RU (11) 2063749 (13) C1
(51) 6 A61K31/185
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 15.02.2008 - прекратил действие, но может быть восстановлен
--------------------------------------------------------------------------------
(21) Заявка: 94006580/14
(22) Дата подачи заявки: 1994.02.24
(45) Опубликовано: 1996.07.20
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.450. 2. Авторское свидетельство СССР N 704618, кл. А 61 К 31/185, 1979.
(71) Заявитель(и): Воронков Михаил Григорьевич; Каплан Елизар Яковлевич; Дьяков Валерий Михайлович; Буров Юрий Валентинович; Семенова Нина Васильевна
(72) Автор(ы): Воронков Михаил Григорьевич; Каплан Елизар Яковлевич; Дьяков Валерий Михайлович; Буров Юрий Валентинович; Семенова Нина Васильевна
(73) Патентообладатель(и): Воронков Михаил Григорьевич; Каплан Елизар Яковлевич; Дьяков Валерий Михайлович; Буров Юрий Валентинович; Семенова Нина Васильевна
(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АДАПТОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Изобретение относится к области медицины, зооветеринарии и касается применения трис-(2-оксиэтил)-аммоний орта-крезоксиацетата (трекрезана) в медицинской и зооветеринарной практике в качестве адаптогена широкого спектра действия.
Задачей настоящего изобретения является создание и применение лекарственного средства, обладающего адаптогенным действием, в частности, способствующего сохранению гомеостаза при воздействии на организм человека неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы. Предлагается использовать трис-(2-оксиэтил)-аммоний ортокрезоксиацетат в качестве адаптогена. 12 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предполагаемое изобретение относится к области медицины, зооветеринарии и касается применения трис-(2-оксиэтил)-аммоний орто-крезоксиацетата (крезацин) в медицинской и зооветеринарной практике в качестве адаптогена широкого спектра действия.
Известны адаптогены растительного происхождения, например жень-шень, радиола розовая, левзея, элеутерококк (И.В.Дардымов "Жень-шень, элеутерококк", Изд. Наука, М.1976; А.С.Саратиков "Золотой корень", Томск, 1974; "Адаптация и адаптогены" Владивосток, 1977) и экстракты, настои, отвары на их основе. Однако ресурсы их добычи ограничены, состав сложен, дозирование затруднено, производство дорого и трудоемко.
Известны синтетические адаптогены производные азотистых гетероциклов (пурины, пиримидины), например дибазол, метилурацил и пентоксил оротат калия, рибоксин (М.Д.Машковский "Лекарственные средства", М. Медицина, 1985г; В. П. Казначеев "Биосистема и адаптация", Новосибирск, 1973). В медицинской практике наиболее широко применяется дибазол.
Задачей настоящего исследования является создание и применение лекарственного средства, обладающего адаптогенным действием, в частности, способствующим сохранению гомеостаза при воздействии на организм человека неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы.
Предлагается использовать биостимулятор из класса синтетических фитогормонов (ауксинов) трекрезан. Препарат используется в виде триэтаноламиновой соли О-крезоксиуксусной кислоты следующей формулы:
Это соединение получают смешением эквимолярных количеств триэтаноламина и о-крезоксиуксусной кислоты в среде полярных растворителей (этанол, ацетон, диоксан и др.) по следующей схеме:
Способ получения трекрезана внедрен в опытное производство на опытном заводе ГНИИХТЭОС (Москва), в опытно-промышленное производство на Усолье-Сибирском химфармкомбинате и на заводе ВНИТИГа (Уфа).
Способ получения трекрезана (крезацина фарм. ) запатентован в США (N4283419), Англии (N1452340), Франции (N7422518), Канаде (N1036618), ФРГ (N2432392), Японии (N916081) и внедрен в производство на двух заводах России. Сельскохозяйственная модификация препарата достаточно широко используется в растениеводстве в качестве росторегулятора (А.С. N904639, N1427624), и как средство повышения продуктивности и репродуктивной активности насекомых (А.С. 638315), микроорганизмов (А.С. 1017018) и животных (А.С.704618).
В научно-технической и патентной литературе отсутствуют сведения об адаптогенном, иммуностимулирующем действии трекрезона (крезацина), а также какие-либо сведения о его действии на приматов и человека.
В медицинской практике наиболее широко применяется дибазол, поэтому биологическое действий трекрезана проводилось в сравнении с ним. Биологические (доклинические) исследования трекрезана проводились на беспородных белых мышах обоего пола массой 20-25г, крысах-самцах массой 140-160г и крысах-самках массой 80-100г, на собаках массой 10-15кг.
Параметры острой токсичности основных адаптогенов представлены в таблице 1.
В качестве физических факторов воздействия на организм испытывалась интенсивная физическая нагрузка, влияние высокой и низкой температур.
Общая выносливость оценивалась по тесту длительности плавания мышей до полного утомления при температуре воды 28-30oС и длительности бега в третбане (табл. 2). Из таблицы видно, что мыши, получавшие трекрезан ежедневно в дозе 5 мг/кг в течение 7 дней были более выносливы, а продолжительность их плавания почти в два раза больше, чем таковая у контрольных животных. После введения трекрезана животные бегали около 3 часов, после дибазола полтора часа, а в контроле чуть больше часа.
Актопротекторную активность трекрезана исследовали в сравнений с элеутерококком на модели плавания животных с грузом 7% от массы тела (табл. 3).
Из таблицы видно, что трекрезан обладает более ярко выраженным актопротекторным действием, чем известный и широко используемый в медицине элеутерококк.
Из других факторов физического воздействия исследовали влияние низких и высоких температур. Эксперимент проводился на четырех группах мышей обоего пола весом 20-25 г. В течение 5 дней вводили одной группе трекрезан в дозе 0,5 мг/кг, второй трекрезан в дозе 5 мг/кг, третьей дибазол в дозе 1 мг/кг, четвертой (контрольной) воду. На шестой день животных подвергали 10-минутному воздействию холода (+8oС). Через 10 и 60 минут после воздействия холода у мышей измерялись ректальная температура (табл.4).
Подученные результаты свидетельствуют о способности трекрезана сохранять гомеостаз. Дибазол также поддерживает температуру тела почти на постоянном уровне. В то же время у контрольных животных температура тела изменялась почти на 2oС (по сравнению с исходным фоном).
Аналогичные группы животных подвергались воздействию высокой температуры. Гипертермия создавалась с помощью тепловой пластинки при постоянной температуре 54-55oС. Трекрезан в дозе 0,5мг/кг наиболее выражено повышает предел термоустойчивости (табл. 5). Дибазол таковым действием не обладает.
Противогипоксическую активность трекрезана определяли на модели острой гипобарической гипоксии на высоте 10000 м. Трекрезан в дозах 1; 5 и 25 мг/кг и элеутерококк в дозе 5 мл/кг вводили внутрибрюшинно за 30 минут до начала экспериментов (табл.6).
Из таблицы 6 видно, что трекрезан проявляет выраженную противогипоксическую активность, особенно в дозах 1 и 5 мг/кг, превосходя противогипоксический эффект элеутерококка в дозе 5 мл/кг.
Защитное влияние трекрезана при действии химических факторов проверялось на метгемоглобинобразователях (нитрите натрия и анилине). Трекрезан вводился как однократно, так и в течение 6 дней). Исследовались следующие группы животных: 1) интактные, 2) получавшие трекрезан в дозе 0,5 мг/кг, 3) получавшие трекрезан в дозе 5 мг/кг, 4) получавшие дибазол в дозе 1 мг/кг. Через сутки и на седьмые сутки животным вводили в/б нитрит натрия в дозе 180 мг/кг, что составляет ЛД50, и в течение последующих трех дней учитывали количество погибших животных. Аналогичным группам животных в те же самые сроки вводили анилин в дозе, близкой к среднесмертельной (табл. 7).
Из таблицы 7 следует, что при воздействии анилина на фоне повторного введения трекрезана в дозе 0,5 мг/кг наблюдалась 100% выживаемость животных, в то время как в контроле погибло 65% мышей. При отравлении нитритом натрия трекрезан наиболее эффективен при однократном и повторном введениях в дозе 5 юг/кг. Процент гибели животных при этом уменьшался более чем в три раза. Поражает, что этилен, дибазол увеличивал число смертельных исходов. Это может свидетельствовать, что трекрезан следует изучить в клинике и рекомендовать в качестве антидота при различных отравлениях. В армии он может быть рекомендован как обязательный компонент боекомплекта химической защиты.
Предупреждающее действие трекрезана на развитие экспериментальных язв, вызываемых внутрибрюшинным введением резерпина или серотонина, исследовалось на 8 группах крыс. В качестве эталона использовались известные лекарственные средства оксиферрискар бон, метилурацил и витамин U. Всех животных на двое суток лишали пищи, не ограничивая потребление воды. Затем животным вводили один из лекарственных препаратов: оксиферрискарбон (в/б 60 мг/кг) метилурацил (p/os 500 мг/кг), витамин U (p/os 1000 мг/кг), трекрезан (р/os - 50 мг/кг). Через 30 минут пяти группам крыс вводили внутрибрюшинно резерпин (фирма "Гедеон Рихтер", Венгрия) в дозе 5 мг/кг и трем группам серотонин в дозе 20 мг/кг. Через сутки животных забивали декапитацией, вскрывали желудок по малой кривизне и изучали макроскопически. Учитывали состояние слизистой оболочки желудка (отечность, окраска, складчатость) и подсчитывали количество язв (таблица 8).
Полученные данные (табл.8) свидетельствуют, что при приеме трекрезана не только снижается среднее количество язв на одно животное, но и уменьшается количество животных с язвенными поражениями. Экспериментальное исследование выявило выраженный антиульцерогенный эффект трекрезана на введение резерпина и серотонина.
Тестом антистрессового действия служило подвешивание крыс на сутки за кожную шейную складку по методике И.И.Брехмана, Ю.И.Добрякова, А.И.Танеевой (Известия Сиб. отдел. АН СССР, 1969, вып.2). Эксперименты проводились на беспородных крысах-самках весом 80-100 г. Трекрезан вводился однократно в дозах 300, 50, 5 и 0,5 мг/кг.
Как известно, стресс является неспецифической защитной реакцией, которая возникает в ответ на действие повреждений самой различной природы. В эксперименте на животных эта реакция морфологически выражается гипертрофией надпочечников, уменьшением веса лимфоидных органов, изъязвлениями в желудочно-кишечном тракте.
Трекрезан в дозе 0,5 мг/кг предотвращает увеличение веса надпочечников, препятствует инволюции вилочковой железы и селезенки у стрессированных животных. Язвы на слизистой желудка не наблюдались. Рассчитанный по формуле Ю.И. Добрякова коэффициент антистрессовой активности (КАА) трекрезана в дозе 0,5 мг/кг равен 6, а дибазола 4.
Защитное действие трекрезана на воздействие холода исследовалось в сочетании с ограничением движения животных (стресс). Крыс за сутки лишали пищи (без ограничения в воде). Затем вводили перорально трекрезан в дозе 50 мг/кг, а в контрольной группе лекарственный препарат витамин U в дозе 1000 кг/кг. Через 30 минут крыс помещали в домики для ограничения движения м выдерживали в течение двух часов при температуре +2oС. Затем животных декапитировали, вскрывали желудок по малой кривизне, оценивали состояние слизистой оболочки желудка и подсчитывали количество образовавшихся на ней язв (табл.9).
Трекрезан оказывает более выраженное защитное действие на слизистую оболочку желудка при стрессе, чем известный лекарственный препарат витамин U.
Способность трекрезана устранять ранние симптомы невроза оценивалась в эксперименте на собаках. У последних моделировался невроз человека (экспериментальный невроз по Павлову) путем действия на мозг следующих факторов: определенной нагрузки на аналитико-синтетическую деятельность в условиях хронического дефицита времени, отведенного на такую работу мозга и высокого уровня мотивации. Такой невроз, классифицируемый по этиологическому признаку, получил название информационного /М.М.Ханлнашвили, "Экспериментальная патология высшей нервной деятельности", М. "Медицина", 1978/. Нагрузка на аналитико-синтетическую деятельность мозга создавалась выработкой 3 двигательно-пищевых условных рефлексов, подкрепляемых из трех разных кормушек с последующим определением максимума времени удержания в памяти следа условного сигнала /время отсрочки/, что используется как тест на краткосрочную память / Ю.М.Конорски, "Интегративная деятельность мозга", М. "Мир", 1970/ И.С.Бериташвили "Память позвоночных животных, ее характеристика и происхождение", М. "Наука", 1974/.
Дефицит времени создавался путем сокращения интервалов между применением отдельных условных сигналов, используемых для отсрочки, т.е. интервалов между отдельными пробами по определению максимума краткосрочной памяти. Высокий уровень мотивации создавался регуляцией уровня голода.
До невротизации у всех животных максимум отсрочки /максимум удержания следа краткосрочной памяти/ колебался в пределах 2-5 минут. Интервал между отдельными тестами составлял 2-3 минуты, а уровень голода у всех собак создавался суточным голоданием. Навротизации подвергалась 21 собака. С этой целью сокращался интервал между отдельными тестами до 10-15 секунд. Прочие условия эксперимента не менялись. Невротизируемые животные делились на 4 группы.
Первая группа /8 животных/ подвергалась невротизации без какого-либо фармакологического воздействия. Ранняя стадия невроза характеризовалась циркулярным течением: изменялось нормальное соотношение возбужденного и тормозного процесса в мозгу, вследствие чего возбужденное состояние животного через некоторое время /2-5 дней/ сменялось тормозным, подавленным состоянием. И так повторялось несколько раз. Отмечалась высокая эмоциональная возбудимость /визг, лай, скуление/, удлинение времени возвращения на стартовую площадку /клетку/, интенсивное выпадение шерсти, чесание, потеря веса, изменение сердечного ритма /тахикардия/, одышка, ослабление краткосрочной памяти, что выражалось в уменьшении максимума отсроченной реакции, хотя на этой стадии наблюдались периоды нормальной высшей нервной деятельности и вегетативные нарушения носили нестабильный характер. Спустя 1-3 месяца отклонения от нормальной деятельности приобрели стабильный характер, т.е. они чередовались с промежутками нормальной деятельности. Одновременно наблюдалось резкое ухудшение функции краткосрочной памяти вплоть до ее полного угнетения, появления гиперкинезов, персеверативных движений, трофических язв. При этом возникали грубые нарушения сердечного ритма, ЭКГ и регуляции кровяного давления /стадия стабильного невроза/.
Вторая группа животных /6 собак/ получала крезацин сразу после возникновения ранних /нестабильных/ проявлений экспериментального невроза в дозе 10 мг/кг ежедневно в течение 20 дней. Через 20 дней после введения препарата исчезли симптомы экспериментального невроза: животные успокоились, прибавили в весе в среднем на 10% /табл.10/, прекратилось выпадение шерсти и появился новый волосяной покров, исчезла одышка, тахикардия /табл.11/, в три раза уменьшилось время возвращения на стартовую площадку /табл.12/. Этот лечебный эффект был стабильным в течение всего периода введения препарата и после прекращения приема трекрезана удерживался в течение 3-х месяцев.
У четвертой группы, на фоне приема сиднокарба (40 мг/кг, per os) наблюдалось предотвращение невроза, однако начальные патологические симптомы его не устранились (табл. 10,11 и 12).
Следовательно, трекрезан, в отличие от сиднокарба, устраняет начальные нестабилизировавшиеся проявления экспериментального невроза.
Большим достоинством препарата трекрезан является его безвредность и экологическая чистота. Так, он менее токсичен (ЛД50= 2,6 г/кг), чем аспирин (1,2-1,4 г/кг). Не обладает мутагенным, канцерогенным, тератогенным, кумулятивным действиями. Достаточно быстро инактивируется в организме животных, человека, в почве и воде. ПДК в воздухе 10 мг/м3, в воде рыбохозяйственных водоемов 0,1 мг/л.
Все эти данные позволили нам рекомендовать трекрезан на клинические испытания, предварительно испытав его действие на себе в дозах 0,1г, 0,5г и 1,0 г однократно и дважды в сутки. Отрицательных ощущений и последствий мы не испытали, что впоследствии блестяще подтвердилось в клинике.
Препарат обладает горьковатым вкусом, быстро переходящим в сладкий, устойчивый, мягкий привкус.
Механизм его действия как адаптогена универсален и, в частности, связан с изменением структуры воды (кровь, лимфа, желудочный сок, желчь), т.е. обусловлен его благотворным энергетическим воздействием на клеточные мембраны. Изменение содержания кислорода в воде под действием трекрезана включает триггерные системы мембран и возникает однотипная ответная реакция на всех иерархических уровнях организма.
Именно поэтому проявляется однотипность и неспецифичность действия трекрезана на организмы разных эволюционных уровней развития.
Клинические испытания трекрезана проведены в 10 ведущих клиниках страны. Поскольку все отчеты показали его положительное действие в сравнении с контролем и эталонами (дибазол, элеутерококк, сиднокарб, аминазин),ФК М3 России разрешил применение препарата в медицинской практике (протокол 13 от 8.07.93г.) под названием "трекрезан".
Для лучшего понимания приводим выводы и заключения ряда клиник из клинических отчетов.
Пример 1. Военно-медицинская академия им. Кирова (Санкт-Петербург)
Изучено непосредственное и отсроченное действие трекрезана (крезацина) на различные системы организма военнослужащих в горно-пустынной местности с жарким климатом в боевой обстановке (Афганистан, 1988г.). В 1 группе личный состав принимал трекрезан, во 2-й группе элеутерококк. 3-я группа была контрольной.
В результате испытаний выявлено:
1.1. Трекрезан в условиях жаркого климата и горно-пустынной местности при интенсивных физических нагрузках проявил адаптивные свойства, по ряду показателей превосходящие действие элеутерококка.
1.2. Лекарственная форма трекрезана и его упаковка (таблетки по 0,1 и 0,2 г) удобны в практическом применении, особенно, в войсковом звене, т.е. в боевых условиях.
1.3. Препарат может быть рекомендован к широкому медицинскому применению. (Отчет ВМедА им. Кирова, 5.ХП.88 г.).
Пример 2. Препарат трекрезан в таблетках белого цвета по 0,1 и 0,2 г проходил клинической изучение у 36 спортсменов (20 гребцов и 16 конькобежцев) в лаборатории спорт-медицины медицинской академии им. Сеченова. Средний возраст 18,2 и 21 год соответственно. Спортивная классификация кандидаты в мастера спорта (гребцы) и мастера спорта (конькобежцы). Контрольную группу составили однородные по возрасту и классификации спортсмены, которые получали экстракт элеутерококка по 30 капель 2 раза в день в течение 3 недель.
Эффективность оценивали по тестам:
1. Частота пульса в покое.
2. АД в покое.
3. Ортопроба.
4. Дыхательная проба.
5. Динамика ЭКГ.
6. Содержание мочевины в крови натощак в покое (перепад за 2 цикла).
7. Карта оценки тренера.
8. Карта самоконтроля (качество сна, общее самочувствие, настроение, аппетит, желание тренироваться).
Результаты и заключения.
В опыте выявлен меньший перепад значений мочевины у спортсменов за 2 недельных макроцикла 15,3 мг% против 18,2 мг% в контроле. Средний уровень мочевины в крови на утро после интенсивной тренировки также был ниже у спортсменов, получавших трекрезан 43,3 мг% против 49,6 мг% в контроле. После трекрезана отмечены лучшие показатели ортопробы и более быстрое восстановление частоты пульса и АД. Аналогичные результаты и по другим показателям.
Побочных реакций при приеме трекрезана не выявлено.
Таким образом
трекрезан способствует повышению работоспособности и выносливости
улучшает переносимость тренировочных нагрузок.
По сравнению с элеутерококком является более сильным адаптогеном.
Препарат трекрезан может быть рекомендован в широкую практику спортивной медицины для повышения физической работоспособности (Отчет научно-педагогического объединения по клинической фармакологии Мед.академии им. И.М.Сеченова).
Пример 3. Клиническое изучение трекрезана в таблетках по 0,1г дважды в день (утром и вечером) проводилось у больных с психическими нарушениями невротического уровня (астенические расстройства) на базе 7 отделения Московской Городской психиатрической больницы N 12 отделом Пограничной психиатрии Всесоюзного НИИ общей и судебной психиатрии им. Сербского.
Целью апробации являлось определение спектра психотропной активности трекрезана. В опыте было 20 пациентов (3 мужчин и 17 женщин). Возраст 19-50 лет. Курс лечения 21 день. Клиническая оценка состояния больных проводилась до начала терапии, на 3,7,14, 21 дни терапии. В течение первой недели проводилась монотерапия трекрезаном, в дальнейшем назначались транквилизаторы.
Терапевтический эффект в опыте наблюдался у 17 больных уже на 3-5 дни терапии. Это выражалось в постепенной частичной редукции гипостенических нарушений (уменьшении слабости, утомляемости, дневной сонливости, снятии головных болей, повышении работоспособности).
Активирующий эффект нарастал к концу второй недели приема трекрезана. При этом наблюдалось повышение общего физического тонуса, умственной работоспособности, уменьшение вегетативных нарушений (уменьшение сонливости, потливости, урежение сердцебиения). У 8 пациентов наблюдали уменьшение слезливости и раздражительности. Наряду с этим у 4 больных наблюдалось усиление раздражительности и затруднение засыпания. Еще 8 человек отмечали укорочение времени ночного сна, его прерывистость. Однако большинство больных отмечали улучшение процесса пробуждения, т.е. появление чувства бодрости по утрам, исчезновение чувства разбитости. У больных с тенденцией к гипотонии отмечена стабилизация цифр АД. Одна больная ( диагноз: шизофрения) отказалась от лечения в связи с усилением тревоги, нарушением ночного сна. Еще одна пациентка (диагноз: невротическая депрессия) отказалась от приема в связи с усилением беспокойства, тревоги, нарушением сна.
Полный лечебный эффект отмечен в 7 случаях, частичный в 9, незначительное улучшение в 6 случаях, ухудшение в 3 наблюдениях.
Выводы и заключения. Анализ результатов свидетельствует о выраженном активирующем и стимулирующем действии трекрезана. Его применение эффективно в случаях с неглубокими психогенно и соматогенно обусловленными расстройствами.
Учитывая не ярко выраженную психотропную активность трекрезана при психических нарушениях невротического уровня целесообразно назначение трекрезана в сочетании с транквилизаторами. (Отчет ВНИИ общей и судебной психиатрии им. Сербского, октябрь 1991 г.).
Пример 4. На кафедре внутренних болезней N 2 1-го лечебного факультета мед-академии им. Сеченова изучали действие трекрезана при физическом напряжении, физической и умственной усталости и в комплексной терапии астенических состояний различного генеза.
Больные (9 мужчин и 8 женщин) в возрасте 29-55 лет с диагнозом нейроциркулярная дистония по гипотоническому типу принимали трекрезан по 0,1 г 3 раза в день в течение 21 дня. В контроле экстракт элеутерококка (20 капель 3 раза в день).
Тесты были аналогичны вышеприведенным. Улучшение состояния отмечено в 100% случаев. Наблюдался также 1 больной с язвенной болезнью 12-перстней кишки и 6 больных ИБС.
Переносимость препарата хорошая. При сравнении действия трекрезана с жидким экстрактом элеутерококка было выявлено явное преимущество трекрезана. Это выражалось в более быстром достижении желаемого эффекта, уменьшении срока лечения и более удобном приеме ( таблетки).
Заключение
".учитывая хорошую переносимость и достижение хорошего эффекта при лечении трекрезаном, следует рекомендовать его для широкого медицинского применения и регистрации в СССР".
(Отчет кафедры внутренних болезней N 2 лечфака Медакадемии им.Сеченова, 30.Х.88 г.).
Пример 5. В клинике неврозов (клиническая специализированная больница N 8 им. Соловьева) изучение трекрезана проведено на 37 больных с жалобами астенического круга в рамках невротических расстройств. Средний возраст 38,2 лет. 1 группа (14 чел.) получали препарат по 0,2 г два раза в день, 2-я группа (13 чел) по 0,1 г три раза в день. В контроле элеутерококк по 30 кап. 3 раза в день. Общий срок 21 день. Тесты аналогичны указанным выше.
Выводы и заключение.
После курса трекрезана отмечено более быстрое восстановление ЧСС, АД, улучшение показателей ортопробы.
Пациенты 1 группы отмечали выраженное улучшение самочувствия с повышением активности и настроения.
Прием по 0,1 г х 3 р/д оказывал более "мягкое" и равномерное воздействие по всем тестам.
Побочных реакций не выявлено.
". трекрезан способствует смягчению астенических расстройств, повышает активность, работоспособность, улучшает настроение и по сравнению с элеутерококком обладает более выраженным эффектом".
(Отчет Московской клинической специализированной больницы N 8 им.Соловьева, 23.Х1.91г.).
Пример 6. Особого внимания заслуживают результаты клинического испытания трекрезана при лечении больных алкоголизмом, проводившиеся во ВНИИ центре наркологии медико-биологических проблем наркологии в отделении новых методов и средств лечения алкоголизма.
Две группы больных (45 человек) получали препарат амбулаторно (25 человек) и в стационаре (20 человек) по 0,1 или 0,2 г 2-3 раза в день. Возраст больных 28-52 года, давность заболевания от 8 до 30 лет. Курс лечения 3-4 недели. В диапазоне указаны астенические и астено-депрессивные состояния, возникшие как в структуре абстинентного синдрома, так и в период длительного воздержания от алкоголя (в ремиссии).
Выводы:
". применение трекрезана (крезацина) для ликвидации психопатологических и соматических нарушений в абстиненции всегда давало положительный эффект. Выраженный эффект наблюдался в отношении таких симптомов как ощущение вялости, апатии, расстройства настроения в структуре похмельно-абстинентного синдрома.
Заметным было влияние препарата на такие соматические нарушения, как тяжесть в голове, чувство разбитости, головная боль. Менее всего трекрезан уменьшал потливость, анорексию. В этом случае применять его следует в комбинации с препаратами типа ноотропов."
Заключение
".по-видимому, целесообразно производство крезацина для его применения в наркологической практике."
(Отчет отд. новых методов и средств лечения алкоголизма ВНЦ наркологии, декабрь 1988г)
Препарат трекрезан проходил клиническое изучение еще в 6 клиниках. Все заключения положительны, отрицательных отчетов не получено.
Считаем целесообразным патентование трекрезана и его применениe в США, Канаде, Франции, ФРГ, Японии, Англии, Швеции, Италии, Китае, ДАР, Австралии, Южной Корее. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Применение трис(2-оксиэтил)-аммоний ортокрезоксиацетата в качестве лекарственного средства, обладающего адаптогенным действием.
(51) 6 A61K31/185
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 15.02.2008 - прекратил действие, но может быть восстановлен
--------------------------------------------------------------------------------
(21) Заявка: 94006580/14
(22) Дата подачи заявки: 1994.02.24
(45) Опубликовано: 1996.07.20
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.450. 2. Авторское свидетельство СССР N 704618, кл. А 61 К 31/185, 1979.
(71) Заявитель(и): Воронков Михаил Григорьевич; Каплан Елизар Яковлевич; Дьяков Валерий Михайлович; Буров Юрий Валентинович; Семенова Нина Васильевна
(72) Автор(ы): Воронков Михаил Григорьевич; Каплан Елизар Яковлевич; Дьяков Валерий Михайлович; Буров Юрий Валентинович; Семенова Нина Васильевна
(73) Патентообладатель(и): Воронков Михаил Григорьевич; Каплан Елизар Яковлевич; Дьяков Валерий Михайлович; Буров Юрий Валентинович; Семенова Нина Васильевна
(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АДАПТОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Изобретение относится к области медицины, зооветеринарии и касается применения трис-(2-оксиэтил)-аммоний орта-крезоксиацетата (трекрезана) в медицинской и зооветеринарной практике в качестве адаптогена широкого спектра действия.
Задачей настоящего изобретения является создание и применение лекарственного средства, обладающего адаптогенным действием, в частности, способствующего сохранению гомеостаза при воздействии на организм человека неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы. Предлагается использовать трис-(2-оксиэтил)-аммоний ортокрезоксиацетат в качестве адаптогена. 12 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предполагаемое изобретение относится к области медицины, зооветеринарии и касается применения трис-(2-оксиэтил)-аммоний орто-крезоксиацетата (крезацин) в медицинской и зооветеринарной практике в качестве адаптогена широкого спектра действия.
Известны адаптогены растительного происхождения, например жень-шень, радиола розовая, левзея, элеутерококк (И.В.Дардымов "Жень-шень, элеутерококк", Изд. Наука, М.1976; А.С.Саратиков "Золотой корень", Томск, 1974; "Адаптация и адаптогены" Владивосток, 1977) и экстракты, настои, отвары на их основе. Однако ресурсы их добычи ограничены, состав сложен, дозирование затруднено, производство дорого и трудоемко.
Известны синтетические адаптогены производные азотистых гетероциклов (пурины, пиримидины), например дибазол, метилурацил и пентоксил оротат калия, рибоксин (М.Д.Машковский "Лекарственные средства", М. Медицина, 1985г; В. П. Казначеев "Биосистема и адаптация", Новосибирск, 1973). В медицинской практике наиболее широко применяется дибазол.
Задачей настоящего исследования является создание и применение лекарственного средства, обладающего адаптогенным действием, в частности, способствующим сохранению гомеостаза при воздействии на организм человека неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы.
Предлагается использовать биостимулятор из класса синтетических фитогормонов (ауксинов) трекрезан. Препарат используется в виде триэтаноламиновой соли О-крезоксиуксусной кислоты следующей формулы:
Это соединение получают смешением эквимолярных количеств триэтаноламина и о-крезоксиуксусной кислоты в среде полярных растворителей (этанол, ацетон, диоксан и др.) по следующей схеме:
Способ получения трекрезана внедрен в опытное производство на опытном заводе ГНИИХТЭОС (Москва), в опытно-промышленное производство на Усолье-Сибирском химфармкомбинате и на заводе ВНИТИГа (Уфа).
Способ получения трекрезана (крезацина фарм. ) запатентован в США (N4283419), Англии (N1452340), Франции (N7422518), Канаде (N1036618), ФРГ (N2432392), Японии (N916081) и внедрен в производство на двух заводах России. Сельскохозяйственная модификация препарата достаточно широко используется в растениеводстве в качестве росторегулятора (А.С. N904639, N1427624), и как средство повышения продуктивности и репродуктивной активности насекомых (А.С. 638315), микроорганизмов (А.С. 1017018) и животных (А.С.704618).
В научно-технической и патентной литературе отсутствуют сведения об адаптогенном, иммуностимулирующем действии трекрезона (крезацина), а также какие-либо сведения о его действии на приматов и человека.
В медицинской практике наиболее широко применяется дибазол, поэтому биологическое действий трекрезана проводилось в сравнении с ним. Биологические (доклинические) исследования трекрезана проводились на беспородных белых мышах обоего пола массой 20-25г, крысах-самцах массой 140-160г и крысах-самках массой 80-100г, на собаках массой 10-15кг.
Параметры острой токсичности основных адаптогенов представлены в таблице 1.
В качестве физических факторов воздействия на организм испытывалась интенсивная физическая нагрузка, влияние высокой и низкой температур.
Общая выносливость оценивалась по тесту длительности плавания мышей до полного утомления при температуре воды 28-30oС и длительности бега в третбане (табл. 2). Из таблицы видно, что мыши, получавшие трекрезан ежедневно в дозе 5 мг/кг в течение 7 дней были более выносливы, а продолжительность их плавания почти в два раза больше, чем таковая у контрольных животных. После введения трекрезана животные бегали около 3 часов, после дибазола полтора часа, а в контроле чуть больше часа.
Актопротекторную активность трекрезана исследовали в сравнений с элеутерококком на модели плавания животных с грузом 7% от массы тела (табл. 3).
Из таблицы видно, что трекрезан обладает более ярко выраженным актопротекторным действием, чем известный и широко используемый в медицине элеутерококк.
Из других факторов физического воздействия исследовали влияние низких и высоких температур. Эксперимент проводился на четырех группах мышей обоего пола весом 20-25 г. В течение 5 дней вводили одной группе трекрезан в дозе 0,5 мг/кг, второй трекрезан в дозе 5 мг/кг, третьей дибазол в дозе 1 мг/кг, четвертой (контрольной) воду. На шестой день животных подвергали 10-минутному воздействию холода (+8oС). Через 10 и 60 минут после воздействия холода у мышей измерялись ректальная температура (табл.4).
Подученные результаты свидетельствуют о способности трекрезана сохранять гомеостаз. Дибазол также поддерживает температуру тела почти на постоянном уровне. В то же время у контрольных животных температура тела изменялась почти на 2oС (по сравнению с исходным фоном).
Аналогичные группы животных подвергались воздействию высокой температуры. Гипертермия создавалась с помощью тепловой пластинки при постоянной температуре 54-55oС. Трекрезан в дозе 0,5мг/кг наиболее выражено повышает предел термоустойчивости (табл. 5). Дибазол таковым действием не обладает.
Противогипоксическую активность трекрезана определяли на модели острой гипобарической гипоксии на высоте 10000 м. Трекрезан в дозах 1; 5 и 25 мг/кг и элеутерококк в дозе 5 мл/кг вводили внутрибрюшинно за 30 минут до начала экспериментов (табл.6).
Из таблицы 6 видно, что трекрезан проявляет выраженную противогипоксическую активность, особенно в дозах 1 и 5 мг/кг, превосходя противогипоксический эффект элеутерококка в дозе 5 мл/кг.
Защитное влияние трекрезана при действии химических факторов проверялось на метгемоглобинобразователях (нитрите натрия и анилине). Трекрезан вводился как однократно, так и в течение 6 дней). Исследовались следующие группы животных: 1) интактные, 2) получавшие трекрезан в дозе 0,5 мг/кг, 3) получавшие трекрезан в дозе 5 мг/кг, 4) получавшие дибазол в дозе 1 мг/кг. Через сутки и на седьмые сутки животным вводили в/б нитрит натрия в дозе 180 мг/кг, что составляет ЛД50, и в течение последующих трех дней учитывали количество погибших животных. Аналогичным группам животных в те же самые сроки вводили анилин в дозе, близкой к среднесмертельной (табл. 7).
Из таблицы 7 следует, что при воздействии анилина на фоне повторного введения трекрезана в дозе 0,5 мг/кг наблюдалась 100% выживаемость животных, в то время как в контроле погибло 65% мышей. При отравлении нитритом натрия трекрезан наиболее эффективен при однократном и повторном введениях в дозе 5 юг/кг. Процент гибели животных при этом уменьшался более чем в три раза. Поражает, что этилен, дибазол увеличивал число смертельных исходов. Это может свидетельствовать, что трекрезан следует изучить в клинике и рекомендовать в качестве антидота при различных отравлениях. В армии он может быть рекомендован как обязательный компонент боекомплекта химической защиты.
Предупреждающее действие трекрезана на развитие экспериментальных язв, вызываемых внутрибрюшинным введением резерпина или серотонина, исследовалось на 8 группах крыс. В качестве эталона использовались известные лекарственные средства оксиферрискар бон, метилурацил и витамин U. Всех животных на двое суток лишали пищи, не ограничивая потребление воды. Затем животным вводили один из лекарственных препаратов: оксиферрискарбон (в/б 60 мг/кг) метилурацил (p/os 500 мг/кг), витамин U (p/os 1000 мг/кг), трекрезан (р/os - 50 мг/кг). Через 30 минут пяти группам крыс вводили внутрибрюшинно резерпин (фирма "Гедеон Рихтер", Венгрия) в дозе 5 мг/кг и трем группам серотонин в дозе 20 мг/кг. Через сутки животных забивали декапитацией, вскрывали желудок по малой кривизне и изучали макроскопически. Учитывали состояние слизистой оболочки желудка (отечность, окраска, складчатость) и подсчитывали количество язв (таблица 8).
Полученные данные (табл.8) свидетельствуют, что при приеме трекрезана не только снижается среднее количество язв на одно животное, но и уменьшается количество животных с язвенными поражениями. Экспериментальное исследование выявило выраженный антиульцерогенный эффект трекрезана на введение резерпина и серотонина.
Тестом антистрессового действия служило подвешивание крыс на сутки за кожную шейную складку по методике И.И.Брехмана, Ю.И.Добрякова, А.И.Танеевой (Известия Сиб. отдел. АН СССР, 1969, вып.2). Эксперименты проводились на беспородных крысах-самках весом 80-100 г. Трекрезан вводился однократно в дозах 300, 50, 5 и 0,5 мг/кг.
Как известно, стресс является неспецифической защитной реакцией, которая возникает в ответ на действие повреждений самой различной природы. В эксперименте на животных эта реакция морфологически выражается гипертрофией надпочечников, уменьшением веса лимфоидных органов, изъязвлениями в желудочно-кишечном тракте.
Трекрезан в дозе 0,5 мг/кг предотвращает увеличение веса надпочечников, препятствует инволюции вилочковой железы и селезенки у стрессированных животных. Язвы на слизистой желудка не наблюдались. Рассчитанный по формуле Ю.И. Добрякова коэффициент антистрессовой активности (КАА) трекрезана в дозе 0,5 мг/кг равен 6, а дибазола 4.
Защитное действие трекрезана на воздействие холода исследовалось в сочетании с ограничением движения животных (стресс). Крыс за сутки лишали пищи (без ограничения в воде). Затем вводили перорально трекрезан в дозе 50 мг/кг, а в контрольной группе лекарственный препарат витамин U в дозе 1000 кг/кг. Через 30 минут крыс помещали в домики для ограничения движения м выдерживали в течение двух часов при температуре +2oС. Затем животных декапитировали, вскрывали желудок по малой кривизне, оценивали состояние слизистой оболочки желудка и подсчитывали количество образовавшихся на ней язв (табл.9).
Трекрезан оказывает более выраженное защитное действие на слизистую оболочку желудка при стрессе, чем известный лекарственный препарат витамин U.
Способность трекрезана устранять ранние симптомы невроза оценивалась в эксперименте на собаках. У последних моделировался невроз человека (экспериментальный невроз по Павлову) путем действия на мозг следующих факторов: определенной нагрузки на аналитико-синтетическую деятельность в условиях хронического дефицита времени, отведенного на такую работу мозга и высокого уровня мотивации. Такой невроз, классифицируемый по этиологическому признаку, получил название информационного /М.М.Ханлнашвили, "Экспериментальная патология высшей нервной деятельности", М. "Медицина", 1978/. Нагрузка на аналитико-синтетическую деятельность мозга создавалась выработкой 3 двигательно-пищевых условных рефлексов, подкрепляемых из трех разных кормушек с последующим определением максимума времени удержания в памяти следа условного сигнала /время отсрочки/, что используется как тест на краткосрочную память / Ю.М.Конорски, "Интегративная деятельность мозга", М. "Мир", 1970/ И.С.Бериташвили "Память позвоночных животных, ее характеристика и происхождение", М. "Наука", 1974/.
Дефицит времени создавался путем сокращения интервалов между применением отдельных условных сигналов, используемых для отсрочки, т.е. интервалов между отдельными пробами по определению максимума краткосрочной памяти. Высокий уровень мотивации создавался регуляцией уровня голода.
До невротизации у всех животных максимум отсрочки /максимум удержания следа краткосрочной памяти/ колебался в пределах 2-5 минут. Интервал между отдельными тестами составлял 2-3 минуты, а уровень голода у всех собак создавался суточным голоданием. Навротизации подвергалась 21 собака. С этой целью сокращался интервал между отдельными тестами до 10-15 секунд. Прочие условия эксперимента не менялись. Невротизируемые животные делились на 4 группы.
Первая группа /8 животных/ подвергалась невротизации без какого-либо фармакологического воздействия. Ранняя стадия невроза характеризовалась циркулярным течением: изменялось нормальное соотношение возбужденного и тормозного процесса в мозгу, вследствие чего возбужденное состояние животного через некоторое время /2-5 дней/ сменялось тормозным, подавленным состоянием. И так повторялось несколько раз. Отмечалась высокая эмоциональная возбудимость /визг, лай, скуление/, удлинение времени возвращения на стартовую площадку /клетку/, интенсивное выпадение шерсти, чесание, потеря веса, изменение сердечного ритма /тахикардия/, одышка, ослабление краткосрочной памяти, что выражалось в уменьшении максимума отсроченной реакции, хотя на этой стадии наблюдались периоды нормальной высшей нервной деятельности и вегетативные нарушения носили нестабильный характер. Спустя 1-3 месяца отклонения от нормальной деятельности приобрели стабильный характер, т.е. они чередовались с промежутками нормальной деятельности. Одновременно наблюдалось резкое ухудшение функции краткосрочной памяти вплоть до ее полного угнетения, появления гиперкинезов, персеверативных движений, трофических язв. При этом возникали грубые нарушения сердечного ритма, ЭКГ и регуляции кровяного давления /стадия стабильного невроза/.
Вторая группа животных /6 собак/ получала крезацин сразу после возникновения ранних /нестабильных/ проявлений экспериментального невроза в дозе 10 мг/кг ежедневно в течение 20 дней. Через 20 дней после введения препарата исчезли симптомы экспериментального невроза: животные успокоились, прибавили в весе в среднем на 10% /табл.10/, прекратилось выпадение шерсти и появился новый волосяной покров, исчезла одышка, тахикардия /табл.11/, в три раза уменьшилось время возвращения на стартовую площадку /табл.12/. Этот лечебный эффект был стабильным в течение всего периода введения препарата и после прекращения приема трекрезана удерживался в течение 3-х месяцев.
У четвертой группы, на фоне приема сиднокарба (40 мг/кг, per os) наблюдалось предотвращение невроза, однако начальные патологические симптомы его не устранились (табл. 10,11 и 12).
Следовательно, трекрезан, в отличие от сиднокарба, устраняет начальные нестабилизировавшиеся проявления экспериментального невроза.
Большим достоинством препарата трекрезан является его безвредность и экологическая чистота. Так, он менее токсичен (ЛД50= 2,6 г/кг), чем аспирин (1,2-1,4 г/кг). Не обладает мутагенным, канцерогенным, тератогенным, кумулятивным действиями. Достаточно быстро инактивируется в организме животных, человека, в почве и воде. ПДК в воздухе 10 мг/м3, в воде рыбохозяйственных водоемов 0,1 мг/л.
Все эти данные позволили нам рекомендовать трекрезан на клинические испытания, предварительно испытав его действие на себе в дозах 0,1г, 0,5г и 1,0 г однократно и дважды в сутки. Отрицательных ощущений и последствий мы не испытали, что впоследствии блестяще подтвердилось в клинике.
Препарат обладает горьковатым вкусом, быстро переходящим в сладкий, устойчивый, мягкий привкус.
Механизм его действия как адаптогена универсален и, в частности, связан с изменением структуры воды (кровь, лимфа, желудочный сок, желчь), т.е. обусловлен его благотворным энергетическим воздействием на клеточные мембраны. Изменение содержания кислорода в воде под действием трекрезана включает триггерные системы мембран и возникает однотипная ответная реакция на всех иерархических уровнях организма.
Именно поэтому проявляется однотипность и неспецифичность действия трекрезана на организмы разных эволюционных уровней развития.
Клинические испытания трекрезана проведены в 10 ведущих клиниках страны. Поскольку все отчеты показали его положительное действие в сравнении с контролем и эталонами (дибазол, элеутерококк, сиднокарб, аминазин),ФК М3 России разрешил применение препарата в медицинской практике (протокол 13 от 8.07.93г.) под названием "трекрезан".
Для лучшего понимания приводим выводы и заключения ряда клиник из клинических отчетов.
Пример 1. Военно-медицинская академия им. Кирова (Санкт-Петербург)
Изучено непосредственное и отсроченное действие трекрезана (крезацина) на различные системы организма военнослужащих в горно-пустынной местности с жарким климатом в боевой обстановке (Афганистан, 1988г.). В 1 группе личный состав принимал трекрезан, во 2-й группе элеутерококк. 3-я группа была контрольной.
В результате испытаний выявлено:
1.1. Трекрезан в условиях жаркого климата и горно-пустынной местности при интенсивных физических нагрузках проявил адаптивные свойства, по ряду показателей превосходящие действие элеутерококка.
1.2. Лекарственная форма трекрезана и его упаковка (таблетки по 0,1 и 0,2 г) удобны в практическом применении, особенно, в войсковом звене, т.е. в боевых условиях.
1.3. Препарат может быть рекомендован к широкому медицинскому применению. (Отчет ВМедА им. Кирова, 5.ХП.88 г.).
Пример 2. Препарат трекрезан в таблетках белого цвета по 0,1 и 0,2 г проходил клинической изучение у 36 спортсменов (20 гребцов и 16 конькобежцев) в лаборатории спорт-медицины медицинской академии им. Сеченова. Средний возраст 18,2 и 21 год соответственно. Спортивная классификация кандидаты в мастера спорта (гребцы) и мастера спорта (конькобежцы). Контрольную группу составили однородные по возрасту и классификации спортсмены, которые получали экстракт элеутерококка по 30 капель 2 раза в день в течение 3 недель.
Эффективность оценивали по тестам:
1. Частота пульса в покое.
2. АД в покое.
3. Ортопроба.
4. Дыхательная проба.
5. Динамика ЭКГ.
6. Содержание мочевины в крови натощак в покое (перепад за 2 цикла).
7. Карта оценки тренера.
8. Карта самоконтроля (качество сна, общее самочувствие, настроение, аппетит, желание тренироваться).
Результаты и заключения.
В опыте выявлен меньший перепад значений мочевины у спортсменов за 2 недельных макроцикла 15,3 мг% против 18,2 мг% в контроле. Средний уровень мочевины в крови на утро после интенсивной тренировки также был ниже у спортсменов, получавших трекрезан 43,3 мг% против 49,6 мг% в контроле. После трекрезана отмечены лучшие показатели ортопробы и более быстрое восстановление частоты пульса и АД. Аналогичные результаты и по другим показателям.
Побочных реакций при приеме трекрезана не выявлено.
Таким образом
трекрезан способствует повышению работоспособности и выносливости
улучшает переносимость тренировочных нагрузок.
По сравнению с элеутерококком является более сильным адаптогеном.
Препарат трекрезан может быть рекомендован в широкую практику спортивной медицины для повышения физической работоспособности (Отчет научно-педагогического объединения по клинической фармакологии Мед.академии им. И.М.Сеченова).
Пример 3. Клиническое изучение трекрезана в таблетках по 0,1г дважды в день (утром и вечером) проводилось у больных с психическими нарушениями невротического уровня (астенические расстройства) на базе 7 отделения Московской Городской психиатрической больницы N 12 отделом Пограничной психиатрии Всесоюзного НИИ общей и судебной психиатрии им. Сербского.
Целью апробации являлось определение спектра психотропной активности трекрезана. В опыте было 20 пациентов (3 мужчин и 17 женщин). Возраст 19-50 лет. Курс лечения 21 день. Клиническая оценка состояния больных проводилась до начала терапии, на 3,7,14, 21 дни терапии. В течение первой недели проводилась монотерапия трекрезаном, в дальнейшем назначались транквилизаторы.
Терапевтический эффект в опыте наблюдался у 17 больных уже на 3-5 дни терапии. Это выражалось в постепенной частичной редукции гипостенических нарушений (уменьшении слабости, утомляемости, дневной сонливости, снятии головных болей, повышении работоспособности).
Активирующий эффект нарастал к концу второй недели приема трекрезана. При этом наблюдалось повышение общего физического тонуса, умственной работоспособности, уменьшение вегетативных нарушений (уменьшение сонливости, потливости, урежение сердцебиения). У 8 пациентов наблюдали уменьшение слезливости и раздражительности. Наряду с этим у 4 больных наблюдалось усиление раздражительности и затруднение засыпания. Еще 8 человек отмечали укорочение времени ночного сна, его прерывистость. Однако большинство больных отмечали улучшение процесса пробуждения, т.е. появление чувства бодрости по утрам, исчезновение чувства разбитости. У больных с тенденцией к гипотонии отмечена стабилизация цифр АД. Одна больная ( диагноз: шизофрения) отказалась от лечения в связи с усилением тревоги, нарушением ночного сна. Еще одна пациентка (диагноз: невротическая депрессия) отказалась от приема в связи с усилением беспокойства, тревоги, нарушением сна.
Полный лечебный эффект отмечен в 7 случаях, частичный в 9, незначительное улучшение в 6 случаях, ухудшение в 3 наблюдениях.
Выводы и заключения. Анализ результатов свидетельствует о выраженном активирующем и стимулирующем действии трекрезана. Его применение эффективно в случаях с неглубокими психогенно и соматогенно обусловленными расстройствами.
Учитывая не ярко выраженную психотропную активность трекрезана при психических нарушениях невротического уровня целесообразно назначение трекрезана в сочетании с транквилизаторами. (Отчет ВНИИ общей и судебной психиатрии им. Сербского, октябрь 1991 г.).
Пример 4. На кафедре внутренних болезней N 2 1-го лечебного факультета мед-академии им. Сеченова изучали действие трекрезана при физическом напряжении, физической и умственной усталости и в комплексной терапии астенических состояний различного генеза.
Больные (9 мужчин и 8 женщин) в возрасте 29-55 лет с диагнозом нейроциркулярная дистония по гипотоническому типу принимали трекрезан по 0,1 г 3 раза в день в течение 21 дня. В контроле экстракт элеутерококка (20 капель 3 раза в день).
Тесты были аналогичны вышеприведенным. Улучшение состояния отмечено в 100% случаев. Наблюдался также 1 больной с язвенной болезнью 12-перстней кишки и 6 больных ИБС.
Переносимость препарата хорошая. При сравнении действия трекрезана с жидким экстрактом элеутерококка было выявлено явное преимущество трекрезана. Это выражалось в более быстром достижении желаемого эффекта, уменьшении срока лечения и более удобном приеме ( таблетки).
Заключение
".учитывая хорошую переносимость и достижение хорошего эффекта при лечении трекрезаном, следует рекомендовать его для широкого медицинского применения и регистрации в СССР".
(Отчет кафедры внутренних болезней N 2 лечфака Медакадемии им.Сеченова, 30.Х.88 г.).
Пример 5. В клинике неврозов (клиническая специализированная больница N 8 им. Соловьева) изучение трекрезана проведено на 37 больных с жалобами астенического круга в рамках невротических расстройств. Средний возраст 38,2 лет. 1 группа (14 чел.) получали препарат по 0,2 г два раза в день, 2-я группа (13 чел) по 0,1 г три раза в день. В контроле элеутерококк по 30 кап. 3 раза в день. Общий срок 21 день. Тесты аналогичны указанным выше.
Выводы и заключение.
После курса трекрезана отмечено более быстрое восстановление ЧСС, АД, улучшение показателей ортопробы.
Пациенты 1 группы отмечали выраженное улучшение самочувствия с повышением активности и настроения.
Прием по 0,1 г х 3 р/д оказывал более "мягкое" и равномерное воздействие по всем тестам.
Побочных реакций не выявлено.
". трекрезан способствует смягчению астенических расстройств, повышает активность, работоспособность, улучшает настроение и по сравнению с элеутерококком обладает более выраженным эффектом".
(Отчет Московской клинической специализированной больницы N 8 им.Соловьева, 23.Х1.91г.).
Пример 6. Особого внимания заслуживают результаты клинического испытания трекрезана при лечении больных алкоголизмом, проводившиеся во ВНИИ центре наркологии медико-биологических проблем наркологии в отделении новых методов и средств лечения алкоголизма.
Две группы больных (45 человек) получали препарат амбулаторно (25 человек) и в стационаре (20 человек) по 0,1 или 0,2 г 2-3 раза в день. Возраст больных 28-52 года, давность заболевания от 8 до 30 лет. Курс лечения 3-4 недели. В диапазоне указаны астенические и астено-депрессивные состояния, возникшие как в структуре абстинентного синдрома, так и в период длительного воздержания от алкоголя (в ремиссии).
Выводы:
". применение трекрезана (крезацина) для ликвидации психопатологических и соматических нарушений в абстиненции всегда давало положительный эффект. Выраженный эффект наблюдался в отношении таких симптомов как ощущение вялости, апатии, расстройства настроения в структуре похмельно-абстинентного синдрома.
Заметным было влияние препарата на такие соматические нарушения, как тяжесть в голове, чувство разбитости, головная боль. Менее всего трекрезан уменьшал потливость, анорексию. В этом случае применять его следует в комбинации с препаратами типа ноотропов."
Заключение
".по-видимому, целесообразно производство крезацина для его применения в наркологической практике."
(Отчет отд. новых методов и средств лечения алкоголизма ВНЦ наркологии, декабрь 1988г)
Препарат трекрезан проходил клиническое изучение еще в 6 клиниках. Все заключения положительны, отрицательных отчетов не получено.
Считаем целесообразным патентование трекрезана и его применениe в США, Канаде, Франции, ФРГ, Японии, Англии, Швеции, Италии, Китае, ДАР, Австралии, Южной Корее. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Применение трис(2-оксиэтил)-аммоний ортокрезоксиацетата в качестве лекарственного средства, обладающего адаптогенным действием.
Комментариев нет:
Отправить комментарий