понедельник, 2 декабря 2013 г.

Место Фенотропила среди ноотропных препаратов

 Т.С. Илларионова, 

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
По определению ВОЗ, к группе ноотропных препаратов относят лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшать память и умственную деятельность, а также повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.
На сегодняшний день ноотропные препараты являются наиболее динамично развивающейся группой лекарственных средств и востребованы не только в неврологии и психиатрии, но и в других сферах амбулаторной и госпитальной фармакотерапии. Ноотропные средства многосторонне регулируют высшие мыслительные процессы у человека, в частности когнитивные функции, познавательные способности. Отличительная особенность ноотропов – их амфотропность, т. е. отсутствие возможности оказывать влияние на высшую нервную деятельность (ВНД) и психику человека в норме и улучшать течение этих процессов при имеющихся функциональных или морфологических нарушениях. Они оказывают лечебное действие как стимуляторы процесса познавания (cognition enhancers) только при нарушении мнестических функций, причем не при однократном или кратковременном введении, а после длительного (не менее 3-4 месяцев) курсового воздействия.

Классификация ноотропных средств
По химической природе ноотропные препараты являются производными разных химических групп:
• производные пирролидона (циклическое производное ГАМК, рацетамы);
• g-аминомасляная кислота (ГАМК);
• g-оксимасляная кислота (ГОМК);
• гомопантотеновая кислота (ГОПК);
• пиридоксин (витамин В6);
• аминоуксусная кислота;
• хлорфеноксиуксусная кислота;
• триптамин (N-ацетил-5-этокситриптамин);
• нейропептиды;
• дипептиды;
• алкалоиды барвинка;
• другие средства растительного происхождения;
• комбинированные.
Ноотропные лекарственные средства можно разделить на две большие группы – это ноотропы прямого действия (с доминирующими мнестическими эффектами) и нейропротекторы с ноотропным действием (Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, 1998):
1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (cognitive enhancers):
1.1. Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущественно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетсил, детирацетам и др.).
1.2. Холинергические вещества:
1.2.1. Активаторы синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфотидил-серин, лецитин, ацетил-L-карнитин, ДЮП-986, производные аминопиридина, ZК9346-бетакарболин и др.).
1.2.2. Агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, пиропиперидины, хинуклеотиды и др.).
1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, эртастигмин, галантамин, метрифонат, велнакрин малеат).
1.2.4. Вещества со смешанным механизмом (деманол ацеглюмат, салбутамин, бифемелан, инстенон).
1.3. Нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1-10 и его фрагменты, эбиратид, соматостатин, семакс, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-П, холецистокинин-8, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-111), ингибиторы пролилэндопептидазы).
1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицерин, Д-циклосерин, нооглютил).
2. Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов («нейропротекторы»):
2.1. Активаторы метаболизма мозга (актовегин, ацетил-L-карнитин, карнитин, фосфатидил, серин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидрохинолины).
2.2. Церебральные вазодилятаторы (инстенон, винкамин, винпоцетин, оксибрал, ницерголин, винконат, виндебумол).
2.3. Антагонисты кальция (нилюдипин, циннаризин, флунаризин и др.).
2.4. Антиоксиданты (мексидол, эксифон, пиритинол, тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит (альфа-токоферол и меклофеноксат) и др.).
2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК (фенотропил, гаммалон, гопантеновая кислота, пикамилон, дигам, никотинамид, фенибут, натрия оксибутират, нейробутал и др.).
2.6. Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, препараты женьшеня, лимонника, экстракт гинкго билоба и др.).

Механизмы действия ноотропных
препаратов
В механизме действия ноотропных средств можно выделить два основных звена: нейромедиаторный и метаболический.
Нейромедиаторные механизмы включают в себя влияние препарата на ГАМК-, холин-, глутамат- или глицинергическую системы. В этом отношении наиболее перспективными являются агонисты NMDA- (активируемые N-methyl-d-aspartate) и AMPA- (активируемые g-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-proprionic acid) подтипов глутаминовых рецепторов и агонисты ГАМК-рецепторов, которые по силе действия превосходят классические рацетамы (пирацетам, прамирацетам, анирацетам), однако эти препараты могут вызывать ряд серьезных побочных эффектов.
В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает около 30 основных ноотропных препаратов, имеющих как положительное терапевтическое действие, так и побочные эффекты (см. таблицу).
История применения ноотропных средств началась с открытия пирацетама (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид, 1977 г.) и, несмотря на отмеченные в таблице недостатки, пирацетам до сих пор остается эталонным препаратом этой группы. В настоящее время семейство пирролидоновых ноотропов включает более 10 оригинальных препаратов, из которых наиболее известны пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам и прамирацетам. Принципиально иным представителем производных пирролидона стал Фенотропил. В отличие от пирацетама у Фенотропила имеется фенильный радикал, что определяет существенное различие в спектрах фармакологической активности этих препаратов. Так, ноотропный эффект препарата выявляется уже в дозе 3,0 мг/кг, что практически в 72 раза выше эффекта пирацетама. Антиамнестическое действие Фенотропила в дозах 25-100 мг/кг превышает действие пирацетама (300-1200 мг/кг) в 12,5-40 раз. Фенотропил (50-300 мг/кг) высокоэффективен при всех видах гипоксии (пирацетам проявляет некоторое антигипоксическое действие только в условиях гипобарической гипоксии, начиная с дозы 200 мг/кг). Таким образом, Фенотропил является высокоэффективным ноотропным препаратом, значительно превосходящим по активности пирацетам, обладающим, в отличие от пирацетама, выраженной антигипоксической и противосудорожной активностью.

Клиническая фармакология Фенотропила
(N-Карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон)
При приеме внутрь Фенотропил быстро всасывается, проникает в различные органы и ткани, легко проходит через гематоэнцефалический барьер, абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 100 %. Максимальная концентрация в крови достигается через час, период полувыведения составляет 3-5 часов. Фенотропил не метаболизируется в организме и выводится в неизменном виде (40 % – с мочой, 60 % – с желчью и потом).
При применении в дозах 6-750 мг/кг Фенотропил оказывает антиамнестическое действие, прямое активирующее влияние на интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, улучшает обменные процессы и регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга, восстанавливает речь и двигательную активность при их нарушении.
При применении в дозах 100-750 мг/кг повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям, физическую работоспособность, скорость передачи информации между полушариями головного мозга, улучшает концентрацию внимания и умственную деятельность, настроение, облегчает процесс обучения, регулирует процессы активации и торможения ЦНС, оказывает анксиолитическое, противосудорожное и анорексигенное действие (при курсовом применении).
Фенотропил оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга, стимулирует окислительно-восстановительные реакции, повышает энергетический потенциал организма за счет утилизации глюкозы, улучшает регионарный кровоток в ишемизированных участках мозга. Повышает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в мозге и не оказывает заметного влияния на спонтанную биоэлектрическую активность мозга.
Психостимулирующее действие препарата преобладает в идеаторной сфере. Умеренный психостимулирующий эффект препарата сочетается с анксиолитической активностью, улучшает настроение, оказывает некоторый анальгезирующий эффект, повышая порог болевой чувствительности.
Адаптогенное действие Фенотропила убедительно доказано в эксперименте В.И. Ахапкиной и Т.А. Ворониной, оно проявляется в повышении устойчивости организма к стрессу в условиях чрезмерных психических и физических нагрузок, при утомлении, гипокинезии и иммобилизации, а также при низких температурах (см. рисунок).
Несомненным достоинством препарата является его способность оказывать устойчивое положительное влияние на когнитивные функции у пациентов при 10-дневном курсе применения в отличие от всех известных ноотропов (курс – 3 месяца). Однократное применение Фенотропила в дозе 100 мг в качестве корректора функционального состояния рекомендовано лицам, чья профессиональная деятельность связана с большими психическими и физическими нагрузками, а также для защиты от повреждающего действия гипоксического фактора.
На фоне приема препарата отмечается улучшение зрения (острота, яркость, расширение поля), кровоснабжение нижних конечностей. Он стимулирует выработку антител в ответ на введение антигена, что указывает на его иммуностимулирующие свойства, но в то же время он не способствует развитию гиперчувствительности немедленного типа и не изменяет аллергическую воспалительную реакцию кожи, вызванную введением чужеродного белка. При курсовом применении препарата не развивается лекарственная зависимость, толерантность, «синдром отмены».
Действие проявляется с однократной дозы, что важно при применении в экстремальных условиях. Данное лекарственное средство не обладает тератогенными, мутагенными, канцерогенными и эмбриотоксичными свойствами. Токсичность – низкая, летальная доза в остром эксперименте составляет 800 мг/кг.

Заключение
Препарат Фенотропил обладает широким спектром фармакологических эффектов и по целому ряду параметров выгодно отличается от пирацетама: антиастеническое, психостимулирующее, антидепрессивное, антиагрессивное, анорексигенное действие и повышение физической работоспособности характерно для фенотропила, но не наблюдается при применении пирацетама.
Существенным преимуществом Фенотропила являются показатели скорости наступления эффекта и величины действующих доз. Фенотропил действует уже при однократном введении, а курс его применения составляет от двух недель до двух месяцев, тогда как эффект большинства других представителей группы ноотропов проявляется только после курса лечения продолжительностью от одного до 6 месяцев. Суточная доза Фенотропила составляет 0,1-0,3 г.
Таким образом, Фенотропил можно отнести к ноотропам нового поколения с уникальным спектром нейропсихотропных эффектов. Применение Фенотропила в медицинской практике позволит значительно повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов.

Литература
1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в свете современных исследований (анализ зарубежных исследований) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. Т. 2. № 6. С. 178-184.
2. Ахапкина В.И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата фенотропил / Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. С. 70.
3. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов Фенотропила // Фарматека. 2005. № 13.
4. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата фенотропил / Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2004. С. 70-71.
5. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Волошин Н.А., Коваленко С.И. // Фундаментальные проблемы фармакологии. Сборник трудов II съезда Российского научного общества фармакологов. Москва, 2003. C. 63-64.
6. Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Стец В.Р., Сидорова И.В. Ноотропная терапия: прошлое, настоящее, будущее // Новости медицины и фармации. 2004. № 14(155). С. 10.
7. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиниеская фармакология. 1998. Т. 61. № 4. С. 3-9.
8. Кригер Д. // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. № 3. С. 2-14.
9. Gustov A.A., Smirnov A.A ., Korshunova Iu.A., Andrianova EV. Phenotropil in the treatment of vascular encephalopathy // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2006; 106(3):52-3.
10. Gerasimova M.M., Chichanovskaia L.V., Slezkina L.A. The clinical and immunological aspects of the effects of phenotropil on consequences of stroke // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005; 105(5):6314.
11. Savchenko A.Iu., Zakharova N.S., Stepanov I.N. The phenotropil treatment of the consequences of brain organic lesions // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005; 105(12):22-6. 
Автор: на Комментариев нет:

Нейрометаболические стимуляторы

 Ноотропы (греч. noos — мышление, разум; tropos — направление) — средства, оказывающие специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга. Они улучшают умственную деятельность, стимулируют познавательные функции, обучение и память, повышают устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, в т.ч. к экстремальным нагрузкам и гипоксии. Кроме этого, нейрометаболические стимуляторы обладают способностью снижать неврологический дефицит и улучшать кортикально-субкортикальные связи.


 Концепция ноотропных средств возникла в 1963 году, когда бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован и внедрен первый препарат этой группы — пирацетам. Последующие исследования показали, что пирацетам облегчает процессы обучения и улучшает память. Подобно психостимуляторам, препарат повышал умственную работоспособность, но не оказывал присущих психостимуляторам побочных эффектов. В 1972 году К. Giurgea был предложен термин «ноотропы» для обозначения класса препаратов, положительно воздействующих на высшие интегративные функции мозга.

 После успешного внедрения в лечебную практику пирацетама было синтезировано более 10 оригинальных ноотропных препаратов пирролидинового ряда, в настоящее время находящихся в фазе III клинических испытаний или уже зарегистрированных в ряде стран: оксирацетам, анирацетам, этирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам, цебрацетам, нефирацетам, изацетам, детирацетам и др. Эти ноотропные препараты, исходя из их химического строения, получили название «рацетамы». Вслед за ними стали формироваться и другие семейства ноотропных препаратов, включающие холинергические, ГАМКергические, глутаматергические, пептидергические и другие вещества; кроме того, была идентифицирована ноотропная активность у некоторых ранее известных веществ.

 Единая классификация ноотропов на настоящий момент отсутствует, что обусловлено разнородностью данной группы веществ как по химическому строению, так и по механизму действия. Ноотропный эффект лекарственного средства может быть как первичным (непосредственное воздействие на нервную клетку), так и вторичным, обусловленным улучшением мозгового кровотока и микроциркуляции, антиагрегантным, антигипоксическим, противоотечным действием и т.п. В этом случае более корректно говорить о «ноотропном эффекте», а не о «ноотропном действии» препаратов.

 Ряд веществ, относящихся к группе ноотропных средств, обладает достаточно широким спектром фармакологической активности, включающим противогипоксический, анксиолитический, седативный, противосудорожный, миорелаксантный и другие эффекты, при этом собственно ноотропный эффект иногда не является доминирующим.

 В связи с этим выделяют группу «истинных» ноотропных препаратов, для которых способность улучшать мнестические функции является основным, а иногда и единственным эффектом, и группу ноотропных препаратов смешанного действия («нейропротекторы»), у которых мнестический эффект дополняется, а нередко и перекрывается другими, не менее значимыми проявлениями действия.

 Для обозначения веществ этой группы существует ряд синонимов: нейродинамические, нейрорегуляторные, нейроанаболические или эутотрофические средства. В последние годы предлагается термин «нейрометаболические церебропротекторы». Эти термины отражают общее свойство препаратов — способность стимулировать обменные процессы в нервной ткани, особенно при различных нарушениях (аноксии, ишемии, интоксикациях, травме и т.д.), возвращая их к нормальному уровню.

 Классификация ноотропов (нейрометаболических стимуляторов):

 1. Производные пирролидина (рацетамы): пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам и др.
 2. Производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхолина): деанола ацеглумат, меклофеноксат.
 3. Производные пиридоксина: пиритинол, Биотредин.
 4. Производные и аналоги ГАМК: гамма-аминомасляная кислота (Аминалон), никотиноил-ГАМК (Пикамилон), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (Фенибут), гопантеновая кислота, кальция гамма-гидроксибутират (Нейробутал).
 5. Цереброваскулярные средства: гинкго Билоба.
 6. Нейропептиды и их аналоги: Семакс.
 7. Аминокислоты и вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глицин, Биотредин.
 8.Производные 2-меркантобензимидазола: этилтиобензимидазола гидробромид (Бемитил).
 9. Витаминоподобные средства: идебенон.
 10. Полипептиды и органические композиты: Кортексин, Церебролизин, Церебрамин.
 11. Вещества других фармакологических групп с компонентом ноотропного действия:
 - корректоры нарушений мозгового кровообращения: ницерголин, винпоцетин, ксантинола никотинат, винкамин, нафтидрофурил, циннаризин;
 - общетонизирующие средства и адаптогены: ацетиламиноянтарная кислота, Женьшеня экстракт, мелатонин, лецитин;
 - психостимуляторы: сальбутиамин;
 - антигипоксанты и антиоксиданты: оксиметилэтилпиридина сукцинат (Мексидол).

 Признаки ноотропной активности присутствуют в фармакодинамике глутаминовой кислоты, мемантина и левокарнитина.

 Кроме того, в эксперименте показано ноотропное действие ряда нейропептидов и их синтетических аналогов (АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, тиролиберин, меланостатин, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин?8, пептидные аналоги пирацетама и др.).

 В настоящее время основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Нейрометаболические стимуляторы улучшают проникновение через ГЭБ и утилизацию глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК. Эффект ряда ноотропных средств опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наибольшее значение имеют: моноаминергическая (пирацетам вызывает увеличение содержания в мозге дофамина и норадреналина, некоторые другие ноотропы — серотонина), холинергическая (пирацетам и меклофеноксат увеличивают содержание ацетилхолина в синаптических окончаниях и плотность холинергических рецепторов, холина альфосцерат, производные пиридоксина и пирролидина улучшают церебральную холинергическую проводимость), глутаматергическая (мемантин и глицин воздействуют через N-метил-D-аспартат (NMDA) подтип рецепторов).

 В результате клинических исследований и экспериментов на животных выделен также целый ряд дополнительных механизмов, вносящих свой вклад в ноотропную активность нейрометаболических стимуляторов. Ноотропы оказывают мембраностабилизирующее (регуляция синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках, стабилизация и нормализация структуры клеточных мембран), антиоксидантное (ингибирование образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран), антигипоксическое (снижение потребности нейронов в кислороде в условиях гипоксии) и нейропротективное действие (повышение устойчивости нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов различного генеза). Значительную роль играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счет оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов.

 Результатом комплексного воздействия ноотропных средств является улучшение биоэлектрической активности и интегративной деятельности мозга, что проявляется характерными изменениями электрофизиологических паттернов (облегчение прохождения информации между полушариями, увеличение уровня бодрствования, усиление абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличением доминирующего пика). Повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге, позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание обозначать препараты ноотропного ряда как «стимуляторы познавания».

 В спектре клинической активности ноотропов (нейрометаболических стимуляторов) выделяют следующие основные эффекты:

 1. Ноотропное действие (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений и критических возможностей, улучшение кортикального контроля субкортикальной активности, мышления, внимания, речи).
 2. Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).
 3. Повышение уровня бодрствования, ясности сознания (влияние на состояние угнетенного и помраченного сознания).
 4. Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам, повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов).
 5. Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).
 6. Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).
 7. Антидепрессивное действие.
 8. Седативное (транквилизирующее) действие, уменьшение раздражительности и эмоциональной возбудимости.
 9. Вегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, церебрастенический синдром).
 10. Антикинетическое действие.
 11. Противопаркинсоническое действие.
 12. Противоэпилептическое действие, влияние на эпилептическую пароксизмальную активность.

 Из вышеперечисленных фармакодинамических свойств некоторые присущи всем ноотропным препаратам, другие — избирательны. В клинических условиях каждый препарат реализует весь спектр присущих ему свойств, и изолированно оценить каждое из них зачастую не представляется возможным.

 Стимулирующее влияние ноотропов на психическую деятельность не сопровождается речевым и двигательным возбуждением, истощением функциональных возможностей организма, развитием привыкания и пристрастия, хотя в некоторых случаях они могут вызывать беспокойство и расстройство сна. Положительным свойством ноотропов является их малая токсичность, хорошая сочетаемость с препаратами других фармакологических групп и практическое отсутствие побочных действий и осложнений. Следует, однако, отметить, что фармакологическая активность большинства средств этой группы невысока, эффекты развиваются постепенно (как правило, после нескольких недель приема), что обуславливает необходимость назначения их в больших дозах и в течение длительного времени.

 Первоначально ноотропы использовались, в основном, при лечении нарушений функций головного мозга у пожилых пациентов с органическим мозговым синдромом. В последние годы их стали широко применять в разных областях медицины, в том числе в гериатрической, акушерской и педиатрической практике, неврологии, психиатрии и наркологии.

 Ноотропные средства применяют при деменции различного генеза (сосудистой, сенильной, при болезни Альцгеймера), хронической цереброваскулярной недостаточности, психорганическом синдроме, последствиях нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы, интоксикации, нейроинфекции, интеллектуально-мнестических расстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астеническом, астено-депрессивном и депрессивном синдроме, невротическом и неврозоподобном расстройстве, вегето-сосудистой дистонии, хроническом алкоголизме (энцефалопатия, психоорганический синдром, абстиненция), для улучшения умственной работоспособности. В детской практике показаниями к назначению ноотропов являются задержка психического и речевого развития, умственная отсталость, последствия перинатального поражения ЦНС, детский церебральный паралич, синдром дефицита внимания. При острых состояниях в неврологической клинике (острый ишемический инсульт, черепно-мозговая травма) показана эффективность пирацетама, холина альфосцерата, глицина, Церебролизина. Некоторые ноотропы используют для коррекции нейролептического синдрома (деанола ацеглумат, пиритинол, пантогам, гопантеновая кислота), заикания (Фенибут, пантогам), гиперкинезов (Фенибут, гопантеновая кислота, мемантин), расстройств мочеиспускания (никотиноил-ГАМК, пантогам), нарушений сна (глицин, Фенибут, кальция гамма-гидроксибутират), мигрени (никотиноил-ГАМК, пиритинол, Семакс), головокружения (пирацетам, Фенибут, гинкго Билоба), для профилактики укачивания (Фенибут, ГАМК). В офтальмологии (в составе комплексной терапии) применяют никотиноил-ГАМК (открытоугольная глаукома, сосудистые заболевания сетчатки и желтого пятна), гинкго Билоба (старческая дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия).

 Последнее десятилетие XX века отмечено высокими темпами исследовательской деятельности, связанной с поиском и изучением механизма действия новых и уже имеющихся ноотропных препаратов. До сих пор продолжаются поиски базисной гипотезы действия ноотропов, способной интегрировать уже известные аспекты механизма действия ноотропных средств и определить их дальнейшую судьбу. Актуальным является поиск новых препаратов, которые обладали бы большей фармакологической активностью и оказывали бы избирательное действие на интегративные функции головного мозга, улучшая психопатологическое состояние пациента, его умственную активность и ориентацию в повседневной жизни.

Автор: на Комментариев нет:

Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи

Опубликовано в журнале:
«Атмостфера. Нервные болезни», 2007, №4, с. 1-4

Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи

Г.И. Ковалев, В.И. Ахапкина, Д.А. Абаимов, Ю.Ю. Фирстова
Георгий Иванович Ковалев - докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией радиоизотопных методов исследований ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН.
Валентина Ивановна Ахапкина - директор департамента экспериментальной и клинической фармакологии, зам. генерального директора ЗАО “Отечественные лекарства”.
Денис Александрович Абаимов - канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории радиоизотопных методов исследований ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН.
Юлия Юрьевна Фирстова - аспирант лаборатории радиоизотопных методов исследований ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН.
Препарат Фенотропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) по своим фармакологическим эффектам принадлежит к ноотропным лекарственным средствам. Большинство современных классификаций ноотропных средств относят производные пирролидона – рацетамы (пирацетам, оксирацетам, анирацетам и др.) – к так называемым “истинным ноотропам”, для которых улучшение мнестических функций – памяти, обучаемости – является главным (часто единственным) или наиболее выраженным проявлением психофармакологической активности. Эксперименты на лабораторных животных убедительно показывают, что рацетамы оказывают влияние на функционирование основных нейромедиаторных систем мозга – холинергическую, адренергическую, дофаминергическую, ГАМКергическую и глутаматергическую, причем в том направлении, “в котором эти системы имеют отношение к памяти и адаптации организма к экстремальным воздействиям” [1]. Тем не менее до последнего времени оставалось непонятным, через какие молекулярные мишени и синаптические механизмы рацетамы, включая Фенотропил, осуществляют эти действия. Более того, с момента опубликования в 1985 г. работы Bering and Muller [6] считалось общепринятым, что препараты этой группы не действуют ни на рецепторы нейромедиаторов, ни на какие-то другие места связывания, отличные от них [2, 12].
Однако целый ряд нейрохимических данных позволял сомневаться в справедливости данного утверждения. В частности, было экспериментально показано, что:
  1. пирацетам модулирует секрецию D-аспартата из изолированных нервных окончаний коры мозга крыс, вовлекая пресинаптические глутаматные рецепторы предположительно неNMDA-типа [4];
  2. анирацетам аллостерически потенцирует неNMDA-тип глутаматных рецепторов в ооцитах морского ежа [14];
  3. анирацетам увеличивает число рецепторов неNMDA-типа в мембранах коры мозга крыс [7];
  4. пирацетам модулирует число рецепторов глутамата в мембранах мозга крыс [3].
В последующие годы были открыты и подробно охарактеризованы новые фармакологические типы рецепторов нейромедиаторов, поэтому целью настоящей работы стало изучение влияния Фенотропила на различные типы рецепторов основных нейромедиаторов ЦНС.
Материал и методы исследования
Для количественного определения рецепторов в мембранных препаратах, приготовленных из компетентных морфофункциональных образований (гиппокампа, полосатого тела, коры больших полушарий) мозга крыс, применяли общепринятый метод радиорецепторного анализа с использованием специфических лигандов, меченных по тритию, в подборе которых основывались на рекомендациях IUPHAR от 2006 г. [5] (табл. 1).
Таблица 1. Типы рецепторов и использованные [3H]-лиганды
Тип рецептораСпецифический лиганд, удельная активность (кюри/ммоль)
Дофаминовый, D1[G-3H]-SCH 23390, (60)
Дофаминовый, D2[G-3H]-спироперидол, (95)
Дофаминовый, D3[G-3H]-7-ОН-DРАТ, (120)
Серотониновый, HT2[G-3H]-кетансерин, (60)
Глутаматный, NMDA[G-3H]-МК-801, (210)
Ацетилхолиновый, никотиновый[G-3H]-(-)-никотин, (140)
Были использованы два методических подхода в действии Фенотропила на рецепторы нейромедиаторов: метод in vitro и метод ex vivo. В первом случае мембраны мозга, содержащие рецепторы, инкубировали в пробирках вместе с радиоактивно меченным лигандом определенного рецептора в присутствии различных концентраций Фенотропила. Измерение специфически связавшегося в данных условиях радиоактивного лиганда с мембранным рецептором давало ответ на вопрос: оказывает ли лекарственное вещество прямое, конкурирующее действие на изучаемый тип рецептора? Активность препарата в данном варианте опытов выражали величиной концентрации, изменяющей специфическое связывание радиоактивного лиганда с рецептором на 50%, – IC50 (“inhibitory concentration 50”).
Во втором случае Фенотропил вводили крысам внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг, один раз в день в течение 7 сут. Группе контрольных животных вводили физиологический раствор. Через 24 ч после последней инъекции крыс декапитировали, извлекали мозг, готовили мембраны выделенных структур мозга, образцы которых инкубировали в присутствии радиолиганда. Обработанные результаты измерений были представлены величинами Bmax и Kd, отражающими концентрацию рецепторов в мембранах и степень структурного сродства (аффинитета) лекарственного средства к рецептору соответственно. Анализ данных ex vivo позволяет интерпретировать полученные сведения в свете возможного непрямого, модулирующего влияния Фенотропила на рецепторный профиль, отражающий реакцию клеток мозга на субхроническое введение препарата. Все меченые лиганды были получены методом твердофазного катализа в ОХВАВ Института молекулярной генетики РАН (заведующий – академик РАН Н.Ф. Мясоедов). Результаты экспериментов обрабатывали с помощью программ Statistica 6.0 и GraphPad 4.0 Prism.
Радиорецепторный анализ in vitro
Концентрационная зависимость прямого влияния Фенотропила на глутаматные рецепторы NMDA-типа представлена на рис. 1а. Видно, что влияние селективного антагониста этого типа рецептора МК-801 (дизоцилпина) описывается классической кривой (пунктирная линия) и характеризуется величиной IC50 0,007 мкмоль/л (табл. 2).
Рис. 1. Влияние Фенотропила на рецепторы in vitro. а – NMDA в гиппокампе, б – нАХ в коре.
Таблица 2. Влияние Фенотропила на рецепторы нейромедиаторов in vitro
Тип рецептораВещество сравнения, IC50 (мкмоль/л)Фенотропил, IC50 (мкмоль/л)
Дофаминовый, D1SKF38393, 1,104>1000
Дофаминовый, D2Галоперидол, 0,573>1000
Дофаминовый, D37-OH-DPAT, 0,015>1000
Серотониновый, HT2Кетансерин, 0,702>1000
Глутаматный, NMDAМК-801 (дизоцилпин), 0,007>100
Ацетилхолиновый, никотиновый(-)-Никотин 0,0135,86
Внесение Фенотропила не обнаруживает эффекта конкуренции с лигандом за рецепторные места связывания вплоть до максимальной использованной концентрации 100 мкМ (сплошная кривая), что интерпретируется как отсутствие структурного сродства препарата к глутаматному рецептору NMDA-типа.
Аналогичная инертность Фенотропила продемонстрирована в отношении всех трех типов дофаминовых рецепторов и рецептора серотонина 5-HT2-типа: в пределах использованных концентраций препарат не вмешивался в процесс связывания специфических рецепторных лигандов SKF38393 (D1-тип), галоперидола (D2-тип), 7-OH-DPAT (D3-тип) и кетансерина (5-HT2-тип) вплоть до 1 ммоль/л (см. табл. 2).
Напротив, изучение влияния Фенотропила на рецепторное связывание высокоизбирательного (IC50 13 нмоль/л) лиганда никотинового типа холинорецепторов [G-3H]-(-)-никотина позволило обнаружить фармакологически значимую конкуренцию препарата за данный тип рецептора с IC50 5,86 мкмоль/л (см. рис. 1б и табл. 2).
Таким образом, представитель структурной группы производных пирролидона Фенотропил является н-холинергическим препаратом прямого рецепторного действия.
Радиорецепторный анализ ex vivo
Субхроническое введение Фенотропила в ноотропной дозе 100 мг/кг и последующий радиорецепторный анализ результатов связывания лигандов показали широкий спектр действия препарата. Графики насыщения рецепторов изученных типов в контрольной (пунктирная кривая) и опытной (сплошная кривая) группах крыс, а также рассчитанные величины Kd и Bmax представлены на рис. 2 и в табл. 3 соответственно.
Рис. 2. Влияние Фенотропила на рецепторы ex vivo. а - NMDA в гиппокампе, б - нАХ в коре, в - D1 в стриатуме, г - D2 в стриатуме, д - D3 в стриатуме, е - 5-HT2 во фронтальной коре.
Таблица 3. Влияние Фенотропила на показатели рецепторного связывания в мозге крыс ex vivo после 7-кратного введения (m ± S.E.)
Тип рецептораКонтроль (физраствор)Фенотропил, 100 мг/кг/сут
Kd, нМ Bmax, фмоль/мгKd, нМBmax, фмоль/мг
D11,14 ± 0,26778,8 ± 45,31,45 ± 0,20639,8 ± 23,2*
D26,87 ± 1,00761,5 ± 44,010,67 ± 2,66931,5 ± 102,7
D314,70 ± 3,4432,1 ± 4,217,31 ± 2,5741,5 ± 3,5*
HT25,65 ± 0,94176,6 ± 11,04,98 ± 0,83148,3 ± 8,9*
NMDA8,3 ± 1,53350 ± 30011,2 ± 2,05540 ± 530*
нAX13,1 ± 3,2103,3 ± 14,513,8 ± 4,9161,1 ± 33,5*

* Различия с показателями в контроле (р < 0,05; F-критерий).
Продемонстрировано, что в ответ на 7-кратное системное введение Фенотропила мозг опытной группы животных индуцирует статистически значимые изменения для большинства из исследованных типов рецепторов (см. рис. 2а–2в, 2д, 2е).
Важно отметить, что ни для одного из них изменения не касаются величины Kd, отражающей степень сродства рецептора к специфическому лиганду, тогда как концентрация рецепторов (Bmax) меняется как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения (см. табл. 3).
Так, под влиянием Фенотропила более всего увеличилась концентрация NMDA-рецепторов в гиппокампе (+65% относительно группы плацебо, см. рис. 2а), никотиновых рецепторов в коре мозга (+56%, см. рис. 2б) и D3-дофаминовых рецепторов в стриатуме (+29%, см. рис. 2д). Относительное уменьшение количества рецепторов произошло в стриатуме для D1-дофаминовых рецепторов (–18% в сравнении с группой плацебо, см. рис. 2в) и в коре мозга для серотониновых рецепторов типа HT2 (–16%, см. рис. 2е). Отсутствие заметных отличий в количестве D2-рецепторов можно объяснить тем, что использованный в качестве D2-лиганда спироперидол также проявляет некоторое сродство к субпопуляциям D3- и HT2-рецепторов, в связи с чем суммарное связывание не выявило отличий.
Следовательно, субхроническое введение Фенотропила приводит к разнонаправленным изменениям в количестве нейромедиаторных рецепторов по сравнению с плацебо: количество никотиновых, NMDA и D3-дофа-миновых типов рецепторов увеличивается, а количество HT2-серотониновых и D1-дофаминовых – уменьшается.
Заключение
Представленные в данной работе данные о рецепторном механизме действия Фенотропила, с одной стороны, хорошо согласуются со сформировавшимися к сегодняшнему дню взглядами об основных нейрохимических мишенях ноотропных средств рацетамового ряда, с другой стороны, привносят в них абсолютно новые элементы. Так, прямое или опосредованное вовлечение дофаминовых рецепторов в механизмы когнитивной деятельности и эффекты ноотропных препаратов обсуждается в работах авторов последних лет [11], равно как и роль в этих процессах серотониновых рецепторов HT2-типа [13].
Изученный препарат Фенотропил оказался активным в первую очередь в отношении рецепторов никотинового и NMDA-типа глутаматных рецепторов. Но если в отношении первых препарат обнаружил прямое действие, то увеличение концентрации вторых можно объяснить только через механизм нейромодуляции. Ряд свидетельств в пользу участия глутаматных рецепторов NMDA- и неNMDA-типов в процессах памяти и обучения, а также в механизме действия рацетамов приведен в начале данной статьи.
Холинергические механизмы пластичности нервных клеток являются признанной мишенью для ноотропных препаратов, в основе чего лежат данные нейрофизиологии, нейрохимии, нейрофармакологии и клиники. Во-первых, никотиновые рецепторы активно участвуют в когнитивных процессах [17, 18]. Во-вторых, н-холинергические элементы вовлечены в патогенетические механизмы расстройств памяти [8, 10, 15, 16]. В-третьих, одной из основных групп препаратов антиамнестического действия являются средства, воздействующие на никотиновые рецепторы. Средства, блокирующие активность ацетилхолинэстеразы (амиридин, такрин), и холинергические предшественники (глиатилин) активно используются в клинике против болезни Альцгеймера [9]. Дальнейшее уточнение рецепторных механизмов действия Фенотропила может быть получено при изучении аналогичного рецепторного профиля при моделировании нарушений когнитивной деятельности.
Список литературы
1. Ахапкина В.И., Воронина Т.А. // Фарматека. 2005. Т. 13. С. 1.
2. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990.
3. Ковалев Г.И. Изучение роли межмедиаторных взаимодействий в механизме формирования эффектов ноотропных средств: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М.,1993.
4. Прихожан А.В., Ковалев Г.И. // БЭБиМ. 1986. № 10. С. 440.
5. Аlexander S.P.H. et al. // B r. J. Pharmacol. 2006. V. 147. Suppl. 3. P. S1. ..
6. Bering B., Muller W.E. // Arzneimittel. Forsch. 1985. V. 35. № 9. P. 1350.
7. Copani et al. // J. Neurochem. 1992. V. 58. P. 1199.
8. Dwoskin L.P., Crooks P.A. // JPET. 2001. V. 298. P. 395.
9. Ellis J.M. // JAOA. 2005. V. 105. № 3. P. 145.
10. Francis P. T. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. V. 66. P. 13.
11. Glickstein S. et al. // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 13. P. 5619.
12. Gouliaev A., Senning A. // Brain. Res. Rev. 1994. V. 19. № 2. P. 180.
13. Harvey J.A. // Learn. Mem. 2003. V. 10. P. 355.
14. Ito I. et al. // J. Neurochem. 1990. V. 424. P. 533.
15. Mesulam M. // Learn. Mem. 2004. V. 11. P. 43.
16. Parent M.B., Baxter M.G. // Learn. Mem. 2004. V. 11. P. 9.
17. Pepeu J., Giovannini M.L. // Learn. Mem. 2004. V. 11. P. 21.
18. Tinsley M.R. et al. // Learn. Mem. 2004. V. 11. P. 3.
Автор: на Комментариев нет:

Ноотропы

Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность. Термин «ноотропный» составлен из греч. νους — разум и τροπή — ворочу, мешаю, изменяю. Его ввели в 1972 году для описания влияния на сенситивно-когнитивную сферу эффектов пирацетама. Позже похожие эффекты были замечены и в других веществах или комплексах веществ.

Описание[править | править исходный текст]

Ноотропы не имеют самостоятельного класса в классификации лекарственных средств и объединены с психостимуляторами в выделенную фармакотерапевтическую группу с кодом АТХ: N06ВХ.

История[править | править исходный текст]

В 1963 году бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован первый препарат этой группы — пирацетам, ныне известный в основном под коммерческим названием «ноотропил». Подобно психостимуляторам, он повышал (in vivo) умственную работоспособность, но не оказывал присущих психостимуляторам побочных эффектов.
В 1972 году К. Giurgea был предложен термин ноотропы для обозначения группы препаратов, улучшающих интеллектуальную память, внимание, обучение и имеющих характерное стимулирующее влияние на вызванный транскаллозальный потенциал, обладающих дополнительно противогипоксической активностью и не оказывающих в отличие от психостимуляторов отрицательного влияния на организм.
В отличие от психостимуляторов стимулирование нервных клеток ноотропами ведёт к повышению активности и выполнения, которые имеют не качественный, а количественный характер. Действие большинства ноотропов проявляется не сразу после первого приёма, как это наблюдается у психостимуляторов, а при длительном лечении.
Ныне синтезировано более 10 оригинальных ноотропных препаратов пирролидинового ряда, находящихся в фазе III клинических испытаний или уже зарегистрированных в ряде стран; среди них оксирацетам, анирацетам, этирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам, цебрацетам, нефирацетам, изацетам,детирацетам. Эти ноотропные препараты получили общее название «рацетамы».
Кроме этого, синтезированы и другие семейства ноотропных препаратов, включающие холинергические, ГАМКергические, глутаматергические, пептидергические. Ноотропный компонент действия присутствует и у других классов препаратов, имеющих различное химическое происхождение.

Действие[править | править исходный текст]

В основе терапевтического действия ноотропных препаратов лежит несколько механизмов:
  • улучшение энергетического состояния нейронов (усиление синтеза АТФ, антигипоксический и антиоксидантный эффекты);
  • активация пластических процессов в ЦНС за счет усиления синтеза РНК и белков;
  • усиление процессов синаптической передачи в ЦНС;
  • улучшение утилизации глюкозы;
  • мембраностабилизирующее действие.
Ныне основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Доказано, что ноотропы активируют аденилатциклазу, повышают её концентрацию в нейроне. А повышенный уровень циклического АМФ (каскадом мало изученных на сегодня внутриклеточных реакций) ведёт через изменение потока внутриклеточных ионов K+и Ca2+ к ускоренному высвобождению медиатора(серотонина) из сенсорного нейрона. Помимо этого, активированная аденилатциклаза поддерживает стабильность выработки в клетке АТФ без участия кислорода, а в условиях гипоксии переводит метаболизм мозга в оптимально сохраняемый режим. Коррекция ноотропами нарушенной функции интеллекта, в первую очередь памяти, активацией интегративных функций мозга нужна, с одной стороны, для повышения творческой активности человека в пожилом возрасте и в старости, а с другой — для восстановления задержки умственного развития детей. Производители нейрометаболических стимуляторов заявляют, что их препараты хорошо проникают через ГЭБ, повышают скорость утилизации глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК.
Эффект ряда ноотропных средств, возможно, опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наиважнейшие:
Ноотропы, по словам производящих их фирм, оказывают также иные воздействия, среди которых[источник не указан 574 дня]:
  • мембраностабилизирующее: регуляция синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках, стабилизация и нормализация структуры клеточных мембран;
  • антиоксидантное: ингибирование образования свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран;
  • антигипоксическое: снижение потребности нейронов в кислороде в условиях гипоксии;
  • нейропротективное: повышение устойчивости нервных клеток к воздействию неблагоприятных факторов различного рода.
Значительную роль, по утверждениям фирм-производителей, играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счёт оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов.
Ноотропные эффекты могут вызываться и чем-то другим.
Комплексное воздействие ноотропных средств, как заявляется, улучшает биоэлектрическую активность и интегративную деятельность мозга, что проявляется характерными изменениями электрофизиологических паттернов (облегчение прохождения информации между полушариями, увеличение уровня бодрствования, усиление абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличением доминирующего пика).
Декларируемые повышение кортико-субкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге, позитивное воздействие на формирование и воспроизведение памятного следа позволяют фармкомпаниям утверждать, что эти «лекарства» приводят к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций. Заявляемая, но неподтверждённая, способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание нарекать препараты ноотропного ряда «стимуляторами познания».

Эффекты[править | править исходный текст]

В спектре клинической активности ноотропов (нейрометаболических стимуляторов) выделяют[источник не указан 1301 день] следующие заявляемые основные эффекты:
  • Ноотропное действие (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений и критических возможностей, улучшение кортикального контроля субкортикальной активности, мышления, внимания, речи).
  • Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).
  • Повышение уровня бодрствования, ясности сознания (влияние на состояние угнетённого и помрачённого сознания).
  • Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам, повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов).
  • Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).
  • Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).
  • Антидепрессивное действие.
  • Седативное (транквилизирующее) действие, уменьшение раздражительности и эмоциональной возбудимости.
  • Вегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, церебрастенический синдром).
  • Антикинетическое действие.
  • Противопаркинсоническое действие.
  • Противоэпилептическое действие, влияние на эпилептическую пароксизмальную активность.
  • Гипогликемическое действие(уменьшают концентрацию глюкозы в крови).
  • Энергетическое действие(путём усиления потребления глюкозы клетками организма) из-за чего эффективен в спорте на различных стадиях восстановления после тренировок.
  • Соматотропиностимулирующее действие(в результате гипогликемии происходит выброс гормона роста).
  • Анаболическое действие(постольку, поскольку являются аминокислотами, а анаболические и прочие гормоны именно из аминокислотных остатков и состоят).
  • Липолитическое (жиромобилизирующее или жиросжигающее) действие(в условиях нехватки глюкозы начинают пускаться в виде энергии жирные кислоты).
  • Антитоксическое действие(путём вывода из организма продуктов жизнедеятельности клеток и нейтрализации различных вредных веществ).
  • Иммуностимулирующее действие (см. анаболическое действие, ведущее к укреплению организма).

Эффективность для профилактики инсульта[править | править исходный текст]

Эффективность ноотропов для профилактики и лечения инсультов подвергается обоснованным сомнениям, так как их применение не подтверждено методами доказательной медицины и не входит в стандарты профилактики и лечения острых нарушений мозгового кровообращения.

Классификация[править | править исходный текст]

Ныне используется классификация ноотропов по их химическому составу.
Признаки ноотропной активности присутствуют в фармакодинамике глутаминовой кислоты, мемантина и левокарнитина.
Кроме того, в эксперименте показано ноотропное действие ряда нейропептидов и их синтетических аналогов (АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин,окситоцин, тиролиберин, меланостатин, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин−8, пептидные аналоги пирацетама и др).
В 1990-е года отмечены высокими темпами исследовательской деятельности, связанной с поиском и изучением механизма действия новых и уже имеющихся ноотропных препаратов.
Поныне продолжаются поиски базисной гипотезы действия ноотропов, способной интегрировать уже известные аспекты механизма действия ноотропных средств и определить их дальнейшую судьбу.
Актуальным является поиск новых препаратов, которые обладали бы большей фармакологической активностью и оказывали бы избирательное действие на интегративные функции головного мозга, улучшая психопатологическое состояние пациента, его умственную активность и ориентацию в повседневной жизни.
Будущее за гемодериватами крови новорожденных животных, так как в них будет наиболее полный перечень необходимых, для хорошего действия, составных компонентов.

Известные ноотропы[править | править исходный текст]

Утверждается[кем?], что другие вещества действуют похоже:
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Большие дозы ацетилхолина могут быть опасны для здоровья.
Оригинальные отечественные разработки, имеющиеся в аптечной сети:
Витамины и витаминподобные вещества, обладающие выраженным ноотропным эффектом:
Растительное сырье, обладающее ноотропным эффектом:
Аминокислоты и их производные:
Комбинированные средства, содержащие несколько веществ с ноотропной активностью. Например, пирацетам с циннаризином, пирацетам с гинкго билоба, гинкго билоба с различными сочетаниями трав, пирацетам с гамма-аминомаслянной кислотой, пирацетам с тиотриазолином, пирацетам с диазепамом, винпоцетин с пирацетамом, сальбутиамин с НАДН, и др. Считается, что комбинированные препараты более эффективны, чем монопрепараты, поскольку позволяют влиять на несколько звеньев в метаболизме нейронов[источник не указан 574 дня]. Однако, следует помнить и о возможностях потенцирования не только положительных эффектов при применении комбинированной терапии, но и усилении побочных явлений. Хотя ноотропы считаются, пожалуй, самым безопасным классом психофармакологических средств, тем не менее, они могут вызывать серьёзные осложнения. Например, потенциальный риск, возникающий при приеме циннаризина, — развитием синдрома лекарственного паркинсонизма, особенно у пожилых пациентов[1].

Клиническое применение ноотропов[править | править исходный текст]

Первоначально ноотропы использовались, в основном, при лечении нарушений функций головного мозга у пожилых пациентов с органическим мозговым синдромом. В последние годы, в основном странах третьего мира, что, возможно, связано с неразвитостью регулирующих регистрацию и оборот лекарственных средств государственных организаций, их стали широко применять в разных областях медицины и хирургии, в том числе в гериатрической, акушерской и педиатрической практике, неврологии, психиатрии и наркологии.
Ноотропные средства применяются врачами и хирургами при
  • деменции различного генеза (сосудистой, сенильной, при болезни Альцгеймера),
  • хронической цереброваскулярной недостаточности,
  • психорганическом синдроме,
  • при последствиях нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы,
  • интоксикации,
  • нейроинфекции,
  • интеллектуально-мнестических расстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астеническом, астено-депрессивном и депрессивном синдроме,
  • невротическом и неврозоподобном расстройстве,
  • вегето-сосудистой дистонии,
  • хроническом алкоголизме (энцефалопатия, психоорганический синдром, абстиненция),
  • а также для улучшения умственной работоспособности.
Детская практика в развивающихся странах (особенно широко в нашей стране) не избежала участи взрослой медицины. В педиатрии обоснованными(недостаток аминокислот из-за чего не происходит нормальный биосинтез белка в частности и метаболизм в целом) показаниями к назначению ноотропов являются
  • задержка психического и речевого развития,
  • умственная отсталость,
  • последствия перинатального поражения ЦНС,
  • детский церебральный паралич,
  • синдром дефицита внимания.
Некоторые ноотропы используют для коррекции нейролептического синдрома (деанола ацеглумат, пиритинол, пантогам, гопантеновая кислота), заикания (фенибут, пантогам), гиперкинезов (фенибут, гопантеновая кислота, мемантин), расстройств мочеиспускания (никотиноил-ГАМК, пантогам), нарушений сна (глицин, фенибут,кальция гамма-гидроксибутират), мигрени (никотиноил-ГАМК, пиритинол, Семакс), головокружения (пирацетам, фенибут, гинкго билоба) для профилактикиукачивания (фенибут, ГАМК). В офтальмологии (в составе комплексной терапии) применяют никотиноил-ГАМК (открытоугольная глаукома, сосудистые заболеваниясетчатки и жёлтого пятна), гинкго билоба (старческая дегенерация жёлтого пятна, диабетическая ретинопатия).

Доказательства эффективности[править | править исходный текст]

Ноотропные препараты не имеют показаний к применению, одобренных FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США), ввиду отсутствия объективных свидетельств их эффективности (за исключением корковой миоклонической эпилепсии). Далее приводится краткая выдержка об имеющихся доказательствах эффективности некоторых препаратов из данной группы, публикуемая на основании текста официального пособия по фармакотерапии для врачей и хирургов Лекарственные средства, подготовленного МЗСР РФ с позиций доказательной медицины.
Винпоцетин (международное название: Vinpocetinum; коммерческие названия, под которым преперат известен в нашей стране: Винпоцетин, Кавинтон). Резюме и дополнительные сведения:
  • Не представлен в фармакопее США.
  • 27 клинических испытаний с 1985 г.
Примечание: Все перечисленные показания к применению препарата имеют степень доказанности* не выше «С» (в основном «D»).
Гопантеновая кислота (международное название: Acidum hopantenicum; коммерческие названия, под которым преперат известен в нашей стране: Гопантам, Кальция гопантенат, Пантогам, Пантокальцин). Резюме и дополнительные сведения:
  • Доказательные сведения об эффективности и безопасности в Кокрановской базе данных** и других источниках доказательной информации отсутствуют.
  • Не представлен в фармакопее США.
  • 1 клиническое испытание с 1988 г.
Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.
Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (международное название: Acidum nocotiniyl-gamma-aminobutyricum; коммерческие названия, под которым преперат известен в нашей стране: Пикамилон). Резюме и дополнительные сведения:
Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.
Пирацетам (международное название: Piracetamum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Пирацетам, Луцетам, Ноотропил). Резюме и дополнительные сведения:
  • Проведённые к настоящему времени систематические обзоры результатов имеющихся клинических исследований не подтвердили эффективность пирацетама. Необходимы дальнейшие исследования.
  • Не представлен в Фармакопее США.
  • 333 клинических испытания с 1972 г.
Фенибут (международное название: Phenybutum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Фенибут). Резюме и дополнительные сведения:
  • Не представлен в фармакопеях Великобритании и США.
  • 2 клинических испытания с 1997 г.
Примечание: Ни для одного из перечисленных показаний к применению не указана степень доказанности*.
Фенотропил (Международные патентованные названия: Фенотропил, Phenotropil, Phenotropilum). МНН: (4RS)-фенилоксопирролидинилацетамид, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamide, (4RS)-phenyloxopyrrolidinylacetamidum). Резюме и дополнительные сведения:
  • Патентованное лекарственное средство, субстанция и готовые лекарственные формы производятся в России.
  • Не представлено в Фармакопее США
  • Клинические испытания не зарегистрированы в Кокрановской базе данных**.
Примечание: Степень доказательности к применению — результаты доклинических и клинических исследований.
Церебролизин (международное название: Cerebrolysinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Церебролизин). Резюме и дополнительные сведения:
  • Доказательных сведений об эффективности при большинстве показаний к настоящему времени нет.
  • Не представлен в Фармакопее США и в АТХ-классификации.
  • 53 клинических испытания с 1976 г.
Циннаризин (международное название: Cinnarizinum; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Циннаризин; Стугерон). Резюме и дополнительные сведения:
  • Не представлен в фармакопее США.
  • 137 клинических испытания с 1966 г.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат (международное название: (A)ethylmethylhydroxypyridini succinas; коммерческие названия, под которыми препарат известен в нашей стране: Мексидант, Мексидол, Мексикор). Резюме и дополнительные сведения:
  • Не представлен в фармакопее США.
  • Нет убедительных свидетельств, подтверждающих клиническую эффективность препарата.
  • Клинические исследования не зарегистрированы в Кокрановской базе данных**.
Пояснения:
  • *Существует 4 (иногда говорят о 5) уровнях, или степенях, доказанности: от А («золотой стандарт» — это означает высокую достоверность утверждений об эффективности в отношении тех показаний, которые указаны для данного лекарства/вмешательства) до D(E) — утверждение основано на мнении экспертов; клинические исследования отсутствуют.
  • **Кокрановская библиотека, или база данных, — публикуемые регулярно независимые сводные данные об эффективности в медицине и хирургии того или иного вмешательства или лекарства.

Примечания[править | править исходный текст]

  1. ↑ Marti-Masso J.F., Poza J.J. Cinnarizine-induced parkinsonism: ten years later. Mov Disord 1998; 13: 453—456.

Ссылки[править | править исходный текст]

Автор: на Комментариев нет:
Подписаться на: Сообщения (Atom)