Нейромолекулы: «гормон счастья» серотонин

 

Пасмурные осенние дни вгоняют вас в депрессию? Хочется забиться в теплый угол и ничего не делать? Возможно, вам просто не хватает серотонина. Именно к такому выводу можно прийти, перейдя по некоторым ссылкам, которые выдаёт Яндекс на поисковый запрос «серотонин». Так ли это? Давайте разбираться в новом выпуске нашего совместного с Институтом биоорганической химии РАН проекта! 

С точки зрения химии серотонин или 5-гидрокситриптамин – производное аминокислоты триптофана. Неудивительно, что эта кислота и есть сырьё для синтеза серотонина в организме человека. Этот процесс, управляемый двумя ферментами, происходит в телах (соме) нейронов. Как и многие другие нейромолекулы, серотонин совмещает функции нейромедиатора и гормона. Сначала поговорим о его медиаторной ипостаси.

Серотонин — нейромедиатор

Мы помним из предыдущих текстов, что нейромедиаторы – это сигнальные вещества, выбрасываемые одной нервной клеткой в щель в месте сближения с другой клеткой – синапсе. Медиатор может приводить к возбуждению нервного импульса в клетке-адресате – тогда он будет называться возбуждающим, а может, наоборот, блокировать проведение этого же импульса – тогда его называют тормозным.

Реакция клетки-адресата зависит от типа рецепторов, находящихся на её поверхности. Белки-рецепторы способны точно распознать молекулы медиатора и сообщать об этом клетке. По своему устройству рецепторы делятся на два больших типа: ионотропные и метаботропные. Ионотропный рецептор – это белковый трубчатый канал в мембране клетки, открывающийся в момент активации медиатором и пропускающий внутрь ионы определённого типа. Например, ионы натрия (Na⁺) или хлора (Cl^-). Эти ионы приносят в клетку дополнительный заряд. Изменение заряда на мембране и влечёт за собой каскад необходимых реакций внутри клетки.

Метаботропные же рецепторы не имеют ионных каналов. Вместо этого в покое они связаны с G-белком. Их предназначение — в ответ на связь с медиатором изменить свою структуру, при этом активировав сцепленный с ними G-белок (отсюда их второе название: GPCR – G-Protein Coupled Receptors). «Спущенный с цепи» G-белок запускает в клетке целую лавину необходимых реакций, приводя к генерации или, наоборот, затуханию нервного импульса.

Такой разносторонний 

История открытия серотонина очень непроста. В 1935 году известный итальянский химик и фармаколог Витторио Эрспамер выделил из слизистой кишечника необычное вещество, которое сокращало гладкую мускулатуру. Два года спорили на тему того, это адреналин или какое-то совсем новое вещество, и только потом итальянский учёный смог показать, что его субстанция — неизвестный науке амин. Так что в 1937 году появилось новое вещество — энтерамин.

Следующая серия серотонинового сериала состоялась через десять лет. В 1947 году его выделили из сыворотки крови и описали в качестве мощного сосудосуживающего соединения. Точнее — не так. В 1947 году из сыворотки крови выделили некое вещество, которое сужало сосуды. Годом позже вторичный первооткрыватель вещества назвал его серотонином и предложил его химическую формулу, которую доказали направленным синтезом три года спустя.

В 1952 году стало понятно, что энтерамин и серотонин — одно и то же вещество. Еще год спустя нейрофизиолог Ирвин Пейдж и Бетти Твэрег обнаружили серотонин в мозге. Так началась история серотонина как нейромедиатора. Как он работает. Очень скоро стало понятно, что действие этого вещества на ткани опосредуется как минимум двумя видами белков-рецепторов: одни из них расположены на гладких мышечных волокнах и блокируются под действием ЛСД (диэтиламидом Д-лизергиновой кислоты), другие расположены в нервной системе и не чувствительны к ЛСД, зато блокируются морфином. Так в научном обороте появились два первых типа рецепторов серотонина — «Д» и «М»-рецепторы.

Серотониновое многообразие 

К 1986 году, когда стало понятно, что рецепторные системы производного триптофана гораздо более разнообразны, чем считалось ранее, наконец, учёные мужи решили заново их классифицировать [2]. На сегодняшний день известно уже целых 14 типов серотониновых рецепторов, относящихся к семи разным семействам. При этом ионными каналами являются только серотониновые рецепторы класса 3 (5-HT3-рецепторы, сокращение от 5-гидрокситриптамин). Все же остальные типы 5-НТ рецепторов — метаботропные, сопряжены с G-белками.

Получается, что серотонин относится одновременно и к тормозным, и к возбуждающим медиаторам нервной системы. Его выброс может как блокировать, так и активизировать передачу нервных импульсов — всё зависит лишь от типа рецептора на поверхности клетки-мишени. Роль серотонина в мозге фантастически многогранна. Различные типы рецепторов к нему отвечают за самые разнообразные функции, участвуя в контроле эмоций, работе памяти и мышления.

В мозге есть целая серотониновая система, чем-то похожая на дофаминовую и включающая в себя нервные клетки, управляемые преимущественно одним типом медиатора. Её центральный компонент — это ядро шва, лежащее в середине ствола мозга. Отростки его серотониновых нейронов, входя в состав ретикулярной формации, расходятся практически во все части ключевого органа центральной нервной системы. Пожалуй, теснее всего ретикулярная формация связывает серотониновую сеть с дофаминовой, участвуя через неё в формировании ритма сна и бодрствования.

В рамках нашей статьи просто невозможно подробно рассказать о всех функциях серотонина, но о некоторых не упомянуть просто невозможно. Ионотропные серотониновые рецепторы 5HT3–типа в составе нервной системы, а так же в стенках кишечника участвуют в регуляции перистальтики и в сокращениях гладкой мускулатуры желудка при рвоте. Антагонисты 5HT3 рецепторов – трописетрон и ондансетрон — используются в качестве противорвотных средств при радио- и химиотерапии.

Метаботропные серотониновые рецепторы 5-HT2A–типа работают на поверхности нейронов префронтальной коры, а также голубого пятна. Особенно велика их плотность на пирамидных нейронах коры. Активность этих зон мозга связана с формированием сознания и процессами мышления. Их возбуждение играет центральную роль в появлении зрительных галлюцинаций под действием психоделиков ЛСД, мескалина и псилоцибина [3]. Однако, полностью механизм действия этих галлюциногенов ещё не изучен и, без сомнения, захватывает другие рецепторные системы.

Ну и, наконец, самое важное: практически все типы серотониновых рецепторов (как и дофаминовых) участвуют в регуляции эмоций и настроения. При этом снижение их активности или количества напрямую ассоциируется с депрессией и чувством подавленности. Как же улучшить настроение, если вконец замучила осенняя апатия? Очевидно, что работа рецепторов зависит от количества серотонина в синапсах. А оно, в свою очередь, зависит от баланса между выбросом серотонина и его удалением из синапса через расщепление или повторный захват внутрь нейрона.

За эти процессы отвечают ферменты моноаминоксидаза (МАО) и серотониновый транспортёр. Почти все коммерчески доступные антидепрессанты — блокаторы одного из этих двух белков, повышающие концентрацию серотонина в межнейронном пространстве (4,5).

Серотонин как гормон 

Разносторонность серотонина в качестве медиатора поражает, но в качестве гормона он имеет ещё больше функций. Гормоны принципиально отличаются от медиаторов тем, что выделяются не в синаптическую щель между отростками двух нейронов, а прямо в кровь или тканевую жидкость. Так что называть серотонин (равно как и дофамин) «гормоном счастья» — неправильно. Как результат, они разносятся на расстояние от места выделения и действуют сразу на множество клеток.

Таким образом, вездесущий серотонин умудряется приложить руку к регуляции перистальтики гладких мышц кишечника, работе поджелудочной железы, свёртываемости крови, развитию плода, воспалению, регуляции тонуса мышц матки и гладкой мускулатуры сосудов и даже в модификации белков. Многогранный и абсолютно необходимый, серотонин стал в ходе эволюции одной из самых универсальных сигнальных молекул организма млекопитающих.

Открыты и изучены десятки процессов, где он выступает в качестве самого непосредственного участника. И без сомнения, это ещё только начало.

Текст: Дмитрий Лебедев, Институт биоорганической химии РАН

1. Rapport, M. M., Green, A. A., & Page, I. H. (1947). Purification of the substance which is responsible for the vasoconstrictor activity of serum. In Federation proceedings (Vol. 6, No. 1 Pt 2, p. 184). 
2. Lummis, S. C. (2012). 5-HT3 receptors. Journal of Biological Chemistry, 287(48), 40239-40245. 
3. Halberstadt, A. L. (2015). Recent advances in the neuropsychopharmacology of serotonergic hallucinogens. Behavioural brain research, 277, 99-120. 
4. Yanez, M., Fernando Padin, J., Alberto Arranz-Tagarro, J., Camiña, M., & Laguna, R. (2012). History and therapeutic use of MAO-A inhibitors: a historical perspective of mao-a inhibitors as antidepressant drug. Current topics in medicinal chemistry, 12(20), 2275-2282. 
5. Zohar, J., & Westenberg, H. G. M. (2000). Anxiety disorders: a review of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors. Acta Psychiatrica Scandinavica, 101(S403), 39-49.

Нейрофизиология на ПостНауке: Вячеслав Дубынин о норадреналине

 

Одним из важных нейромедиаторов нашей нервной системы является норадреналин. О преобразованиях тирозина, нейронах парасимпатической нервной системы и эффектах норадреналина в своей лекции на портале «Постнаука» рассказывает Вячеслав Дубынин, доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга.

Важнейшим медиатором нашего организма является вещество, которое называется норадреналин. Сначала был открыт адреналин. Его нашли в надпочечниках. Само название «адреналин» — adrenalis (‘надпочечный’), то есть вещество, выделенное как важнейший гормон, активирующий работу сердца, расширяющий бронхи. И когда, собственно, в 20-е годы прошлого века Отто Леви доказал, что в синапсах выделяются медиаторы, а потом доказал, что в парасимпатической нервной системе медиатором является ацетилхолин, то про симпатическую нервную систему все подумали: «Ну, там, наверное, адреналин». А потом оказалось, что нет, не адреналин, а похожее вещество, близкий родственник, но немного другое, и назвали его норадреналин.

Норадреналин — это молекула, появляющаяся в нашем организме за счет цепочки химических реакций, и в начале этой цепочки находится вещество под названием тирозин. Тирозин — это одна из двадцати пищевых аминокислот. То есть мы, когда едим белки, съедаем в их составе двадцать аминокислот, из которых белковые цепочки собраны. И тирозин — одна из этих двадцати аминокислот, причем аминокислота незаменимая. Это молекула, которую мы сами сделать не можем, а должны обязательно получать с пищей. Но, в принципе, в любой еде, в любых пищевых белках тирозина достаточно много, и поэтому какого-то дефицита в адреналине, норадреналине мы не испытываем. А в некоторых видах пищи, наоборот, получается избыток тирозина и подобных ему молекул (скажем, в некоторых сортах сыра), и поэтому острый сыр на ночь есть не рекомендуется, потому что на многих людей он оказывает возбуждающее действие. Норадреналин получается в результате химической цепочки преобразований тирозина.

Сначала из тирозина возникает L-ДОФА — это тоже очень важная молекула, она используется как лекарство при паркинсонизме. Потом из нее получается дофамин — это тоже очень важная молекула, это медиатор, а из дофамина уже норадреналин. Соответственно, норадреналин — это важнейший медиатор так называемой симпатической нервной системы. Симпатическая нервная система — одна из двух частей нашей вегетативной нервной системы, то есть того блока мозга, который управляет работой внутренних органов. Большинство наших внутренних органов находится под двойным контролем симпатики и парасимпатики (симпатической нервной системы и парасимпатической нервной системы). Зачем это сделано? Для того чтобы можно было каждый орган заставить работать активнее или, наоборот, слабее. Сердце бьется чаще/реже, бронхи расширяются/сужаются. Соответственно, симпатика и парасимпатика — это два конкурента, и парасимпатическая нервная система использует в качестве медиатора ацетилхолин, а симпатическая — норадреналин. В каких ситуациях орган управляется симпатической нервной системой, а в каких — парасимпатической?

Симпатика — это нервная система, тот блок нервной системы, который управляет органами во время стресса, эмоций, физической или эмоциональной нагрузки, то есть в тех ситуациях, когда мы тратим энергию: куда-то бежим, мчимся или очень интенсивно переживаем какие-то события, обдумываем какие-то проблемы. Поэтому симпатическая нервная система называется еще эрготропной системой, то есть тратящей энергию. А парасимпатика — это система, которая успокаивает большинство блоков нашего организма и работает на то, чтобы восстановить силы и запасти энергию. И, например, переваривание пищи, накопление питательных веществ — это сфера парасимпатической нервной системы. Если вы с тяжелым чемоданом опаздываете на поезд, то, что с вами случается, — это эффекты симпатической нервной системы: повышенное давление, сердцебиение, расширенные зрачки, потоотделение — все это симпатика, и все это эффекты норадреналина.

Соответственно, нейроны, работающие в рамках симпатической нервной системы, своими аксонами дотягиваются до всех наших внутренних органов: до сердца, сосудов, стенок кишечника. Возникают синапсы (они, собственно, так и называются — симпатические синапсы), выделяется норадреналин и воздействует на белки-рецепторы. И дальше эти белки-рецепторы изменяют состояние внутреннего органа. И надо сказать, что в случае норадреналина мы видим довольно большое разнообразие белков-рецепторов. И на разных внутренних органах немного разные эти рецепторы: на сердце немного свои, на бронхах — свои, на сосудах — свои. Это позволяет фармакологам использовать избирательных агонистов и антагонистов, для того чтобы управлять отдельно сердцем, отдельно бронхами, отдельно, например, кишечником. Молекулы-агонисты — это молекулы, похожие на сам медиатор, и они точно так же взаимодействуют с рецептором, вызывают его активацию. Соответственно, используя агониста, мы можем заставить синапс работать эффективнее. Молекулы-антагонисты присоединяются к рецептору и не включают его, но мешают присоединяться медиатору, и в итоге синапс работает менее эффективно. Соответственно, агонисты и антагонисты — это рычаги, позволяющие очень серьезно влиять на работу синапсов и, в частности, внутренних органов, если мы говорим о норадреналине и симпатической нервной системе. Вообще так получилось, что очень большое количество лекарственных препаратов связано именно с норадреналином и работой синапсов, в которых вырабатывается и выделяется норадреналин. Прежде всего это, конечно, кардиотропные препараты.

То есть агонисты норадреналина — это кардиостимулирующие препараты, крайне важные. И даже, пожалуй, более важны антагонисты норадреналина, ослабляющие работу сердца, потому что проблема слишком сильной работы сердца, повышенного кровяного давления (гипертонии) очень актуальна. На самом деле у половины населения, когда возраст переваливает за 60 лет, проблема гипертонии оказывается крайне значимой. А за гипертонией дальше идут инсульты, инфаркты, масса очень серьезных нарушений здоровья. Поэтому в мире сотни миллионов людей ежедневно принимают антагонистов норадреналина, для того чтобы контролировать свое давление. Например, таким препаратом является атенолол и другие похожие на него молекулы, которые были, между прочим, искусственно получены химиками в ходе манипуляций с исходными молекулами адреналина и норадреналина. То есть если мы, например, смотрим на ацетилхолин, то мы видим, что в этом случае природа довольно много придумала агонистов и антагонистов: атропин, курарин, мускарин.

А когда мы смотрим на норадреналин, мы видим, что здесь эволюция растений не нашла большого количества токсинов, хотя известно некоторое количество таких веществ (скажем, эфедрин), но в основном все-таки химикам пришлось потрудиться. И работать в этом направлении начал еще Генри Дейл, который заложил, можно сказать, основы современной психофармакологии и вместе с Отто Леве в 1936 году получил Нобелевскую премию за открытие химических механизмов работы синапсов. Итак, у нас есть кардиотропные препараты, действующие на так называемые бета-1-адренорецепторы, и с помощью этих препаратов мы можем заставить сердце работать активнее или слабее. Еще очень важная группа препаратов, связанная с норадреналином, — это молекулы, влияющие на бронхи, это агонисты норадреналина, расширяющие бронхи.

Данные вещества нужны для того, чтобы снимать симптоматику астмы. Когда идет воспалительная реакция, бронхи сужаются, человеку трудно дышать, соответственно, существует некий баллончик, ингалятор, с помощью которого можно расширить бронхи, и человеку станет легче. Астма сейчас носит в основном аллергический характер, и, к сожалению, аллергия — это важная группа таких синдромов, особенно характерных для больших городов. И еще в одном случае очень активно и эффективно используются агонисты норадреналина — это регуляция тонуса сосудов. Прежде всего это ситуации, скажем, насморка — опять-таки воспаление, но уже в слизистой носовой полости. Когда начинается процесс воспаления, сосуды в этой зоне расширяются. Это на самом деле полезная реакция: она позволяет лейкоцитам выходить из капилляров, проникать в зону воспаления, куда влезли бактерии и вирусы, и воевать с этими бактериями и вирусами.

Но при этом еще и плазма вытекает из капилляров, и, соответственно, возникает симптоматика насморка. И если вам насморк не нравится, то вы можете взять капли вроде «Нафтизина» или «Галазолина» и закапать в нос. В этих каплях агонист так называемых альфа-1-адренорецепторов. Соответственно, произойдет сужение капилляров, и симптоматика насморка ослабеет. Но, правда, вы должны понимать, что в этот момент вы мешаете своей собственной иммунной системе, потому что если вы зажали сосуды, то лейкоцитам вылезать уже сложнее. Поэтому, пожалуйста, понимайте, что данного рода препараты не для ежедневного, хронического, повторного применения, а, скорее, их нужно использовать как аварийные. Скажем, если у вас какое-то публичное выступление, какая-нибудь важная встреча, тогда их применение вполне оправданно. В головном мозге норадреналин тоже работает как медиатор, и медиатор весьма важный. Правда, если посмотреть на зону, где находятся нейроны, использующие норадреналин в качестве медиатора, зона эта довольно невелика. Она находится в глубинных структурах мозга, в структуре, которая называется «мост», а сама по себе эта зона называется «голубое пятно». Там нервные клетки имеют слегка голубовато-сероватую окраску, но их аксоны расходятся очень широко по всей центральной нервной системе. И мы обнаруживаем аксоны клеток голубого пятна и в спинном мозге, и в мозжечке, и в таламусе, гипоталамусе, в коре больших полушарий. Они очень широко ветвятся и влияют на многие функции мозга.

Во-первых, конечно, норадреналин выделяется в фоне, создавая оптимальный уровень бодрствования. Здесь он в чем-то похож на ацетилхолин. Но, наверное, самые главные эффекты норадреналина в головном мозге можно охарактеризовать как психическое сопровождение стресса. Смотрите, что получается: норадреналин на периферии, когда работает с внутренними органами, во время стресса выделяется. И в нашей центральной нервной системе он тоже выделяется во время стресса, переводя многие функции в более активный режим. Откуда вообще берется стресс? Это, как правило, какие-то сенсорные сигналы (скажем, боль, слишком громкий звук, слишком сильный запах). Эти потоки сигналов анализируются корой больших полушарий, гипоталамусом, а потом сбрасываются на голубое пятно, и голубое пятно приводит центральную нервную систему в более активное состояние. Когда выделяется норадреналин с голубого пятна, во-первых, у нас растет уровень бодрствования. И, например, если вы волнуетесь, завтра какое-то важное событие, вам просто не спится. Во-вторых, повышается двигательная активность. И опять-таки, если вы волнуетесь, вы можете встать и просто ходить по комнате, потому что сидеть тяжело. Это эффект норадреналина. В-третьих, снижается болевая чувствительность. Физиологи называют это стресс-вызванной аналгезией. И биологически это очень понятно: если вы ввязались в драку, то болевые ощущения не должны вам мешать бороться с какой-то опасностью, то есть снижаем боль.

Важный эффект норадреналина — это улучшение запоминания информации на фоне стресса. Правда, здесь нужно понимать, что стресс не должен быть слишком сильным — тогда запоминание ухудшается, а вот умеренный стресс позитивно влияет на процессы формирования памяти, сохранения информации. И наконец, с норадреналином связаны эмоции, причем те положительные эмоции, которые мы испытываем, когда, например, попадаем в некую потенциально опасную ситуацию, а потом с честью из нее выходим. Вот это ощущение победы, азарта — оно норадреналиновое, и люди, у которых активно голубое пятно, соответственно, испытывают больше таких эмоций. А что значит «более активно голубое пятно»? Значит, врожденные гены, гены их родителей делают данную структуру более эффективно работающей. Соответственно, такие люди более азартны, может быть, более склонны к риску, а мужчины порой даже более агрессивны. Здесь мы видим такие эмоциональные эффекты выделения норадреналина. И препараты, являющиеся агонистами норадреналина, тоже могут вызывать позитивные эмоциональные эффекты и, к сожалению, порой используются как наркотические препараты, такие как эфедрин, например. То есть эфедрин одновременно расширяет бронхи, но может вызывать и такие эйфорические переживания. А в целом, действительно, значение норадреналина очень велико, это главный медиатор симпатической нервной системы и важный медиатор центральной нервной системы, который обеспечивает психическое сопровождение стресса.

Нейрофизиология на ПостНауке: Вячеслав Дубынин о гамма-аминомасляной кислоте

 

Одним из важнейших тормозящих нейромедиаторов нашей нервной системы является гамма-аминомасляная кислота. О дисбалансе возбуждения и торможения, бензодиазепинах и использовании барбитуратов в медицине в своей лекции на портале «Постнаука» рассказывает Вячеслав Дубынин, доктор биологических наук, профессор кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ, специалист в области физиологии мозга.

Важнейшим медиатором центральной нервной системы является гамма-аминомасляная кислота (сокращенно — ГАМК). Это вещество — главный тормоз для медиаторов нашего мозга и находится в постоянной конкуренции с глутаматом. Глутамат — это главный возбуждающий медиатор, и его в качестве медиатора используют примерно 40% клеток. ГАМК — главный тормоз для медиаторов, и его опять-таки в качестве медиатора используют примерно 40% клеток. Это приводит к паритету и тонкому равновесию возбуждения и торможения в нашем мозге.

Функция торможения колоссально важна. Она нужна для того, чтобы блокировать лишние информационные потоки. В XIX веке, на заре изучения работы мозга, считалось, что возбуждение, проведение информации — это очень важно, а когда информация не проводится — это вроде торможение. Потом оказалось, что все гораздо сложнее. И торможение — это не отсутствие возбуждения, а активный процесс, требующий собственных нервных клеток, собственных синапсов, собственных медиаторов, и энергии на торможение наш мозг тратит, пожалуй, больше, чем даже на возбуждение. Потому что в мозге все время «бродят» тысячи, сотни тысяч информационных потоков, а оставить только те, что нужны, те, что актуальны, очень непросто. Если не убирать лишние информационные потоки, «шум» в нашем мозге, который и так очень велик (недаром мозг называют шумящим компьютером), просто все забьет, и мысль, которую вы начали думать, так и не дойдет до логического завершения.

Поэтому ГАМК — это очень важный медиатор. И с ним связаны такие функции, как внимание, то есть настройка на определенный информационный поток, двигательный контроль, эмоциональный контроль. В тот момент, когда, например, первоклассник решает, что он должен тихо сидеть за партой, не двигаться и слушать учителя, нейроны в его мозге, прежде всего, скажем, в таламусе, в большом количестве выделяют ГАМК, и, действительно, лишние информационные потоки блокируются. И просто тихо сидеть и не двигаться — это огромная нагрузка на ГАМКергические нервные клетки.

ГАМК — это довольно простая молекула, получающаяся, как это ни парадоксально, из глутамата. Такова химия нашего мозга, что главный тормоз для медиатора является продуктом небольшого разрушения главного возбуждающего медиатора. То есть от глутамата отщепляется углекислый газ, и вот уже получилась гамма-аминомасляная кислота, которая дальше может использоваться в качестве медиатора и синтезируется по месту прямо в синапсах. ГАМК — это не пищевая аминокислота. Мы ее не едим, то есть она получается в результате синтетических процессов в разных наших клетках, прежде всего в нервных клетках. Надо сказать, что в нейронах ГАМК выполняет две весьма разные функции. Примерно 1% этого вещества работает как медиатор, а 99% или, может быть, даже больше работают в митохондриях во время обмена энергией, во время синтеза АТФ и распада глюкозы. Этот путь — путь распада глюкозы — характерен именно для нейронов. То есть в других клетках это не очень заметно. А в нервных клетках, когда глюкоза распадается, один из промежуточных продуктов — это как раз гамма-аминомасляная кислота. И в свое время долго не могли поверить, так же как в случае с глутаматом, что данное вещество является медиатором, потому что его очень много в мозге. То есть, казалось бы, медиатор же выполняет очень тонкие функции, его должно быть мало и только в синапсах, а тут мы видим, что ГАМК много во всем нейроне, в митохондриях особенно.

Оказалось, что функция ГАМК двойная, и есть довольно интересное следствие этого эффекта, такого «распределения обязанностей». Если мы начинаем использовать ГАМК в виде лекарственного препарата, в виде таблеток (а такие таблетки есть, скажем, «Аминалон»), то, попадая в мозг, ГАМК не очень хорошо, но проходит гематоэнцефалический барьер и проникает в нервную систему. Попадая в мозг, для нейронов эта гамма-аминомасляная кислота не столько дополнительный тормозной медиатор, который пришел извне, сколько хорошая «еда». Эти молекулы ГАМК захватываются прежде всего митохондриями, окисляются, и получается дополнительная энергия. То есть вводить ГАМК — это кормить нейроны. Поэтому таблеточная гамма-аминомасляная кислота выполняет такую функцию общего укрепления деятельности нервной системы, улучшения. Особенно это касается высших функций мозга, таких как мышление, восприятие, внимание.

Препараты такого рода называются ноотропы — такой специальный термин придуман («ноо» — это ‘знание’; Вернадский, например, писал о ноосфере). Ноотропы — это препараты, улучшающие высшие функции мозга человека. И они, конечно, очень-очень востребованы, используются в случае травм мозга, инсультов или каких-то возрастных изменений или, например, тогда, когда мозг слишком медленно созревает или очень утомлен. Достаточно широкий спектр использования. Но важно отличать ноотропы от других препаратов, например психомоторных стимуляторов. Порой вещества, активирующие работу синапсов, выдают за ноотропы. На самом деле настоящие ноотропы влияют именно на обмен веществ в нейронах и на какие-то синаптические процессы воздействия почти не оказывают. Например, настоящие ноотропы улучшают выделение энергии в митохондриях, улучшают состояние мембран нейронов, улучшают белковый обмен и так далее. Если ноотроп позиционируется как вещество, имеющее синаптическую активность и действующее, например, на никотиновые рецепторы, на рецепторы дофамина, то это не ноотроп. К такому веществу нужно относиться уже с серьезностью, с осторожностью, потому что любой препарат, весомо воздействующий на работу синапсов, может вызывать привыкание и зависимость, поэтому все на самом деле непросто. ГАМК, например «Аминалон»,— это истинный ноотроп, потому что тормозящего действия на работу нервной системы практически не оказывает.

Для того чтобы гамма-аминомасляная кислота работала именно как медиатор, она должна сформироваться в пресинаптическом окончании, окончании аксона, соответственно, из глутамата. Дальше она выделяется, когда приходит нервный импульс, и воздействует на рецепторы. К ГАМК описано два типа рецепторов, которые названы ГАМКА-рецепторы и ГАМКВ-рецепторы. И тот и другой обязательно вызывают торможение. То есть гамма-аминомасляная кислота — это медиатор, всегда вызывающий торможение. То есть у него однозначный эффект — прекращение информационных потоков. Реально это означает, что на мембране нервной клетки есть большое количество синапсов — в каких-то из них выделяется, например, глутамат, сигнал проводится, а вот здесь выделяется ГАМК, и если ГАМК выделилась, то она может заблокировать проведение этих сигналов. Скажем, вы видите апельсин, а еще вам очень хочется есть — два возбуждающих канала, которые должны запустить у вас реакцию хватания апельсина и немедленного запихивания его в рот. Но если рядом стоит синапс, где выделяется ГАМК, то он может затормозить включение реакции, а выделение ГАМК может означать, что это не ваш апельсин, что он лежит на лотке в магазине и вы его пока не купили, поэтому не нужно его хватать и запихивать в рот.

Воздействие тормозных медиаторов, которое ограничивает наши реакции, двигательные, эмоциональные, — это действительно очень важный компонент нашего поведения. То есть влияние ГАМК позволяет контролировать самые разные реакции, и, соответственно, если не хватает ГАМК, если синапсы недостаточно активны, то возникает дисбаланс возбуждения и торможения. Вообще эти ситуации дисбаланса возбуждения и торможения достаточно часто присущи разным проявлениям нервной деятельности. В легком варианте возникает, скажем, повышенная тревожность, импульсивность, в более тяжелом варианте, например, бессонница. У детей это наблюдается как синдром дефицита внимания и гиперактивности: не хватает внимания и слишком много двигательных реакций, трудно долго сидеть за партой и ничего не делать. И наконец, самая тяжелая ситуация, когда очень сильно сбит баланс, — это эпилепсия. Эпилепсия — это классическое неврологическое заболевание, при котором в какой-то зоне мозга, обычно локальной, так много возбуждения, что из этой зоны периодически вырываются волны активации, вызывающие эпилептический припадок. И если мы хотим как-то с этим бороться, мы должны прежде всего усиливать работу ГАМК-системы и использовать лекарственные препараты, которые ГАМКА-рецепторы и ГАМКВ-рецепторы заставляют активно функционировать. А если мы используем вещества, мешающие работать ГАМК-рецепторам, мы можем, например, у экспериментального животного вызвать повышенную тревожность или запустить эпилептические припадки. Это тоже используется, например, для того, чтобы изучать генез эпилепсии и дальше подбирать лекарственные препараты.

Надо сказать, что эволюция растений создала довольно много токсинов, выключающих рецепторы ГАМК. Известен, например, бикукулин или пикротоксин — эти вещества сами по себе являются очень мощными судорожными препаратами, и растения при помощи подобного вида токсинов, ядов защищаются от травоядных. Порой довольно безобидная на вид трава в своих листиках содержит адский яд, который при очень сильном разбавлении может превратиться в лекарство, немного активирующее работу мозга.

Соответственно, если мы хотим восстанавливать баланс возбуждения и торможения и активировать ГАМК-синапсы, ГАМК-рецепторы, нам нужны вещества, похожие на гамма-аминомасляную кислоту. Химики нашли эти вещества еще в конце XIX века. В тот момент вообще ничего не было известно о ГАМК или даже о синапсах. Просто перебирая различные варианты, случайно набрели на эти соединения. Первая группа этих препаратов была названа «барбитураты». Барбитураты были открыты немецкими химиками в День святой Варвары. Варвара (Barbarа) — отсюда и название «барбитураты». Правда, есть и второй корень — «ураты», что означает ‘мочевая кислота’. По одной из легенд, это вещество было выделено из мочи в День святой Варвары, отсюда такое немецкое романтическое название. Барбитураты используются достаточно давно в медицине и характеризуются тем, что вызывают тотальное торможение мозга: и движений, и эмоций, и внимания. Фенобарбитал входит в состав достаточно обычных препаратов, которые даже порой продаются без рецептов. Скажем, «Корвалол» успокаивает сердце, но один из его компонентов — это фенобарбитал, очень сильно успокаивающий мозг, и если вы слишком много капелек накапали, то у вас возникнет торможение эмоций, мыслительных процессов, и это довольно опасно для тех, кто, например, сидит за рулем, потому что снижается скорость реакции. Поэтому барбитураты всегда не очень устраивали фармакологов, шел поиск более мягко действующих соединений. К середине XX века появились такие соединения, как бензодиазепины. Они уже более мягко действуют и сейчас используются как успокаивающие препараты, транквилизаторы. Они используются при эпилепсии, для того чтобы снижать вероятность эпилептических припадков. А барбитураты продолжают использоваться для наркоза, потому что, когда операция идет длительное время, больше подходят именно барбитураты.

И еще одна группа лекарственных препаратов, связанных с гамма-аминомасляной кислотой, — это вальпроаты. Дело в том, что, когда гамма-аминомасляная кислота уже выполнила свою функцию и передала тормозной сигнал, дальше ее нужно разрушать. Делает это специальный фермент, который называется ГАМК-трансфераза, и вальпроаты — это блокаторы ГАМК-трансферазы. И если мы их используем, мы добиваемся эффекта, когда ГАМК дольше плавает в синаптической среде, дольше действует на рецепторы, соответственно, торможение в мозге тоже усиливается. И вальпроаты являются очень важными препаратами при эпилепсии, потому что их можно использовать хронически, мягко, в небольших дозах. И особенно они актуальны при детской эпилепсии, когда нужно внимательно вести мониторинг состояния нервной системы ребенка и очень точно подбирать дозы препаратов в зависимости от его возраста.

Нейромолекулы: дофамин

 

Дофамин, вместе с серотонином, у всех на слуху, как его только ни называют: «гормон радости», «молекула удовольствия». Neuronovosti.Ru вместе с Институтом Биоорганической химии РАН в совместном проекте о нейромолекулах кратко разбирают, как работает дофамин в организме человека.

Молекула дофамина

Дофамин (он же допамин) — небольшая сигнальная молекула. Структура дофамина — 2-(3,4-дигилроксифенил)этиламин напоминает другие молекулы, например, адреналин, норадреналин или меланин (отвечает за цвет волос, кожи и др.). Это значит, что при создании дофамина можно легко получить другую молекулу, если слегка изменить цепочку реакций ее синтеза. Если процесс синтеза идет в мозге, то образовавшаяся молекула будет служить нейромедиатором, то есть переносчиком сигнала от одной нервной клетки к другой. Такое действие будет строго направленным, и для понимания действия дофамина в мозге нужно знать, куда он передает сигнал, и что это за сигнал: приказ нервному центру активироваться или сигнал торможения, подавления активности группы нейронов?

Дофамин столь популярен, что его используют как идею для украшений. На фото «дофаминовый» кулон работы Анастасии Тмур.

Действительно, известны основные проводящие пути в головном мозге, которые используют дофаминовые сигналы. Во-первых, это сигналы в лимбической системе, которая формирует наши базовые эмоции. Во-вторых, это путь сигналов в лобную долю коры головного мозга, который можно связать с формированием образа в сознании. Самая понятная из задач этих дофаминовых магистралей мозга — формирование мотивации и осуществление подкрепления поведения. Например, если поездка на лошади вызвала у вас положительные эмоции, дофаминовые пути простимулируют вас повторить поведение, которое привело к получению таких эмоций.

Кроме того, дофамин проводит сигнал по путям, ответственным за отрицательное подкрепление, реакцию на негативные стимулы. Например, если вы больше не хотите ронять мороженое на землю, дофамин поможем вам отсечь лишние действия и сформировать цели дальнейшего поведения, тогда вы возьмете на заметку, что не стоит есть пломбир на палочке в местах большого скопления людей. Значит, дофамин не только формирует эмоции радости и удовольствия, но в целом передает сигналы в центры эмоций и зону принятия решений.

В коре головного мозга пролегает только часть маршрутов дофамина. Другие «дороги» идут по подкорковым ядрам головного мозга. Первый путь приводит в гиппокамп, зону, связанную с пространственной и долговременной памятью. Второй – в префронтальную кору, которая отвечает за планирование, научение и мотивацию. Определение и формирование мотивации –  так кратко можно сформулировать дофаминовую функцию «под корой» головного мозга.

Дофамин, а точнее его нехватка в строго определенных путях передачи сигналов в головном мозге – одна из причин болезни Паркинсона. Характерный для картины болезни тремор (дрожание конечностей у пациентов) связан с гибелью нейронов, вырабатывающих дофамин в отделах мозга, которые называются черная субстанция, а также полосатое тело или стриатум. Из полосатого тела, в случае его нормальной работы, сигналы идут на регуляцию движений и мышечных сокращений, а при нехватке дофамина мышцы приходят в избыточный тонус и движения становятся резкими, пациент теряет плавность движений и контроль над движениями конечностей.

Так вот: всё вышеописанное никак не связано с гормональной работой, и называть «гормоном удовольствия» дофамин категорически неправильно. Хотя это вещество отчасти и гормон тоже. Как дофамин работает в роли гормона? Прежде всего, нужно напомнить, что гормон — сигнал, который должен распространяться по всему телу с кровотоком, и в течение этого времени сигнальная молекула должна быть стабильной. В тканях есть множество сигналов, которые, как и гормоны, распространяются путём диффузии в жидкой среде между клетками и вызывают изменения на клеточном и тканевом уровне. Но они действуют быстрее и разрушаются быстрее. Это аутокринные и паракринные, или тканевые сигналы. Например, так общаются между собой и отдают сигналы клеткам ткани (либо: клеткам эпителия) иммунные клетки  — с помощью локальных сигналов — цитокинов. Дофамин тоже может служить таким локальным сигналом, например, синтезироваться в почках и регулировать уровень выделения ионов натрия. Паракринное действие дофамина влияет и на активацию клеток иммунной системы, и может вызывать местное расширение сосудов.

Видите, получается, что дофамин не является гормоном удовольствия и как тканевой регулятор никак не связан с удовольствием или радостью? Да, дофамин-«гормон» и дофамин-нейромедиатор действительно не связаны и даже не могут встретиться, ведь в отсутствии травм дофамин не может пересечь глиальный барьер между мозгом и кровотоком (гематоэнцефалический барьер, ГЭБ), а нервным клеткам очень опасно контактировать с кровью.

Гематоэнцефалический барьер

Так стоит ли стремиться повышать концентрацию собственного дофамина в крови или в мозге, например, с помощью БАДов или определённых продуктов (dopamine/serotonin boosting foods),  списки которых публикуют в модных журналах? Не будем останавливаться на отсутствии доказанной эффективности и подтверждений какой-либо пользы у таких биодобавок или «суперфудов» из глянца. Допустим, что употребление биодобавок может существенно повысить концентрацию дофамина, в чем польза? Теоретически избыток дофамина в  мозге защитит от депрессии, но гораздо вероятнее, что его излишки в коре головного мозга приведут к психозу. Нейроучёные всерьёз рассматривают дофаминовую гипотезу: большое количество дофамина приводит к появлению галлюцинаций у больных шизофренией.

Нейромолекулы: глутамат

 

Читая состав на упаковке продуктов питания, мы часто видим среди ингредиентов глутамат натрия. Кто-то сразу вернёт такой продукт на полку, потому что слышал, что он вреден, а кто-то спокойно положит в свою корзину, зная его свойства. Так где же правда? Что такое глутамат и для чего он нужен (а он правда нужен) в нашем организме?

Заметим сразу: чего уж точно не стоит делать – так это бояться. Глутаминовая кислота – одна из 20 аминокислот, встречающихся во всех белках организма. Глутамат, её кислотный остаток, — это то, что остаётся, когда от неё «отваливается» катион водорода H⁺, что в условиях организма происходит почти всегда.

Первый среди равных

По-видимому, глутамат – один из первых нейромедиаторов. Он появился на рассвете эволюции многоклеточных, уже тогда, когда ещё даже не было самой нервной системы. Отголоски этого мы наблюдаем сегодня у губок. Эти древние и примитивные существа не имеют специализированных нервных клеток. Однако, сокращение их тела активируется глутаматом и блокируется γ-аминомасляной кислотой. Ещё более интригующим фактом выглядит наличие генов глутаматных рецепторов, а так же белков, задействованных в синтезе глутамата, у гребневиков. Эти организмы, некрупные, студенистые, похожие на безмятежно парящие в воде дирижабли, первыми отделились от общего эволюционного предка всех многоклеточных. Позднее исследования показали, что появление нервной и мышечной системы гребневиков и всех остальных многоклеточных происходило независимо. А это означает, что придирчивая эволюция как минимум дважды стояла на перепутье и дважды выбирала глутамат в качестве основного возбуждающего медиатора нервной системы.

Так уж ли велико возможное разнообразие вариантов организации животных? Или глутамат настолько универсален и удобен в роли нейромедиатора? Или же просто к моменту расхождения двух ветвей многоклеточных все предпосылки для выбора глутамата в виде пути его биосинтеза и широкого спектра подходящих рецепторов уже сложились? Скорее всего, все эти причины сыграли свою роль.

Рождённый возбуждать

В любом случае, глутамат оказался главным возбуждающим медиатором нервной системы животных. К середине ХХ века учёные накопили большой объём данных о том, что глутаминовая кислота содержится практически во всех структурах мозга.

Впервые идею о значении этого вещества для нервной системы предложил Тюсиро Хайоши в 1954 году. В своих работах он выяснил, что введение глутаминовой кислоты в желудочки головного мозга собак и обезьян вызывает судороги. К концу 50-х провели эксперименты, в которых глутамат деполяризовал и возбуждал нейроны спинного мозга кошки.

Формула глутаминовой кислоты

Кажется, что этих данных должно было с лихвой хватить для признания глутамата одним из важнейших медиаторов ЦНС. Но не тут-то было! Для сообщества нейрофизиологов того времени казалось очевидным, что определённый нейромедиатор может распространяться только в отдельных структурах мозга и выполнять какую-то одну, специализированную роль, а его концентрация в мозге не может быть слишком большой. Глутамат же возбуждал абсолютно все нейроны, на которые его капали в экспериментах. Так же выяснилось, что он – одно из наиболее заметных низкомолекулярных веществ мозга и участвует в десятках метаболических путей. А ещё кажется, что само понятие о действии нейромедиатора на рецептор подразумевает точнейшее соответствие их структур друг-другу по типу «ключ-замок».

Но на деле оказалось, что различные аналоги глутамата действуют на нейроны не сильно хуже его самого. Даже экзотический для живого организма правый оптический изомер L-глутамата – D-глутамат (об оптической изомерии мы рассказывали в тексте о леводопе) возбуждал нейроны. Да и найти подходящий для глутамата антагонист, способный заблокировать его действие на рецептор, долго не удавалось. Казалось бы, ну какой же он после этого нейромедиатор? Обычный, очень распространённый и нужный метаболит мозга.

Однако не прошло и десяти лет, как группа Джеффа Уоткинса нашла первые избирательные активаторы ещё не открытых глутаматных рецепторов. В опытах одна часть клеток, активируемых глутаматом, так же возбуждалась его структурным аналогом NMDA (N-метил-D-аспартат), а другая часть клеток – каиновой кислотой.

Через некоторое время миру открылся ещё и третий вид чувствительных к глутамату клеток – они возбуждались под действием AMPA (альфа-аминометилизоксазолпропионовой кислоты). Позже обнаружились избирательные антагонисты (блокаторы активации), а затем и сами глутаматные рецепторы.

Каждому – своё предназначение

Сейчас известно, что все рецепторы глутаминовой кислоты можно разделить на две обширные группы. Глутаматные рецепторы ионотропного типа – представляют собой ионный канал, который открывается в момент активации глутаматом и пропускает внутрь клетки поток катионов. Именно рецепторы этой группы делятся на три типа: NMDA, каинатные и AMPA-рецепторы – по названиям соединений агонистов. Каинатные и AMPA-рецепторы – пожалуй, самые распространённые типы рецепторов в мозге. Именно их взрывная активация во время приступа эпилепсии приводит к потере сознания и судорогам.

Значительно более изучены NMDA-рецепторы. Их много в коре больших полушарий, особенно в гиппокампе. В отличие от АМРА и каинатных рецепторов их ионный канал проводит не только ионы Na⁺ и К⁺ , но и Ca²⁺ . А вот ионы Mg²⁺ в нём застревают, блокируя рецептор. Но когда за счёт других рецепторов (например, тех же АМРА-рецепторов) возникает потенциал действия на нейроне, то «магниевые пробки» выбиваются из каналов, резко увеличивая количество активных рецепторов, а, значит, и чувствительность нейрона. Считается, что именно этот механизм краткосрочного усиления чувствительности нейрона к стимулам лежит в основе кратковременной памяти.

Количество различных метаботропных глутаматных рецепторов намного больше. Эти белки не имеют ионного канала и передают сигнал внутрь клетки за счёт G-белка. В ответ на связь с медиатором они изменяют свою структуру, активируя G-белок (отсюда их второе название: GPCR – G-Protein Coupled Receptors). Освобождённый G-белок запускает в клетке серию реакций, приводя к генерации или, наоборот, затуханию нервного импульса.

Известно три обширных семейства глутаматных рецепторов метаботропного типа. Все они разбросаны по различным отделам мозга, а некоторые встречаются и в столь неожиданных местах, как вкусовые почки на поверхности языка.

Пятый элемент

Кстати, сколько вкусов чувствует человек? Со школы мы помним цифру 4: сладкий, горький, солёный и кислый. Кто-то ещё вспомнит острый и будет неправ, потому что жжение перца во рту – это ощущение, создаваемое тепловыми рецепторами в ответ на химическое вещество-активатор (капсаицин) и, строго говоря, вкусом не является. Но на самом деле 5-й вкус существует, просто о нём мало кто слышал. Несмотря на то, что он имеет довольно долгую историю.

В 1907 году профессор токийского университета Икэда Кикунаэ заинтересовался источникомсвоеобразного вкуса конбу – водоросли ламинарии японской. Через год напряжённой работы ему удалось выделить из сушёной водоросли натриевую соль глутаминовой кислоты. Вкус полученного вещества полностью соответствовал вкусу ламинарии.

Кристаллы глутаминовой кислоты

О самой глутаминовой кислоте на тот момент знали уже более 40 лет: впервые её получил немецкий химик Ритхаузен в 1866 году. Но никто не мог предположить, что эта аминокислота как-то связана с вкусовыми ощущениями. Правда, соотечественник Ритхаузена Эмиль Фишер спустя несколько десятилетий всё-таки попробовал глутаминовую кислоту, но почему-то вкус аминокислоты не произвёл впечатления на нобелевского лауреата. Очередное открытие прошло буквально в сантиметре мимо возможного автора.

Позднее классик немецкой химии описывал вкус аминокислоты как кислый с пресным послевкусием. Однако Кикунаэ назвал вкус глутамата «умами», дословно с японского – «приятный вкус». Отчасти столь разное восприятие объясняется тем, что Фишер пробовал собственно глутаминовую кислоту, а Кикунаэ выделив кислоту, перевёл её в натриевую соль. Большинство глутамат-содержащих продуктов, в том числе и ламинария, имеют значение кислотности, близкое к нейтральному, так что вкус «умами» определяется именно кислотным остатком – глутаматом. В кислоте же его вкус будет маскироваться кислым, возникающим из-за катионов водорода (да, все кислоты и правда кислые на вкус).

Икеда Кикунаэ

Попав на эпителий языка, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы типа 4, придавая пище насыщенный вкус, ассоциирующийся с сытной, мясной пищей. Кроме ламинарии большие концентрации свободного глутамата встречаются в томатах, сыре, бобах, соевом соусе. Глутамат высвобождается из состава белков при их термическом разрушении, и, отчасти, ответственен за наваристый вкус мясного бульона. Естественно, что при таком кулинарном значении он стал активно добавляться в продукты, особенно в те, где естественного глутамата не хватает, а сытно-мясной вкус был бы кстати – вроде лапши, завариваемой кипятком. А в азиатской кухне глутамат в виде булого порошка вообще частенько занимает отдельное место на столах, дополняя привычный нам набор из соли, сахара и перца.

Нейромолекулы: гамма-аминомасляная кислота или просто ГАМК

 

Работу нервной системы не представляется возможным описать в двух словах. Но если бы неведомая сила всё-таки принудила нас выразить так её сущность, то первым словом было бы «возбуждение», а вторым — «торможение». Ведь именно баланс этих двух процессов порождает всё многообразие реакций живых существ на сигналы извне. Этими явлениями в центральной нервной системе (ЦНС) управляют аминокислоты — базовые биохимические молекулы, которых называют нейромедиаторами. Их три (на самом деле больше, но эти — основные): глутаминовая кислота (наиболее важный медиатор возбуждения), гамма-аминомасляная кислота и глицин (отвечают за торможение). Сейчас мы поговорим о тормозных нейромедиаторах, а точнее — о гамма-аминомасляной кислоте.

Молекула ГАМК

Давным-давно, когда мир ещё не знал об Интернете, постмодернизме и оружии массового поражения, один из наиболее влиятельных физиологов второй половины XIX в. Иван Михайлович Сеченов в своих работах показал существование в ЦНС явления торможения. В ранних опытах Сеченова стимуляция определённых центров нервной системы лягушки подавляла рефлекторное движение лапки, выполняя таким образом функцию «тормоза» для этого рефлекса. В те времена дать ответ на вопрос о том, как осуществляется торможение в нервной системе на клеточном и молекулярном уровне, было невозможно. Для этого требовалось несколько десятков лет постепенного накопления данных, добытых трудолюбивыми учёными в лабораториях по всему миру, в том числе и в России (вспомнить хотя бы нобелевского лауреата Ивана Петровича Павлова). Именно благодаря их труду мы теперь имеем возможность спуститься по воображаемой иерархической лестнице до уровня молекул и разобраться подробнее, что же именно открыл Сеченов.

Формула ГАМК

Основной медиатор торможения в ЦНС — аминокислота ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). В англоязычных источниках мы видим её под аббревиатурой GABA, поскольку в английском языке она носит более формальное химическое название – гамма-аминобутановая кислота. Что это значит на практике? Почти в любом регионе мозга можно найти нейроны, несущие на себе рецепторы молекул ГАМК. При этом активация этих рецепторов приводит к гиперполяризации мембраны нейрона (об этом процессе мы писали в статье про потенциал действия). Такой нейрон становится на некоторое время менее восприимчивым к активирующим (возбуждающим) сигналам от других нервных клеток. Таким образом, ГАМК выполняет функцию молекулярного тормоза, регулирующего активность нейронов.

Как нейрон доходит до этого состояния? Рецепторы ГАМК можно разделить на две группы – ионотропные и метаботропные. Метаботропные рецепторы относятся к обширному семейству GPCR (G-protein coupled receptors; рецепторы, сопряженные с G-белками). Они связываются с молекулами ГАМК и пробуждают ферменты, которые активируют калиевые каналы, то есть транспортные белки, занимающиеся поставками калия сквозь мембрану клетки для передачи нервных сигналов.

Ионотропные рецепторы (или лиганд-управляемые ионные каналы) сами представляют собой ионные каналы, проницаемые для ионов хлора. Активация и калиевых, и хлорных каналов преследует одну цель: затормозить нервные импульсы (положительно заряженные ионы калия покидают клетку, делая её заряженной отрицательно относительно внешней среды; отрицательно заряженные ионы хлора проникают внутрь клетки, придавая ей дополнительный отрицательный заряд).

Широкая распространённость рецепторов ГАМК в нервной системе сделала возможной разработку множества лекарств, молекулы которых взаимодействуют с различными типами этих рецепторов. Например, бензодиазепины – лекарства, обладающие успокоительным эффектом – работают как положительные модуляторы ионотропных рецепторов ГАМК. Молекулы бензодиазепинов связываются с рецептором и делают его более чувствительным к воздействию природной гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к «затормаживанию» некоторых процессов в мозге и медикаментозному успокоению.

В последние годы идёт разработка и негативных модуляторов рецепторов ГАМК для стимуляции работы нервной системы при состояниях, когда она слишком «заторможена» от природы или в результате воздействия каких-либо веществ, например, алкоголя.

ГАМК-рецептор

Адреналин: история и не только

  

 

Названия большинства нейромедиаторов мало что говорят непосвящённому человеку. Ацетилхолин, ГАМК, серотонин – просто набор странных звуков. То ли дело адреналин! Это слово тут же рождает целую бурю ассоциаций. В чьей-то голове возникнет брутальный профиль Джейсона Стэтхема из одноимённого фильма, кто-то представит себе отмороженного фрирайдера-экстремала летящего вниз по горному склону или вспомнит былые разборки с гопниками в соседнем дворе. Адреналин уже давно превратился в настоящую икону популярной культуры, став символом чего-то страшного, рискованного и по-своему притягательного. Но что же такое адреналин с точки зрения нейрофизиолога?


Молекула адреналина

Начнём с истоков. Ещё в середине XIX века известный английский терапевт Генри Солтер включил в свою монографию об астме главу, посвящённую «стимулянтам». В это понятие он включил крепкий кофе, подавляющий сонливость, а также «сильные душевные эмоции». Действительно, приступы астмы обычно случаются во сне и никогда не происходят во время нервного напряжения. Однако природа этого эффекта долгие годы ускользала от физиологов.

В начале 1890-х годов немецкий фармаколог Карл Якобж (Jacobj), работая в лаборатории Освальда Шмидеберга исследовал влияние надпочечников на перистальтику кишечника. Электрическая стимуляция блуждающего нерва немедленно вызывала сокращения кишки, так же как и введение мускарина, алкалоида красного мухомора. Оба этих эффекта быстро исчезали при электрической стимуляции надпочечников. Казалось бы, результат говорил о том, что надпочечники способны выделять какое-то вещество, угнетающие перистальтику кишечника. Однако исследователи склонились к выводу, что действие надпочечников передаётся в кишечник через какие-то тончайшие нервные волокна, всё ещё не найденные анатомами.

В конце 1893-го года практикующий терапевт, англичанин Джордж Оливер, изобрёл инструмент, позволяющий измерять диаметр артерии подопытного, не прибегая к какому-либо повреждению кожи. Желая изучить действие ряда веществ на тонус лучевой артерии, Оливер, недолго думая, взял в качестве испытуемого собственного сына. На дворе был конец XIX века, и практика использования учёными членов своей семей в роли подопытных была самым обычным делом. Подкожное введение глицеринового экстракта надпочечной железы коровы привело к быстрому сокращению диаметра лучевой артерии мальчика. Взволнованный таким результатом, Оливер поделился своим наблюдением с лондонским профессором Эдваром Шафером, проводившим похожие исследования на анастезированных собаках. Профессор скептически отнёсся к рассказам коллеги. Тогда, дабы наверняка разрешить все сомнения, они вместе повторили эксперимент: на этот раз сын Оливера получил дозу экстракта надпочечника уже прямо по вене. Результат превзошёл все ожидания — столбик ртути в манометре моментально взлетел вверх, что говорило о быстром сокращении артерий и росте давления крови Справедливости ради, нужно сказать, что схожий результат почти одновременно был получен польскими учёными Владиславом Жимоновичем и Наполеоном Кубильски (Władysław Szymonowicz and Napoleon Cybulski). Однако оба польских автора никогда не оспаривали приоритет Оливера и Шафера.



Наполеон Кубильски

Вдохновлённые этими данными химики сразу из нескольких лабораторий мира начали гонку по выделению и очистке загадочного действующего начала экстракта. Первым успех улыбнулся Джону Абелю из Балтимора, выделившему еще не очищенное вещество и назвавшему его – эпинефрин. Именно под этим названием адреналин более известен сейчас в англоязычном мире. Но только в 1901 году, японскому химику Дзёкити Такаминэ удалось получить чистое соединение, которое вскоре начало производиться под торговой маркой «Адреналин».



Дзёкити Такаминэ

Связанные одной цепью

С химической точки зрения адреналин – типичный член семейства нейромедиаторов-катехоламинов. Мы уже знакомы с двумя его близкими родственниками: дофамином и леводопой. Пращур всей этой семейки – аминокислота тирозин, которая благодаря работе целого каскада ферментов превращается сначала в леводопу, потом в дофамин, затем в норадреналин, и, наконец, после метилирования норадреналина на свет появляется адреналин. Рождаясь в реакциях одного метаболического пути, катехоламины имеют так же и общую систему расщепления. Их существование обрывается одним из двух ферментов: моноаминоксидазой, окисляющей катехоламины, либо и катехол-о-метилтрансферазой, присоединяющей метильную группу к одному из их гидроксилов. Многие антидепрессанты, а так же препараты против болезни Паркинсона временно подавляют работу этих ферментов, увеличивая содержание катехоламинов (в первую очередь дофамина) в мозге.

В 1904 году, меньше чем через 10 лет после работы Оливера и Шафера, берлинский невролог Макс Левандовски обнаружил, что экстракт надпочечника расширяет зрачок глаза, точно также как электрическая стимуляция ганглиев симпатической системы. Получив сообщение о результатах коллеги, Томас Элиотт, работавший в Кембридже, проводит кропотливое сравнение действия адреналина на различные органы и ответа тех же органов при стимуляции симпатических узлов электричеством. Реакции полностью совпали! Возможно именно адреналин является передатчиком информации от симпатических нервных окончаний к органам и тканям? Эта гипотеза оказалась пророческой, а адреналин стал первым открытым веществом-нейромедиатором в истории науки.



Макс Левандовски

Двуликий Янус

По факту, адреналин является не только нейромедиатором, но и гормоном. Обе его роли тесно связаны с симпатической нервной системой. Как мы помним, внутренними органами тела управляет вегетативная нервная система. Она заботливо избавляет сознание от уймы лишних тревог, например — за переваривание пищи, работу желёз, регуляцию сокращений сердца. Как в любой приличной организации, в вегетативной системе работает принцип разделения обязанностей. Одна её часть, называемая парасимпатической системой, специализируется на том, что переводит внутренние органы в режим переваривания пищи и восстановления сил: активирует перистальтику кишечника, расширяет кровеносные сосуды пищеварительной системы, вместе с тем она сужает кровеносные сосуды мозга и мышц. Именно из-за неё послеобеденный час – не лучшее время для великих свершений. Смежная, симпатическая система наоборот подготавливает организм к реакциям типа борьбы или бегства. Она учащает сердцебиение, угнетает работу кишечника, расширяет просвет бронхов и диаметр зрачка, сужает сосуды внутренних органов, одновременно расширяя сосуды мышц.

Симпатическая нервная система состоит из центров, находящихся в головном и спинном мозге, нервов, отходящих от спинного мозга и двух тяжей узлов (ганглиев) вдоль позвоночника. Эти самые ганглии и стимулировали током Левандовски и Элиотт. Тела преганглионарных симпатических нейронов (тех, которые находятся перед ганглиями) расположены в спинном мозге, отростки же идут в ганглии. Из окончаний этих отростков выделяется нейромедиатор ацетилхолин. Он активирует постганглионарные нейроны, тела которых и составляют большую часть объёма симпатических ганглиев. Отростки этих нейронов идут к органам и тканям. Именно из их окончаний выделяется нейромедиатор адреналин, локально действуя на гладкие мышцы полых органов и кровеносных сосудов.
Но к каждому кровеносному сосуду невозможно подвести отдельный нерв. Поэтому адреналину пришлось взять на себя ещё и работу гормона. И тут пришло время вспомнить про надпочечники. Мозговое вещество надпочечников – это по сути, пара видоизменённых эволюцией симпатический ганглиев. Разве что их постганглионарные нейроны не имеют длинных отростков, а выделяют адреналин прямо в кровь, превращая нейромедиатор в гормон.

Бабочки в животе

В качестве гормона адреналин действует практически на все ткани. Его первоочердная задача – сделать так, чтобы организм выжил в опасной ситуации. Решая её, он мобилизует скрытые резервы, стимулируя энерговыделение и не стесняется отключать лишние, в данной ситуации, процессы синтеза и запасания. Попадая в печень, адреналин активирует расщепление гликогена до глюкозы, увеличивая её содержание в крови. Одновременно он запускает расщепление жиров и тормозит синтез белка. Под его действием угнетается перистальтика кишечника и теряется аппетит. Он усиливает процессы энергообмена и расширяет кровеносные сосуды в мышцах и лёгких. В большинстве остальных тканей он наоборот сужает сосуды, чтобы сэкономить энергетические ресурсы и поднять давление. Но самый верный признак выброса адреналина – учащение дыхания и частоты сердцебиения. Офисный работник, почувствовав все эти события на себе, воспримет их как надоевший стресс, влюблённый – как приятное порхание «бабочек в животе». А для спортсменов-экстремалов они вообще сливаются в настоящую адреналиновую эйфорию.

Благодаря своему быстрому сосудосуживающему эффекту и стимулирующему действию на все основные жизненные функции организма, адреналин стал незаменимой частью арсенала медиков. При различных видах шока и во время проведения реанимации введение адреналина – одна из первых мер помощи. Он быстро снимает отёки, стимулирует сердце и поднимает давление. А его способность сокращать сосуды используется в местной анестезии: при введении ультракаина в смеси с адреналином, анестезия действует гораздо дольше, ведь ультракаин медленнее вымывается из-за снижения кровотока. Так что, если стоматолог спрашивает: делать вам анестезию с адреналином или без – поймите его правильно! Он переживает из-за вашей возможной гипертонии, а не из-за того, что вы можете недополучить острых ощущений во время его работы.

Почему же на разные типы тканей адреналин действует так по-разному? Всё дело в разнообразии адренергических рецепторов. Все адренорецепторы принадлежат к метаботропным рецепторам, то есть не имеют ионного канала и реагируют на связь с адреналином изменением конфигурации и активацией G-белка (подробнее о них мы писали в статьях (см. «серотонин» и «глутамат»). Адренорецепторы делятся на две группы α-типа: α1, α2 и β-типа: β1, β2, β3. Каждый подтип рецептора специализируется на своей функции, а наличие на поверхности клетки рецепторов того или иного типа определит то, как она будет реагировать на адреналин. При этом адреналин не всегда является единственным естественным агонистом адренорецепторов, так, например, адренорецепторы α2-типа, локализованные в ЦНС активируются под действием его близкого родственника — норадреналина.



Как работают адренорецепторы

Любопытно, что введение адреналина влияет на работу долговременной памяти, увеличивая способность к запоминанию информации. С точки зрения эволюции, это вполне логично – если вам удалось выбраться из опасной ситуации, очень полезно хорошенько запомнить, из-за чего она произошла и как вы из неё выпутались.

Наверное, герой нашего сегодняшнего рассказа не зря получил свою скандальную известность. Его действие делает наше существование не только более длительным, но и ярким. Ведь с какой-то стороны, интересная жизнь – это просто умение правильно выбрать источник адреналина по своему вкусу.