"В 1988 году обнаружили, что действующее вещество конопли дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) связывается в центральной нервной системе животных со специфическими рецепторами (Devane et al., «Molecular Pharmacology», 1988, 34, 5, 605—613). А в 1992 году из ткани мозга выделили и охарактеризовали вещество, связывающиеся с теми же рецепторами, что и растительный ТГК (Devane et al., «Science», 1992, 258, 1946—1949). Вещество назвали анандамидом, от санскритского «ананда» — блаженство, поскольку широко известно, что препараты конопли уменьшают тревогу, вызывают эйфорию, снимают двигательное возбуждение и ослабляют боль. Позднее было выделено другое вещество (2-АГ) с такими же свойствами.
Эти два вещества — главные эндогенные каннабиноиды, или эндоканнабиноиды. В тканях животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов — тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 — для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем).
Исследования производных конопли — это не всегда про их вред. С одной стороны, марихуана, гашиш и пр. — наркотики, запрещенные во многих странах. С другой стороны, ТГК обладает широким терапевтическим спектром, в частности снимает боли, когда другие препараты, в том числе и опиаты, малоэффективны. Чтобы не превращать статью в рассказ о целительных свойствах конопли, отметим еще только участие каннабиноидных рецепторов в угасательном торможении — процессе, необходимом для переучивания и удаления неприятных воспоминаний; угасательное торможение развивается, когда условный рефлекс перестает подкрепляться безусловным («Nature», 2002, 418, 6897, 530—534). Как полезные, так и вредные свойства конопли человечество использует многие тысячелетия. И на территории нашей страны тоже, хотя севернее 45 параллели каннабиноиды в растении почти не накапливаются, так что выращивали ее ради растительного волокна — известных читателю из художественной литературы поскони и матерки («Химия и жизнь», 2002, 6).
Открытие эндоканнобиноидной системы (ЭКС) придало новый импульс исследованиям каннобиноидов, как растительных, так и животных. Ведь если аналоги растительных веществ синтезируются в ЦНС и активно взаимодействуют с нейронами, значит, они имеют физиологическое значение, одурманивающее действие конопли — только «подражание» каким-то естественным процессам. Но главная причина, по которой ЭКС интересна для фундаментальной науки, это принципиально новые механизмы — молекулярно-клеточные и системные, — которые обнаружили в процессе ее изучения.
Во-первых, если все медиаторы выделяются упакованными в везикулы (мембранные шарики), которые раскрываются в синаптическом пространстве, то каннабиноиды формируются непосредственно из компонентов наружной части мембраны нейрона. (Мембрана любой клетки — это, как известно, билипидный слой, и родство гидрофобный эндогенных каннабиноидов с ее компонентами, в общем, неудивительно.) Во-вторых, каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны — из мембраны принимающей клетки, а не из пресинапса.
Однако не это поразило исследователей. Многие традиционные медиаторы проявляют биологическую активность в межнейронном внесинаптическом пространстве. В этом случае они выступают уже не как медиаторы, а как локальные гормоны — распространяются в пределах небольших клеточных ансамблей и быстро инактивируются, меняют на какое-то время нейрональную активность, позволяют этим группам клеток на некоторое время отключаться от общей сети ЦНС. Это отключение играет важную роль на разных этапах функционирования памяти.
Удивительным оказался механизм действия ЭКС — она осуществляет отрицательную обратную связь в синапсе (рис. 3). Ранее такое считалось невозможным. Полагали, что сигнал всегда передается только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Оказалось, что в районе синаптических окончаний ГАМКэргических нейронов (хотя не только ГАМКэргических) расположены рецепторы ЭКС. А каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны и могут действовать не только на синаптические участки мембраны, но и на сому (тело) нейрона. Связываясь со своими рецепторами на ГАМКэргическом нервном окончании, они подавляют выделение ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Происходит ретроградное подавление торможения. Это новый, ранее не известный механизм функционирования нервной системы.
И это еще не все! Работа ЭКС продемонстрировала новый системный механизм нашего мозга. Как известно, среди психотропных эффектов ЭКС имеется анксиолитический — уменьшается чувство тревоги. Но ведь уменьшение тревоги вызывают различные лиганды, активирующие рецепторы ГАМК/А (что вполне логично). Однако при активации ЭКС ГАМКэргическая система тормозится, а чувство тревоги не усиливается, напротив, ослабляется вплоть до полного исчезновения. Подчеркнем, что не только у человека, у которого чувство тревоги определяют с помощью психологических тестов и опросников, — и у лабораторных животных после активации ЭКС ослабляются те формы поведения, которые принято трактовать как показатели тревоги. Следовательно, в нашем мозге, в мозге человека и других животных, существует еще одна система регуляции уровня тревоги помимо систем ГАМК/А-рецепторов и эндогенных опиатов. Вот что крайне интересно и перспективно практически.
Бег активирует эндоканнабиноидную системуНе так давно появились работы, свидетельствующие о ведущей роли ЭКС в удовольствии, получаемом после продолжительного бега. «Эффект марафонца» хорошо известен. Длительный бег создает у человека приподнятое настроение, эйфорию. Это настолько нравится некоторым людям, что они продолжают бегать длинные и сверхдлинные дистанции и в таком возрасте, когда их сердечно-сосудистая система уже не выдерживает таких нагрузок — марафонцы-любители регулярно гибнут на дистанции. Очевидно, что у людей формируется настоящая зависимость от бега. Раньше этот феномен связывали с активацией эндогенных опиатов — эндорфинов и энкефалинов. Однако теперь накоплено достаточно данных для утверждения, что основную роль в формировании зависимости от беговых нагрузок играет ЭКС.
Хорошо известно, что беличье колесо является аппетентным (то есть, привлекательным) стимулом для лабораторных мышей и крыс; любят они побегать в колесе, если простыми словами. Каковы же мозговые механизмы влечения мышей к бегу? После бега в колесе анксиолитический (успокаивающий) и анальгетический (обезболивающий) эффекты проявлялись у мышей и после блокады опиатных рецепторов, а вот блокада рецепторов ЭКС резко ослабляла эти эффекты («Proceedings of the National Academy of Sciences USA», 2015, 112, 42, 13105—13108, doi: 10.1073/pnas.1514996112). Следовательно, анксиолитический эффект бега связан с работой ЭКС, а не эндогенных опиатов. Удаление рецепторов ЭКС уменьшает спонтанную двигательную активность мышей («Biological Psychiatry», 2013, 73, 9, 895—903, doi: 10.1016/j.biopsych.2012.10.025). Возможно, что мыши с удаленными или заблокированными рецепторами эндоканнобиноидов, то есть с «выключенной» ЭКС, получают мало удовольствия от бега. Это предположение подтверждается тем, что активация рецепторов ЭКС снижает и время, которое мыши проводят в колесе, и скорость их бега («Pharmacology, Biochemistry and Behavior», 2012, 101, 4, 528—537, doi: 10.1016/j.pbb.2012.02.017). Если эмоциональный фон улучшается введением агонистов рецепторов ЭКС, действующих аналогично эндоканнабиноидам, — то много бегать ни к чему, и так настроение отличное. Впрочем, оговоримся, что снижение двигательной активности мышей в колесе после активации ЭКС может быть проявлением седативного эффекта каннабиноидов.
Эти два вещества — главные эндогенные каннабиноиды, или эндоканнабиноиды. В тканях животных обнаружено два типа рецепторов эндоканнобиноидов — тип 1 характерен для ЦНС, а тип 2 — для периферических тканей (о втором мы больше говорить не будем).
Исследования производных конопли — это не всегда про их вред. С одной стороны, марихуана, гашиш и пр. — наркотики, запрещенные во многих странах. С другой стороны, ТГК обладает широким терапевтическим спектром, в частности снимает боли, когда другие препараты, в том числе и опиаты, малоэффективны. Чтобы не превращать статью в рассказ о целительных свойствах конопли, отметим еще только участие каннабиноидных рецепторов в угасательном торможении — процессе, необходимом для переучивания и удаления неприятных воспоминаний; угасательное торможение развивается, когда условный рефлекс перестает подкрепляться безусловным («Nature», 2002, 418, 6897, 530—534). Как полезные, так и вредные свойства конопли человечество использует многие тысячелетия. И на территории нашей страны тоже, хотя севернее 45 параллели каннабиноиды в растении почти не накапливаются, так что выращивали ее ради растительного волокна — известных читателю из художественной литературы поскони и матерки («Химия и жизнь», 2002, 6).
Открытие эндоканнобиноидной системы (ЭКС) придало новый импульс исследованиям каннобиноидов, как растительных, так и животных. Ведь если аналоги растительных веществ синтезируются в ЦНС и активно взаимодействуют с нейронами, значит, они имеют физиологическое значение, одурманивающее действие конопли — только «подражание» каким-то естественным процессам. Но главная причина, по которой ЭКС интересна для фундаментальной науки, это принципиально новые механизмы — молекулярно-клеточные и системные, — которые обнаружили в процессе ее изучения.
Во-первых, если все медиаторы выделяются упакованными в везикулы (мембранные шарики), которые раскрываются в синаптическом пространстве, то каннабиноиды формируются непосредственно из компонентов наружной части мембраны нейрона. (Мембрана любой клетки — это, как известно, билипидный слой, и родство гидрофобный эндогенных каннабиноидов с ее компонентами, в общем, неудивительно.) Во-вторых, каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны — из мембраны принимающей клетки, а не из пресинапса.
Однако не это поразило исследователей. Многие традиционные медиаторы проявляют биологическую активность в межнейронном внесинаптическом пространстве. В этом случае они выступают уже не как медиаторы, а как локальные гормоны — распространяются в пределах небольших клеточных ансамблей и быстро инактивируются, меняют на какое-то время нейрональную активность, позволяют этим группам клеток на некоторое время отключаться от общей сети ЦНС. Это отключение играет важную роль на разных этапах функционирования памяти.
Удивительным оказался механизм действия ЭКС — она осуществляет отрицательную обратную связь в синапсе (рис. 3). Ранее такое считалось невозможным. Полагали, что сигнал всегда передается только от пресинаптической мембраны к постсинаптической. Оказалось, что в районе синаптических окончаний ГАМКэргических нейронов (хотя не только ГАМКэргических) расположены рецепторы ЭКС. А каннабиноиды выделяются из постсинаптической мембраны и могут действовать не только на синаптические участки мембраны, но и на сому (тело) нейрона. Связываясь со своими рецепторами на ГАМКэргическом нервном окончании, они подавляют выделение ГАМК, основного тормозного медиатора ЦНС. Происходит ретроградное подавление торможения. Это новый, ранее не известный механизм функционирования нервной системы.
И это еще не все! Работа ЭКС продемонстрировала новый системный механизм нашего мозга. Как известно, среди психотропных эффектов ЭКС имеется анксиолитический — уменьшается чувство тревоги. Но ведь уменьшение тревоги вызывают различные лиганды, активирующие рецепторы ГАМК/А (что вполне логично). Однако при активации ЭКС ГАМКэргическая система тормозится, а чувство тревоги не усиливается, напротив, ослабляется вплоть до полного исчезновения. Подчеркнем, что не только у человека, у которого чувство тревоги определяют с помощью психологических тестов и опросников, — и у лабораторных животных после активации ЭКС ослабляются те формы поведения, которые принято трактовать как показатели тревоги. Следовательно, в нашем мозге, в мозге человека и других животных, существует еще одна система регуляции уровня тревоги помимо систем ГАМК/А-рецепторов и эндогенных опиатов. Вот что крайне интересно и перспективно практически.
Бег активирует эндоканнабиноидную системуНе так давно появились работы, свидетельствующие о ведущей роли ЭКС в удовольствии, получаемом после продолжительного бега. «Эффект марафонца» хорошо известен. Длительный бег создает у человека приподнятое настроение, эйфорию. Это настолько нравится некоторым людям, что они продолжают бегать длинные и сверхдлинные дистанции и в таком возрасте, когда их сердечно-сосудистая система уже не выдерживает таких нагрузок — марафонцы-любители регулярно гибнут на дистанции. Очевидно, что у людей формируется настоящая зависимость от бега. Раньше этот феномен связывали с активацией эндогенных опиатов — эндорфинов и энкефалинов. Однако теперь накоплено достаточно данных для утверждения, что основную роль в формировании зависимости от беговых нагрузок играет ЭКС.
Хорошо известно, что беличье колесо является аппетентным (то есть, привлекательным) стимулом для лабораторных мышей и крыс; любят они побегать в колесе, если простыми словами. Каковы же мозговые механизмы влечения мышей к бегу? После бега в колесе анксиолитический (успокаивающий) и анальгетический (обезболивающий) эффекты проявлялись у мышей и после блокады опиатных рецепторов, а вот блокада рецепторов ЭКС резко ослабляла эти эффекты («Proceedings of the National Academy of Sciences USA», 2015, 112, 42, 13105—13108, doi: 10.1073/pnas.1514996112). Следовательно, анксиолитический эффект бега связан с работой ЭКС, а не эндогенных опиатов. Удаление рецепторов ЭКС уменьшает спонтанную двигательную активность мышей («Biological Psychiatry», 2013, 73, 9, 895—903, doi: 10.1016/j.biopsych.2012.10.025). Возможно, что мыши с удаленными или заблокированными рецепторами эндоканнобиноидов, то есть с «выключенной» ЭКС, получают мало удовольствия от бега. Это предположение подтверждается тем, что активация рецепторов ЭКС снижает и время, которое мыши проводят в колесе, и скорость их бега («Pharmacology, Biochemistry and Behavior», 2012, 101, 4, 528—537, doi: 10.1016/j.pbb.2012.02.017). Если эмоциональный фон улучшается введением агонистов рецепторов ЭКС, действующих аналогично эндоканнабиноидам, — то много бегать ни к чему, и так настроение отличное. Впрочем, оговоримся, что снижение двигательной активности мышей в колесе после активации ЭКС может быть проявлением седативного эффекта каннабиноидов.
/Д. А. Жуков, "Нейрохимия колыбели", Химия и жизнь", № 3, 2016/
