована в мышцах. По сравнению с белками доля других азотсодержащих веществ в организме незначительна. Поэтому баланс азота в организме определяется метаболизмом белков, который регулируется несколькими гормонами, прежде всего тестостероном и кортизолом.

В организме взрослого человека метаболизм азота в целом сбалансирован, т.е. количества поступающего и выделяемого белкового азота примерно равны. Если выделяется только часть вновь поступающего азота, баланс положителен. Это наблюдается, например, при росте организма. Отрицательный баланс встречается редко, главным образом как следствие заболеваний. Полученные с пищей белки подвергаются полному гидролизу в желудочно-кишечном тракте до аминокислот, которые всасываются и кровотоком распределяются в организме.
8 из 20 белковых аминокислот не могут синтезироваться в организме человека. Эти незаменимые аминокислоты должны поступать с пищей. Через кишечник и в небольшом объеме также через почки организм постоянно теряет белок. В связи с этими неизбежными потерями ежедневно необходимо получать с пищей не менее 30 г белка. Эта минимальная норма едва ли соблюдается в некоторых странах, в то время как в индустриальных странах содержание белка в пище чаще всего значительно превышает норму. Аминокислоты не запасаются в организме, при избыточном поступлении аминокислот в печени окисляется или используется до 100 г аминокислот в сутки. Содержащийся в них азот превращается в мочевину и в этой форме выделяется с мочой, а углеродный скелет используется в синтезе углеводов, липидов или окисляется с образованием АТФ.
Предполагается, что в организме взрослого человека ежедневно разрушается до аминокислот 300-400 г белка (протеолиз), в тоже время примерно то же самое количество аминокислот включается во вновь образованные молекулы белков (белковый биосинтез). Высокий оборот белка в организме необходим потому, что многие белки относительно недолговечны: они начинают обновляться спустя несколько часов после синтеза, а биохимический полупериод составляет 2-8 дней. Еще более короткоживущими оказываются ключевые ферменты промежуточного обмена. Они обновляются спустя несколько часов после синтеза. Это постоянное разрушение и ресинтез позволяют клеткам быстро приводить в соответствие с метаболическими потребностями уровень и активность наиболее важных ферментов. В противоположность этому особенно долговечны структурные белки, гистоны, гемоглобин или компоненты цитоскелета.

Почти все клетки способны осуществлять биосинтез белков, однако активные формы большинства белков возникают только после ряда дальнейших шагов. Прежде всего при помощи вспомогательных белков шаперонов должна сложиться биологически активная конформация пептидной цепи. При посттрансляционном созревании у многих белков удаляются части пептидной цепи или присоединяются дополнительные группы, например олигосахариды или липиды. Эти процессы происходят в эндоплазматическом ретикулуме и в аппарате Гольджи. Наконец, белки должны транспортироваться в соответствующую ткань или орган. Внутриклеточное разрушение белков (протеолиз) происходит частично в липосомах. Кроме того, в цитоплазме имеются органеллы, так называемые протеасомы, в которых разрушаются неправильно свернутые или денатурированные белки. Такие молекулы узнаются с помощью специальных маркеров.

Кольман, Рем - "Наглядная биохимия"

Кофеин ускоряет реакцию у пожилых людей

 

Кофе способно уменьшить время реакции у пожилых людей, считают ученые из Университета Бристоля в Англии.

В своем новом исследовании эксперты задались целью изучить влияние кофеина на ряд когнитивных способностей у пожилых людей. Для изучения влияния кофеина на внимание ученые использовали 38 здоровых добровольцев в возрасте от 55 до 91 года.

Перед началом исследования они прошли ряд тестов, которые измеряли различные аспекты внимания. Затем участникам было предложено прекратить пить кофе в течение одной недели. Через неделю, одна группа участников получала 100 мг кофе в день, а другая группа получала кофе без кофеина. Через сутки им предложили пройти тесты заново. Затем группы поменяли местами для чистоты эксперимента.

Исследователи обнаружили, что кофе с кофеином улучшило среднее время реакции участников. Они также установили, что точность ответов на задачи, требующие навыков планирование и фокусировки, улучшилась.

По словам экспертов, для людей с когнитивными нарушениями кофеин может иметь гораздо больший эффект, потому что их базовый уровень функций мозга ниже.

Результаты исследования были представлены на ежегодном собрании Общества когнитивной нейронауки.

Найдена связь между витамином D и онкологией

 

Более высокие уровни витамина D в крови снижают риск развития рака, считают сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Ученые провели исследование и впервые обнаружили связь между дефицитом витамина D и некоторыми видами рака еще в 1980 году. Последующие эксперименты показали, что витамин D оказывает прямое влияние на такие виды онкологических заболеваний, как рак молочной железы, прямой кишки, легких и мочевого пузыря.

В ходе нового исследования ученые пытались определить необходимый уровень витамина D для эффективного снижения риска развития рака. Они использовали маркер 25-гидроксивитамина D или общий витамин D. Исследователи объединили результаты анализа двух предыдущих исследований различных типов - рандомизированного клинического с участием 1 169 женщин и проспективного исследования когорты 1 135 женщин. В результате они получили большую выборку и диапазон уровней 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови.

Оказалось, что заболеваемость раком снижалась с увеличением витамина D. Так, при его концентрации от 40 нг/мл риск уменьшался на 67% по сравнению с теми, у кого содержания витамина в крови не превышала 20 нг/мл.

«Мы установили достаточное количество витамина D для предотвращения развития онкологических заболеваний», - сказал автор исследования, профессор Седрик Гарланд (Cedric Garland).

Результаты исследования опубликованы в журнале PLoS ONE.

Пептиды и белки

Пептиды и белки

При соединении аминокислот в цепочку образуется линейная макромолекула белка. В любом живом организме содержатся тысячи белков, выполняющих разнообразные функции. Чтобы дать представление о многообразии белков, на схеме с увеличением примерно 1 х 1500000 приведен общий вид молекул (с соблюдением формы и размера) ряда вне- и внутриклеточных белков. Функции, выполняемые белками, распределяются примерно следующим образом:

— Структурообразующие функции.
Структурные белки отвечают за поддержание формы и стабильности клеток и тканей. В качестве примера структурного белка на схеме представлен фрагмент молекулы коллагена. В заданном масштабе целая молекула коллагена размером 1500000 • 300 нм заняла бы три страницы. К структурным белкам можно отнести также гистоны, функцией которых является организация укладки ДНК в хроматине. Структурные единицы хроматина, нуклеосомы, состоят из октамерного комплекса гистонов, на который навита молекула ДНК (DNA).

— Транспортные функции.
Наиболее известным транспортным белком является гемоглобин эритроцитов (слева внизу), ответственный за перенос кислорода и диоксида углерода между легкими и тканями. В плазме крови содержатся множество других белков, выполняющих транспортные функции. Так, преальбумин переносит гормоны щитовидной железы — тироксин и трииодтиронин. Ионные каналы и другие интегральные мембранные белки осуществляют транспорт ионов и метаболитов через биологические мембраны.

— Защитные функции.
Иммунная система защищает организм от возбудителей болезней и чужеродных веществ. В качестве ключевого компонента этой системы здесь представлен иммуноглобулин G, который на эритроцитах образует комплекс с мембранными гликолипидами.

— Регуляторные функции.
В биохимических сигнальных цепях белки осуществляют функции сигнальных веществ (гормонов) и гормональных рецепторов. В качестве примера здесь представлен комплекс гормона роста (соматотропина) с соответствующим рецептором. При этом экстрацеллюлярные домены двух молекул рецептора связывают одну молекулу гормона. Связывание с рецептором активирует цитоплазматические домены комплекса и тем самым обеспечивает дальнейшую передачу сигнала. В регуляции обмена веществ и процессов дифференцировки принимают решающее участие ДНК-ассоцированиые белки (факторы транскрипции). Особенно детально изучено строение и функции белков-активаторов катаболизма и других бактериальных факторов транскрипции.

— Катализ.
Среди 2000 известных белков наиболее многочисленную группу составляют ферменты. Самые низкомолекулярные из них имеют мол. массу 10-15 кДа. Белки среднего размера, как, например, приведенная на схеме алкогольдегидрогеназа, имеют мол.массу 100-200 кДа. Молекулярная масса высокомолекулярных ферментов, к которым относится глутаминсинтетаза, построенная из 12 мономеров, могут достигать 500 кДа.

— Двигательные функции.
Взаимодействие актина с миозином ответственно за мышечное сокращение и другие формы биологической подвижности. Гексамер миозина (слева) длиной 150 нм — один из наиболее крупных белков. Нитевидный актин (F-актин) образуется путем полимеризации относительно небольших молекул глобулярного актина (G-актин). Процессом сокращения управляют ассоциированный с F-актином тропомиозин и другие регуляторные белки.

— Запасные функции. В растениях содержатся запасные белки, явлющиеся ценными пищевыми веществами. В организмах животных мышечные белки служат резервными питательными веществами, которые мобилизуются при крайней необходимости.

Кольман, Рем - "Наглядная биохимия"

АТФ

Нуклеотидный кофермент аденозинтрифосфат [АТФ (АТР)] является наиболее важной формой сохранения химической энергии в клетках. Расщепление АТФ — высоко экзоэргическая реакция. Химическая энергия гидролиза АТФ может использоваться для сопряжения с эндоэргическими процессами, такими, как биосинтез, движение и транспорт. Другие нуклеозидтрифосфатные коферменты (ГТФ, ЦТФ и УТФ), химически похожие на АТФ, выполняют в метаболических процессах иные функции.

В АТФ цепочка из трех фосфатных остатков связана с 5'-OH-группой аденозина. Фосфатные группы обозначаются как α, β и γ. Рибоза связана с α-фосфатом фосфоэфирной связью. Три фосфатных остатка соединены между собой менее устойчивыми фосфоангидридными связями. При физиологических значениях рН АТФ несет четыре отрицательных заряда. Собственно действующим коферментом является комплекс АТФ с ионом Mg2+, координационно связанным с α- и β-фосфатом. Для простоты чаще всего говорят только об АТФ.

В АТФ атомы кислорода всех трех фосфатных остатков несут примерно одинаковый отрицательный заряд, в то время как атомы фосфора заряжены положительно. Одной из причин относительной нестабильности фосфоангидридных связей является сильное отталкивание отрицательно заряженных атомов кислорода, которое ослабевает при гидролитическом отщеплении концевой фосфатной группы. Поэтому такие реакции являются высоко экзоэргическими. Кроме того, при гидролизе АТФ возникает свободный фосфат-анион, который лучше гидратирован и более эффективно стабилизирован за счет сопряжения, чем соответствующий остаток в АТФ. Это также способствует высоко экзоэргическому характеру гидролиза АТФ.

Изменение свободной энергии ΔGo' гидролиза фосфоангидридных связей в АТФ при рН 7 в стандартных условиях составляет от -30 до -35 кДж/моль. Независимо от того, какая из ангидридных связей АТФ при этом расщепляется, величина ΔGo' остается практически постоянной (1-3). Даже расщепление пирофосфата (4) дает в итоге более -30 кДж/моль, в то время как расщепление сложноэфирной связи между рибозой и фосфатом высвобождает только -9 кДж/моль (5). В клетке действительное изменение свободной энергии при гидролизе АТФ ΔG' еще гораздо выше, так как концентрации АТФ, АДФ и неорганического фосфата (Рi) существенно более низки, чем в стандартных условиях, а АТФ присутствует в избытке по сравнению с АДФ. На величину ΔG' влияют также величина рН и концентрация ионов Mg2+. Предположительно в физиологических условиях энергия гидролиза АТФ до АДФ и неорганического фосфата равна примерно -50 кДж/моль. Немногие соединения содержат связи с энергией гидролиза, достаточной, чтобы за счет энергетического сопряжения обеспечить синтез АТФ из АДФ и Рi. К таким молекулам с высоким потенциалом переноса групп принадлежат фосфоенолпируват (6) и 1,3-дифосфоглицерат (7). Оба соединения являются промежуточными продуктами гликолиза. Также «богаты энергией» ацильные производные кофермента А (8), такие, как сукцинил-КоА, гидролиз которого до сукцината сопряжен в цитратном цикле с синтезом ГТФ. Другой богатой энергией фосфатной связью обладает креатинфосфат, с помощью которого в мышце при необходимости может регенерироваться АТФ.

ЭФФЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СУСТАВОВ

    

Для профилактики и лечения деформирующих артрозов с успехом применяется протез синовиальной жидкости «ГИАСТАТ», представляющий из себя 1,0% стерильный гидрогель гиалуроновой кислоты.

В основе развития деформирующих артрозов лежит множество причин: механическая перегрузка суставов (например у спортсменов, работников тяжелого физического труда, водителей), травмы (разрывы связок, вывихи, повреждения менисков, повреждение костных структур), острые и хронические инфекции (артриты, синовиты, бурситы), врожденные заболевания (дисплазии), неправильная нагрузка на суставы (при сколиозах, остеохондрозах, разной длине ног, деформации стоп), поражение суставов при других заболеваниях (коллагенозы, сахарный диабет, болезнь Бехтерева, ревматизм, болезни эндокринной системы, туберкулез и др.), поражения суставов, передающиеся по наследству. Есть так называемые идиопатические артрозы, т.е. артрозы, причину которых установить невозможно.
Любой сустав представляет из себя шарнир с трущимися поверхностями. В роли трущихся поверхностей выступают хрящи, покрывающие кости, образующие сустав (например, для коленного сустава трущимися поверхностями являются хрящи, покрывающие бедренную и большеберцовую кость, а также бедренную кость и коленную чашечку). Для свободного безболезненного скольжения в суставе (шарнире) необходима синовиальная жидкость, которая вырабатывается синовиальной оболочкой любого сустава и выполняет роль смазки и своеобразного амортизатора. В состав синовиальной жидкости входит природный полимер - гиалуроновая кислота. При заболеваниях суставов происходит изменение вязко-эластичных свойств синовиальной жидкости, уменьшается ее количество, ухудшаются ее амортизирующие свойства. Суставные поверхности перегружаются, хрящевой покров истончается и постепенно разрушается, что клинически выражается в наличии упорного болевого синдрома, деформации сустава, необходимости применения дополнительной опоры (трость, костыли). При отсутствии адекватного консервативного лечения патологические изменения в суставе становятся необратимыми. И единственным выходом из сложившейся ситуации является замена сустава на искусственный (эндопротезирование).

Современный эффективный протез синовиальной жидкости «ГИАСТАТ» при лечении деформирующих артрозов.

Для профилактики и лечения деформирующих артрозов с успехом применяется протез синовиальной жидкости «ГИАСТАТ», представляющий из себя 1,0% стерильный гидрогель гиалуроновой кислоты. Вводя «ГИАСТАТ» в сустав, мы тем самым нормализуем состав и свойства синовиальной жидкости, создаем хорошую амортизирующую основу, предохраняем сустав от изнашивания. Препарат абсолютно безвреден, не имеет противопоказаний и аллергических реакций. Курс лечения включает от трех до пяти инъекций один раз в неделю.

ГИАТУРИН.

Биологически активная добавка к пище, содержит глюкозу, гиалуронат натрия, аскорбиновую кислоту, женьшень. БАД Гиатурин не является лекарственным средством. Применяется по 1-2 капсулы в день во время еды.

ГИАСУЛЬФ.

Гель-основа с гиалуроновой кислотой 1,5%. Косметическое средство. Наносится на поверхность кожи в проблемных зонах.

Салфетка ГИАПЛЮС.

Стерильная марлевая, хирургическая, трехслойная салфетка с гиалуроновой кислотой. С гемостатическим эффектом.

Перед применением этих средств необходима консультация врача.