Биосинтез жирных кислот, триацилглицеролов и фосфолипидов. Липотропный эффект фосфолипидов

1. Синтез высших жирных кислот: локализация процесса, исходные субстраты и коферменты, последовательность реакций, строение полиферментного комплекса. Регуляция синтеза жирных кислот.

2. Пути использования высших жирных кислот в клетках.

3. Общие этапы биосинтеза ацилглицеролов и фосфолипидов. Факторы, способствующие развитию ожирения.

4. Интенсивность процессов липолиза и липосинтеза при различных физиологических состояниях. Роль гормонов.

5. Последовательность реакций синтеза фосфатидилхолина и его роль в организме. Понятие о липотропном эффекте фосфолипидов и липотропных факторах.

Раздел 20.1	Синтез высших жирных кислот.
20.1.1. Высшие жирные кислоты могут быть синтезированы в организме из метаболитов углеводного обмена. Исходным соединением для этого биосинтеза является ацетил-КоА, образующийся в митохондриях из пирувата – продукта гликолитического распада глюкозы. Место синтеза жирных кислот – цитоплазма клеток, где имеется мультиферментный комплекссинтетаза высших жирных кислот. Этот комплекс состоит из шести ферментов, связанных с ацилпереносящим белком, который содержит две свободные SH-группы (АПБ-SH). Синтез происходит путём полимеризации двууглеродных фрагментов, конечным продуктом его является пальмитиновая кислота – насыщенная жирная кислота, содержащая 16 атомов углерода. Обязательными компонентами, участвующими в синтезе, являются НАДФН (кофермент, образующийся в реакциях пентозофосфатного пути окисления углеводов) и АТФ. 20.1.2. Ацетил-КоА поступает из митохондрий в цитоплазму при помощи цитратного механизма (рисунок 20.1). В митохондриях ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом (фермент –цитратсинтаза), образующийся цитрат переносится через митохондриальную мембрану при помощи специальной транспортной системы. В цитоплазме цитрат реагирует с HS-КоА и АТФ, вновь распадаясь на ацетил-КоА и оксалоацетат (фермент – цитратлиаза). Рисунок 20.1. Перенос ацетильных групп из митохондрий в цитоплазму. 20.1.3. Начальной реакцией синтеза жирных кислот является карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-КоА (рисунок 20.2). Фермент ацетил-КоА-карбоксилаза активируется цитратом и ингибируется КоА-производными высших жирных кислот. Рисунок 20.2. Реакция карбоксилирования ацетил-КоА. Затем ацетил-КоА и малонил-КоА взаимодействуют с SH-группами ацилпереносящего белка (рисунок 20.3). Рисунок 20.3. Взаимодействие ацетил-КоА и малонил-КоА с ацилпереносящим белком. Далее происходит их конденсация, декарбоксилирование и восстановление образовавшегося продукта (рисунок 20.4). Рисунок 20.4. Реакции одного цикла биосинтеза жирных кислот. Продукт реакции взаимодействует с новой молекулой малонил-КоА и цикл многократно повторяется вплоть до образования остатка пальмитиновой кислоты. 20.1.4. Запомните основные особенности биосинтеза жирных кислот по сравнению с β-окислением: синтез жирных кислот в основном осуществляется в цитоплазме клетки, а окисление – в митохондриях; участие в процессе связывания СО2 с ацетил-КоА; в синтезе жирных кислот принимает участие ацилпереносящий белок, а в окислении – коэнзим А; для биосинтеза жирных кислот необходимы окислительно-восстановительные коферменты НАДФН, а для β-окисления – НАД+ и ФАД.

Раздел 20.2	Биосинтез триацилглицеролов.
20.2.1. Биосинтез триацилглицеролов и глицерофосфолипидов происходит в цитоплазме клеток. Первые реакции этих метаболических путей совпадают и включают образование фосфатидной кислоты. Предшественники фосфатидной кислоты - глицерол и жирные кислоты - вступают в реакцию в активной форме. Образование активной формы глицерола (глицерол-3-фосфата может происходить двумя путями (рисунок 21.1). Рисунок 20.5. Пути образования глицерол-3-фосфата. Активация жирных кислот идёт путём образования тиоэфиров коэнзима А – ацил-КоА (см. 19.3.1, рисунок 19.7). 20.2.2. Первая реакция ацилирования глицерол-3-фосфата осуществляется за счёт КоА-производного насыщенной жирной кислоты, например, пальмитиновой. Образуется сложноэфирная связь в 1-м положении (рисунок 20.6, реакция 1). Вторая реакция ацилирования идёт, как правило, за счёт КоА-тиоэфира ненасыщенной жирной кислоты, например, олеиновой (рисунок 20.6, реакция 2). В процессе синтеза триацилглицеролов происходит дефосфорилирование фосфатидной кислоты при помощи фосфатидатфосфатазы (рисунок 20.6, реакция 3). В дальнейшем 1,2-диацилглицерол ацилируется третьей молекулой ацил-КоА, которая может содержать остаток как ненасыщенной, так и насыщенной жирной кислоты (рисунок 20.6, реакция 4). Рисунок 20.6. Реакции биосинтеза триацилглицеролов. 20.2.3. В организме здорового человека процессы биосинтеза и катаболизма триацилглицеролов взаимно уравновешены. В тех случаях, когда углеводы, жиры или белки потребляются в количествах, превышающих энергетические потребности организма, излишки калорий запасаются в виде триацилглицеролов. Источником ацетил-КоА для биосинтеза жирных кислот могут служить как углеводы, так и углеродные цепи аминокислот. Накопленный избыток жиров может быть израсходован для получения энергии, например, при голодании. Скорость биосинтеза триацилглицеролов регулируется гормонами. Инсулин стимулирует поступление глюкозы в клетки и, следовательно, превращение её в жиры. Глюкагон и гормоны надпочечников тормозят этот процесс.

Раздел 20.3	Биосинтез глицерофосфолипидов.
20.3.1. Как известно (18.4.2), глицерофосфолипиды являются производными фосфатидной кислоты и одного из аминоспиртов (например, этаноламина, холина или серина). Реакции образования фосфатидной кислоты обсуждались в предыдущем параграфе (см. 20.2.2, рисунок 20.6). Подобно другим предшественникам в биосинтезе липидов, аминоспирты, участвующие в синтезе фосфолипидов, вступают в реакцию в активной форме – в виде соединения с цитидиндифосфатом (ЦДФ). В качестве примера на рисунке 20.7 приводятся реакции активации этаноламина. Обратите внимание, что в реакциях активации аминоспиртов принимают участие два нуклеозидтрифосфата – АТФ и ЦТФ. Рисунок 20.7. Реакции образования активной формы этаноламина. Далее остаток фосфоэтаноламина с ЦДФ-этаноламина переносится на 1,2-диацилглицерол, образующийся в результате дефосфорилирования фосфатидной кислоты (рисунок 20.8, реакции 1 и 2). Продуктом реакции является фосфатидилэтаноламин. Рисунок 20.8. Реакции синтеза фосфатидилхолина. Синтез фосфатидилхолина происходит путём трёхкратного метилирования фосфатидидэтаноламина. Донором метильных групп служит S-аденозилметионин (рисунок 20.8, реакция 3). Фосфатидилхолин может образоваться также путём активации холина, подобно этаноламину. Фосфатидилсерин образуется в реакции прямого взаимодействия фосфатидилэтаноламина и серина: 20.3.2. Липотропные факторы – вещества, способствующие синтезу фосфолипидов и препятствующие отложению триацилглицеролов в тканях. Липотропный эффект этих соединений связан с тем, что общим предшественником триацилглицеролов и фосфолипидов является фосфатидная кислота. При недостатке липотропных факторов фосфатидная кислота используется преимущественно для синтеза триацилглицеролов. Они нерастворимы в воде и накапливаются в клетках, способствуя их жировому перерождению. Запомните, какие липотропные факторы можно использовать в качестве препаратов для его предупреждения: 1) холин – самое распространённое азотистое основание фосфолипидов; 2) метионин – незаменимая аминокислота, предшественник S-аденозилметионина, универсального донора метильных групп; 3) фолиевая кислота и витамин В12 – предшественники коферментов, участвующих в реакциях переноса СН3-групп. При введении липотропных факторов снижается синтез триацилглицеролов и усиливается выведение жира из клеток при участии липопротеиновых комплексов (см.21.5.2).