— Но когда же вы спите?
— Да уж, сплю! Спать я буду, когда завершу образование. А пока пью черный кофе.
Франц Кафка 'Америка (Пропавший без вести)'
— Да уж, сплю! Спать я буду, когда завершу образование. А пока пью черный кофе.
Франц Кафка 'Америка (Пропавший без вести)'
Он укрепляет члены, очищает кожу и устраняет отечность, а также придает всему телу великолепный аромат.Абу Али Хусейн ибн Абдаллаах ибн Сина о кофе
В современном мире едва ли найдется хоть один человек, который никогда не пробовал кофе. Кофе пьют все, всегда и везде. Кофе пьют черным или с молоком, из миниатюрных керамических чашек или литровых бумажных стаканов, в модных кафе или на бегу.
Но что сделало кофе таким популярным? Почему ежедневно продается кофе больше, чем любых других напитков? Откуда берутся «кофеманы»? В общем, вопросов пока больше чем ответов. Давайте разбираться.
Но что сделало кофе таким популярным? Почему ежедневно продается кофе больше, чем любых других напитков? Откуда берутся «кофеманы»? В общем, вопросов пока больше чем ответов. Давайте разбираться.
История о гиперактивных козочках
Открытие эффектов кофе, согласно моей любимой легенде, произошло, как и многие другие открытия, совершенно случайно. В IX веке эфиопский пастух по имени Калди заметил, что его козы, поев листьев и плодов дикорастущего кофейного дерева, начинали неистово скакать. Пастух рассказал об этом настоятелю местного монастыря, который рискнул сам попробовать это загадочное растение. Позже употребление отвара листьев и плодов кофейного дерева стало традицией этого монастыря, ведь благодаря этому напитку монахи чувствовали себя бодрее во время ночных служб. Кстати, название «кофе» произошло от названия эфиопской провинции Кафа.
Постепенно кофейный напиток завоевал популярность всей Африки, а позже и других континентов, став еще одним «черным жидким золотом».
А потом наступил 1819 год, именно тогда немецкий химик-органик Фердинанд Рунге открыл вещество, которому кофе и обязан своей популярностью. Да-да, это был кофеин (о котором далее в статье и пойдет речь). Уже к концу XIX века Герман Эмиль Фишер (тот самый, чьей именной реакцией и проекционными формулами широко пользуются в химии), изучил структуру этого соединения и искусственно его синтезировал. За эти заслуги Герман Фишер стал лауреатом Нобелевской премии по химии в 1902 году.
Герман Эмиль Фишер (1852-1919)
Кофеин. Как много в этом слове
Кофеин, который также называют теин, матеин или гуаранин — это алкалоид пуринового ряда, производное ксантина. Если быть точным, то это 1,3,7-триметилксантин. Помимо кофе, кофеин содержится в чайных листьях, какао-бобах, листьях и побегах мате, вьющейся лиане гуаране (в плодах которой содержание кофеина вдвое выше чем в кофейных зернах), семенах колы.
Кофе аравийский (Coffea arabica , семейство Мареновые) из книги «Köhler’s Medizinal-Pflanzen», 1887
Coffea arabica
A — ветвь с цветками и незрелыми плодами; 1 — развернутый венчик; 2 — тычинки; 3 — пестик с чашечкой; 4 — завязь в продольном разрезе; 5 и 6 — семя со спинной и брюшной сторон; 7 — плод в поперечном разрезе; 8 — семя в поперечном разрезе; 9 — то же с показанным корешком зародыша; 10 — корешок зародыша.
Растение гуарана. «Köhler’s Medizinal-Pflanzen», 1887
Содержание кофеина в кофе — 380—650 мг/л, в растворимом кофе — 310—480 мг/л, в кофе «Эспрессо» — 1700—2250 мг/л. В напитке «Кола» около 100 мг/л кофеина. В большинстве случаев содержание кофеина в заваренном чае находится в пределах 180—420 мг/л. Кофеин активно используется производителями энергетических напитков, спортивного питания, его добавляют в жевательные резинки и даже зубные пасты.
Метаболизм кофеина
В человеческом организме кофеин метаболизируется более чем в 25 соединений, но в основном в параксантин, теобромин и теофиллин. [1]
Существует пять основных метаболических путей, которые обеспечивают обмен кофеина у взрослых [2,3] Суть первых трех состоит в деметилировании различных атомов азота. Деметилирование N-3 атома приводит к образованию параксантина, деметилирование N-1 – теофиллина (вазодилататор, усиливающий мозговой и мышечный кровоток), а демитилированным производным кофеина по N-7 атому является теобромин (релаксант мышечных волокон, бронхиол и сосудов). Печеночные изоферменты системы цитохромов P-450 (CYP) метаболизируют основную часть кофеина в вышеперечисленные соединения в следующем соотношении: 84% — параксантин, 12% — теобромин, 4% — теофиллин [4]. Четвертый путь метаболизма приводит к образованию урациловых производных, а пятый (около 10% процентов) состоит в элиминации оставшегося количества кофеина почками.
Наблюдаются выраженные различия концентрации кофеина в плазме различных людей после приема одинаковых доз. Связано это с четырьмя основными группами факторов: генетические особенности, особенности индукции и ингибирования работы ферментов CYP, пол и вес человека, наличие заболеваний печени [3].
Кофеин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность составляет 100%. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 30-45 минут [4-7] увеличивается с приемом пищи. Период полувыведения (T1/2 ) колеблется в пределах от 2.5 до 4.5 часов (18). В организме доношенных новорожденных и грудных детей (1,5–2 мес) элиминируется медленнее (T1/2 — от 80 до 26,3 ч, соответственно) [8].
Кофеин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность составляет 100%. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 30-45 минут [4-7] увеличивается с приемом пищи. Период полувыведения (T1/2 ) колеблется в пределах от 2.5 до 4.5 часов (18). В организме доношенных новорожденных и грудных детей (1,5–2 мес) элиминируется медленнее (T1/2 — от 80 до 26,3 ч, соответственно) [8].
Сосудистые эффекты кофеина
Целью огромного количества исследований была попытка оценить влияние кофеина на сердечно-сосудистую систему. И если одни исследования свидетельствовали о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений в случае приема кофеина [9-11], то другие доказывали его нейтральное и даже положительное действие на здоровье сердечно-сосудистой системы [12-14].
Кофеин действует в клетке через несколько механизмов, имея несколько точек приложения. Он является антагонистом аденозиновых рецепторов, ингибитором фосфодиэстераз, сенситайзером кальциевых каналов, антагонистом ГАМК-ергических рецепторов [15]. Другие эффекты кофеина на сердечно-сосудистую систему связаны со снижением цитоплазматической концентрации Са2+ (через его действие на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) в гладкомышечных клетках сосудов и повышением концентрации кальция в эндотелиоцитах, что приводит к синтезу оксида азота (II) – NO.
Основные эффекты кофеина на сердечно-сосудистую систему представлены в таблице
Кофеин действует в клетке через несколько механизмов, имея несколько точек приложения. Он является антагонистом аденозиновых рецепторов, ингибитором фосфодиэстераз, сенситайзером кальциевых каналов, антагонистом ГАМК-ергических рецепторов [15]. Другие эффекты кофеина на сердечно-сосудистую систему связаны со снижением цитоплазматической концентрации Са2+ (через его действие на циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) в гладкомышечных клетках сосудов и повышением концентрации кальция в эндотелиоцитах, что приводит к синтезу оксида азота (II) – NO.
Основные эффекты кофеина на сердечно-сосудистую систему представлены в таблице
| Тип клеток | Тип действия | Эффект |
| Эндотелиоциты, миоциты, нейроны | Прямое | Активация рианодиновых рецепторов эндоплазматического ретикулума |
| Гладкие миоциты сосудов | Прямое | Активация неселективных катионных каналов |
| Ингибирование цАМФ-фосфодиэстеразы | ||
| Ингибирование рецепторов инозитол трифосфата (InsP3R) | ||
| Ингибирование киназы легких цепей миозина (MLC-kinase) | ||
| Ингибирование потенциал-зависимых кальциевых каналов | ||
| Блокирование аденозиновых рецепторов | ||
| Гладкие миоциты сосудов | Опосредованное | Повышение продукции NO |
| Повышение продукции ренина | ||
Стимуляция симпатической нервной системы
|
[17-34]
Действие кофеина на эндотелий
Эндотелий сосудов. Источник: http://www.melissabelli.com/2010/09/15/endothelium/
Эндотелий влияет на тонус гладкой мускулатуры сосудов с помощью многих вазоактивных соединений, таких как ангиотензин-II, эндотелин-1, NO, простагландин I2, эндотелий-зависимый фактор гиперполяризации, брадикинин и другие. [16] Кофеин действует напрямую на клетки эндотелия, стимулируя продукцию NO. Это свойство кофеина было исследовано в экспериментах с нитро-L-аргинином, оксигемоглобином и метиленовым синим: эти вещества блокируют синтез оксида азота (II) ферментом NO-синтазой из L-аргинина и кислорода. Чтобы синтез осуществился, с ферментом-синтетазой должен быть связан белок кальмодулин, что происходит лишь в присутствии Са2+, который находится в цитоплазме.
В эндоплазматическом ретикулуме эндотелиоцитов имеются рианодиновые рецепторы, активность которых регулируется кофеином, концентрацией Са2+, и другими соединениями. Кофеин стимулирует выход Са2+ из ретикулума, таким образом повышая его концентрацию в цитоплазме, что приводит к образованию комплекса кальмодулина с NO-синтазой. Образование комплекса кальмодулина с NO-синтазой запускает каскад синтеза NO – мощнейшего вазодилататора.
Вышеописанный процесс сочетается с кальций-индуцируемым выходом кальция (calcium-induced calcium release — CICR), для которого необходимо минимальное количество кальция в цитоплазме: недостаточное для активации эндотелиальной NO-синтазы, но достаточное для стимуляции выхода дополнительного кальция из эндоплазматического ретикулума, что повышает его цитоплазматическую концентрацию. Создается впечатление, что кофеин снижает порог активации CICR, таким образом выход кальция может происходить при концентрации ионов такой же, как в состоянии покоя.
Таким образом, основное действие кофеина на эндотелиоциты опосредовано повышением синтеза NO, обладающим аутокринным эффектом.
Таким образом, основное действие кофеина на эндотелиоциты опосредовано повышением синтеза NO, обладающим аутокринным эффектом.
Эндотелий сосудов (A). Буквами (B) и (C) обозначены Tunica media и adventitia, соответственно. Источник: http://pdbio325.byu.edu/SlideDatabase/Epitheliumslides/Endothelium.aspx
Действие кофеина на гладкие миоциты
Продольный срез гладкомышечных клеток
Кофеин, действуя на гладкие миоциты, провоцирует их минимальное сокращение с последующей значительной вазодилатацией. Разнообразные механизмы действия объясняют эти эффекты.
Кофеин и рианодиновые рецепторы.
Прямое действие кофеина на гладкие миоциты обусловлено, в первую очередь, активацией рианодиновых рецепторов эндоплазматического ретикулума, запускающих CICR-механизм, который приводит к повышению цитоплазматической концентрации кальция и временному незначительному сокращению [12]. Эта реакция не зависит от внеклеточной концентрации кальция и присутствия блокаторов кальциевых каналов. [35] После утилизации внутриретикулярного кальция, вход ионов кальция в клетку осуществляется через медленные (L-тип) и неселективные катионные каналы. Кофеин может напрямую активировать неселективные катионные каналы, что снова повышает цитоплазматическую концентрацию кальция. Это повышение поддерживает уже высокую концентрацию кальция в цитоплазме после CICR и пролонгирует сокращение. Интересно, что в некоторых исследованиях [36], сокращение стенок человеческих артерий и артерий животных моделей не наблюдалось, что наталкивает на мысль о слабой сосудосуживающей активности кофеина.
Кофеин и цАМФ.
Эксперименты с кофеином in vitro показывают, что, несмотря на повышение цитоплазматической концентрации кальция в гладких миоцитах сосудов, наблюдается вазодилатация. Кофеин является неселективным конкурентным ингибитором ферментов группы фосфодиэстераз. Эти ферменты гидролизуют фосфодиэфирную связь в таких соединениях, как цАМФ и циклический гуанозин-монофосфат (цГМФ). Один из важнейших ферментов, который угнетается кофеином, это 3’-5’ АМФ-фосфодиэстераза. Функция этого фермента состоит в деградации цАМФ, таким образом, при ингибировании активности этого фермента, локальная концентрация цАМФ в клетке увеличивается. Антифосфодиэстеразная активность кофеина зависит от его концентрации: ингибирование 5% фермента происходит при концентрации 1х10-4 М, а при концентрации кофеина 1х10-2 М ингибируется уже 80% фермента. Кроме того, степень ингибирования прямо пропорциональна времени инкубации фермента с кофеином.
Аккумуляция цАМФ приводит к повышению степени фосфорилирования фермента-киназы легких цепей миозина (Myosine light chain kinase – MLC-kinase) в сократительном аппарате клетки (комплекс актин-миозиновых волокон). Фосфорилированный фермент менее чувствителен к Ca, поэтому его активность снижена. Поскольку активность фермента снижена, то и работа комплекса актин-миозин будет ухудшаться. Это приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция, однако мышечного сокращения при этом не происходит. Эта ситуация описана как потеря «чувствительности» к кальцию. Таким образом, снижается степень фосфорилирования легких цепей миозина их специфической (MLC) киназой, что проявляется релаксацией миоцитов. [37] Однако эффекты кофеина, оказываемые через вышеописанный механизм, не опосредованы лишь только повышением концентрации цАМФ. Эксперименты были проведены на артериях, которые уже были в состоянии констрикции. На них воздействовали кофеином и форсколином. Форсколин (колеонол) — это алкалоид, содержащийся в растении Coleus forskohlii. Основным применением форсколина является использование в клеточной биологии его способности непосредственно (минуя рецепторы) активировать аденилатциклазу и повышать уровень цАМФ в клетке. При равных концентрациях цАМФ в двух экспериментальных группах, кофеин тормозил сокращение миоцитов в большей степени нежели форсколин. [38] Таким образом, можно сделать вывод об еще одном, пока не известном, механизме действия кофеина на гладкие миоциты.
Кроме того, поскольку цАМФ является вторичным посредником адреналина и норадреналина, его накопление под действием кофеина приводит к адреноподобным эффектам, главным из которых является стимуляция сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Также через систему вторичного посредника цАМФ работают и другие гормоны: адренокортикотропный гормон, предсердный натриуретический пептид, кортикотропин-рилизинг-фактор, кальцитонин, фолликулостимулирующий гормон, глюкагон, хорионический гонадотропин, лютеинизирующий гормон, меланоцитстимулирующий гормон, паратгормон, тиреотропный гормон. Соответственно, действие вышеперечисленных гормонов будет усиливаться после приема кофеина. Именно благодаря этому кофеин активно использует в спорте как стимулятор сердечной деятельности и жиросжигатель.
Маленький, но приятный для мужчин факт состоит в том, что для лечения эректильной дисфункции широко применяются препараты, являющиеся селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, характерной для клеток пещеристых тел и сетчатки глаза. Наиболее известные это силденафил (знаменитая «Виагра»), тадалафил («Сиалис») и варденафил («Левитра»). Кофеин является неселективным ингибитором фосфодиэстераз, однако его активность в отношении профилактики эректильной дисфункции подтверждается мета-аналитическими исследованиями. Эгегей, пейте, мужчины, кофеек и будете здоровы!
Кофеин также угнетает активность инозитолтрифосфата (IP3), который стимулирует выход кальция из саркоплазматического ретикулума и необходим для мышечного сокращения. Ингибирующий эффект кофеина на действие IP3 не наблюдается при добавлении АТФ. Принимая во внимание тот факт, что адениновое кольцо ксантинов идентично таковому у АТФ, было предположено, что кофеин конкурентно блокирует АТФ-связывающий домен IP3 рецептора [40]. Вдобавок, кофеин действует напрямую на потенциал-зависимые кальциевые каналы плазматической мембраны, ингибируя вход кальция. Этот эффект не зависит от антифосфодиэстеразной активности.
Аккумуляция цАМФ приводит к повышению степени фосфорилирования фермента-киназы легких цепей миозина (Myosine light chain kinase – MLC-kinase) в сократительном аппарате клетки (комплекс актин-миозиновых волокон). Фосфорилированный фермент менее чувствителен к Ca, поэтому его активность снижена. Поскольку активность фермента снижена, то и работа комплекса актин-миозин будет ухудшаться. Это приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция, однако мышечного сокращения при этом не происходит. Эта ситуация описана как потеря «чувствительности» к кальцию. Таким образом, снижается степень фосфорилирования легких цепей миозина их специфической (MLC) киназой, что проявляется релаксацией миоцитов. [37] Однако эффекты кофеина, оказываемые через вышеописанный механизм, не опосредованы лишь только повышением концентрации цАМФ. Эксперименты были проведены на артериях, которые уже были в состоянии констрикции. На них воздействовали кофеином и форсколином. Форсколин (колеонол) — это алкалоид, содержащийся в растении Coleus forskohlii. Основным применением форсколина является использование в клеточной биологии его способности непосредственно (минуя рецепторы) активировать аденилатциклазу и повышать уровень цАМФ в клетке. При равных концентрациях цАМФ в двух экспериментальных группах, кофеин тормозил сокращение миоцитов в большей степени нежели форсколин. [38] Таким образом, можно сделать вывод об еще одном, пока не известном, механизме действия кофеина на гладкие миоциты.
Кроме того, поскольку цАМФ является вторичным посредником адреналина и норадреналина, его накопление под действием кофеина приводит к адреноподобным эффектам, главным из которых является стимуляция сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Также через систему вторичного посредника цАМФ работают и другие гормоны: адренокортикотропный гормон, предсердный натриуретический пептид, кортикотропин-рилизинг-фактор, кальцитонин, фолликулостимулирующий гормон, глюкагон, хорионический гонадотропин, лютеинизирующий гормон, меланоцитстимулирующий гормон, паратгормон, тиреотропный гормон. Соответственно, действие вышеперечисленных гормонов будет усиливаться после приема кофеина. Именно благодаря этому кофеин активно использует в спорте как стимулятор сердечной деятельности и жиросжигатель.
Маленький, но приятный для мужчин факт состоит в том, что для лечения эректильной дисфункции широко применяются препараты, являющиеся селективными ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа, характерной для клеток пещеристых тел и сетчатки глаза. Наиболее известные это силденафил (знаменитая «Виагра»), тадалафил («Сиалис») и варденафил («Левитра»). Кофеин является неселективным ингибитором фосфодиэстераз, однако его активность в отношении профилактики эректильной дисфункции подтверждается мета-аналитическими исследованиями. Эгегей, пейте, мужчины, кофеек и будете здоровы!
Кофеин также угнетает активность инозитолтрифосфата (IP3), который стимулирует выход кальция из саркоплазматического ретикулума и необходим для мышечного сокращения. Ингибирующий эффект кофеина на действие IP3 не наблюдается при добавлении АТФ. Принимая во внимание тот факт, что адениновое кольцо ксантинов идентично таковому у АТФ, было предположено, что кофеин конкурентно блокирует АТФ-связывающий домен IP3 рецептора [40]. Вдобавок, кофеин действует напрямую на потенциал-зависимые кальциевые каналы плазматической мембраны, ингибируя вход кальция. Этот эффект не зависит от антифосфодиэстеразной активности.
Кофеин и аденозиновые рецепторы
Существует несколько типов аденозиновых рецепторов, которые обозначаются A1, A2a, A2b и A3. Кофеин является конкурентным блокатором A1, A2a и A2b рецепторов [41]. Параксантин, являющийся основным продуктом метаболизма кофеина, еще более активный блокатор аденозиновых рецепторов. [42] Действие аденозина на собственный рецептор зависит от типа рецептора и ткани или клетки, в которой этот рецептор расположен. Прямые эффекты аденозина на различные сосуды приведены в таблице. Наибольшим эффектом обладают A2a рецепторы, которыми богата ткань сосудов.
| Локализация сосуда | Эффект | Тип рецептора |
| Коронарные сосуды | вазодилатация | A2a |
| Легочная артерия | вазоконстрикция | А1 |
| вазодилатация | A2a | |
| Микроциркуляторное русло легких | вазодилатация | A2b |
| Сосуды брыжейки | вазодилатация | неизвестно |
| Почечные сосуды | вазодилатация | A2a |
| Приносящая артериола нефрона | вазоконстрикция | А1 |
| Аорта | вазодилатация | A2b |
При блокировании аденозиновых рецепторов кофеином концентрация аденозина в плазме повышается, за счет чего начинают активнее проявляться его системные эффекты. На системном уровне аденозин повышает симпатический тонус, увеличивая концентрацию катехоламинов, общее периферическое сопротивление сосудов и продукцию ренина. Систолическое давление может повышаться на 6-7,5 мм рт. ст., диастолическое — на 2,6-4 мм рт. ст. через 60 минут после приема 300 мг кофеина (что примерно равно трем чашкам эспрессо). [43, 33]
О кофеманах и толерантности к кофе
Стоит отметить, что постоянное потребление кофе формирует толерантность к его эффектам (которые опосредованы блоком аденозиновых рецепторов), ведь их количество и чувствительность увеличивается уже с первого дня потребления даже не больших количеств кофеина. При употреблении в среднем пяти чашек кофе в день наблюдается среднее повышение систолического и диастолического артериального давления на 2,4 и 1,2 мм рт. ст. соответственно. Эти цифры значительно ниже тех значений, на которые меняется артериальное давление у людей, не употребляющих кофеин. Однако, со временем стимулирующий эффект кофеина исчезает, и чтобы избежать возникновения толерантности к нему, можно поступать следующим образом: либо постоянно повышать дозу, либо принимать кофеин с перерывами.
Для обозначения зависимости от кофеина применяются термины кофеинизм или теизм (не путать с региозно-философским мировоззрением). Абстинентный синдром проявляется широким спектром неприятных физических и психических состояний, включающих нервозность, раздражительность, беспокойство, дрожь, гиперрефлексию, бессонницу, головные боли, респираторный алкалоз, учащенное сердцебиение. Обусловлено это тем, что при длительном приеме кофеина количество аденозиновых рецепторов увеличивается, и для их активации требуются меньшие его дозы, соответственно при отмене блокатора аденозиновых рецепторов (коим и является кофеин), эффекты аденозина проявляются особенно выраженно. Усугубляется эта ситуация повышенной концентрацией аденозина в плазме.
Потребление большого количества кофе является фактором развития язвенной болезни желудка, эрозивного эзофагита и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, поскольку кофеин увеличивает выработку кислоты желудком. С другой стороны, употребление кофе и крепкого чая до и/или после еды (как это принято во многих культурах) за счет вкусовых особенностей и содержания кофеина, стимулирует секрецию пищеварительных секретов, что способствует усвоению пищи.
Кофеин и мигрень
Мигрень — это хроническое неврологическое заболевание, для которого характерны эпизодические или регулярные сильные приступы головной боли чаще в одной и реже в обеих половинах головы. При этом головная боль при мигрени не связана с изменением артериального давления, повышением внутричерепного давления, травмами, опухолями мозга и прочими факторами. Частота приступов варьируется от нескольких в год до ежедневных, но чаще всего составляет 2-8 приступов в месяц. Распространенность мигрени составляет около 15%.
Ряд конкретных вариантов генов значительно увеличивают риск развития мигрени от небольшого до умеренного.
Ряд конкретных вариантов генов значительно увеличивают риск развития мигрени от небольшого до умеренного.
| Ген | Локус |
| ATP1A2 | 1q23.2 |
| CACNA1A | 19p13.2 |
| FHM | 19p13.2 |
| FHM1 | 19p13 |
| FHM2 | 1q21 |
| FHM3 | 2q24 |
| FHM4 | 1q31 |
| MGR1 | 4q24 |
| MGR2 | Xq (не уточнён) |
| MGR3 | 6p21.1-p12.2 |
| MGR4 | 14q21.2-q22.3 |
| MGR5 | 19p13 |
| MGR6 | 1q31 |
| MGR7 | 15q11-q13 |
| MGR8 (без ауры) | 5q21 |
| MGR9 (с аурой) | 5q21 |
| MGR10 | 17p13 |
| MGR11 | 18q12 |
| MGR12 | 10q22-q23 |
| MGR13 | 10q25 |
Триггерами приступа мигрени могут быть следующие факторы: стресс, нервное и физическое перенапряжение, пищевые факторы (сыр, шоколад, орехи, рыба), алкогольные напитки (чаще всего пиво и красное вино, шампанское), прием гормональных контрацептивов, сон (недостаток или избыток), погодные факторы (смена погоды, смена климатических условий).
Мигрень принято делить на мигрень без ауры и с аурой.
Мигрень без ауры характеризуется регулярными приступами головной боли, длящимися от 4 до 72 часов. Боль, как правило, имеет унилатеральную локализацию (локализована в одной половине головы), имеет пульсирующий характер, среднюю или высокую интенсивность. Боль усиливается при физической и умственной активности и часто сопровождается тошнотой/рвотой, повышенной чувствительностью к свету (фотофобией) и/или звукам (фонофобией).
Для мигрени с аурой характерен комплекс неврологических симптомов, возникающих незадолго до приступа головной боли или одновременно с его началом. Аурой может быть помутнение зрения («туман» перед глазами), слуховые, зрительные, вкусовые, обонятельные или тактильные галлюцинации, головокружение, оцепенение, проблемы с концентрацией и речью.
Для мигрени с аурой характерен комплекс неврологических симптомов, возникающих незадолго до приступа головной боли или одновременно с его началом. Аурой может быть помутнение зрения («туман» перед глазами), слуховые, зрительные, вкусовые, обонятельные или тактильные галлюцинации, головокружение, оцепенение, проблемы с концентрацией и речью.
При классическом лечении мигрени используют:
- неспецифические анальгетики и антипиретики (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, солпадеин), НПВП (ибупрофен, диклофенак, кетопрофен, напроксен), комбинированные анальгетики;
- препараты спорыньи (неселективные агонисты 5НТ1-рецепторов — дигидроэрготамин, дигидергот, кофетамин);
- агонисты серотонина (селективные агонисты 5НТ1-рецепторов — элетриптан, золмитриптан, наратриптан, суматриптан);
- антиконвульсанты (топирамат, вальпроевая кислота),
- антидепрессанты (например, амитриптилин),
- блокаторы β-адрено-рецепторов(например, метопролол, пропранолол),
- блокаторы кальциевых каналов(например, верапамил).
Для лечения мигрени очень эффективны нестероидные противовоспалительные препараты в сочетании с кофеином, при этом облегчается всасывание препаратов и ускоряется их действие. FDA в США причисляет кофеин к препаратам против мигрени. Наиболее распространенными комбинациями являются: кофеин+ацетилсалициловая кислота («Экседрин»), парацетамол+ацетилсалициловая кислота+кофеин («цитрамон»), Кодеин + Кофеин + Метамизол натрия + Напроксен + Фенобарбитал («Пенталгил-Н»), Кофеин + Парацетамол + Хлорфенамин («Ринза»). Однако, чашка сладкого кофе является вполне эффективной мерой купирования приступа мигрени.
Существуют данные [52], что во время приступов мигрени концентрация аденозина в сосудах головы и шеи повышается на 68%, а поскольку кофеин является блокатором аденозиновых рецепторов нескольких типов, то эффекты аденозина после приема кофеина должны наблюдаться менее выраженно, что вероятно ослабит приступ.
Не стоит забывать, что в некоторых случаях употребление большого количества кофеина может наоборот быть триггером головной боли. Связано это с усилением мозгового кровотока и стимуляцией симпатической нервной системы. [8, 37, 45]
Не стоит забывать, что в некоторых случаях употребление большого количества кофеина может наоборот быть триггером головной боли. Связано это с усилением мозгового кровотока и стимуляцией симпатической нервной системы. [8, 37, 45]
Чистый кофеин
Крайне широко в медицине применяется кофеин и в чистом виде. Точнее, кофеин-бензоат натрия. Бензоат натрия является в первую очередь консервантом, оказывает антибактериальное и антимикозное действие. Кроме того, он обладает значительным отхаркивающим действием.
Показаниями к назначению кофеина являются гиперсомния (сонливость) различного генеза, повышенная умственная и физическая утомляемость, недомогание (например, при инфекционных заболеваниях), передозировка анальгетиками, нарушения диуреза и дыхания (в т.ч. у детей). Применение кофеина-бензоата натрия рационально для облегчения выхода из наркоза и при отравлении наркотическими соединениями, в том числе опиоидными наркотиками. Во-первых, кофеин обладает стимулирующим действием на ЦНС, купируя сонливость и общее недомогание. Во-вторых, кофеин стимулирует дыхательный центр мозга, улучшает легочный кровоток, расширяет просвет бронхов, тем самым снижая риск дыхательных осложнений при передозировке наркотиками и выходе из наркоза.
При злоупотреблении (более 300 мг в сутки) кофеин может вызывать состояние тревоги, беспокойство, тремор, головную боль, спутанность сознания, сердечные экстрасистолии. У недоношенных детей при устранении периодического дыхания кофеин снижает парциальное давление углекислоты, концентрацию H+ крови и одновременно увеличивает объем вентиляции, не меняя ЧСС. У новорожденных (в т.ч. недоношенных) при концентрации в плазме крови 50 мг/мл возможны токсические эффекты: беспокойство, тахипноэ, тахикардия, тремор, повышение рефлекса Моро, при более высоких концентрациях — судороги.
Влияние на высшую нервную деятельность в значительной степени зависит от дозы и исходного состояния нервной системы пациента. В малых дозах преобладает стимулирующий эффект, в больших — угнетающий. У людей пожилого возраста действие на сон более выражено: наступление его замедляется, уменьшается общее время сна, повышается частота пробуждений (возможно из-за более быстрого метаболизма катехоламинов в ЦНС).
К противопоказаниям к приему кофеина можно отнести выраженную артериальную гипертензию, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. атеросклероз), повышенную возбудимость, глаукому, нарушения сна. [8] Применение кофеина в комбинации с другими препаратами разумно по нескольким причинам. Кофеин повышает активность (улучшая биодоступность) — ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и других ненаркотических анальгетиков. Возможно, но не доказано, это происходит за счет снижения активности специфических эстераз. Кроме того, кофеин обладает общестимулирующим эффектом, улучшая «самочувствие».
Но не стоит забывать, что кофеин также увеличивает и токсичность некоторых других веществ (например, парацетамола). Связано это, вероятно, со снижением активности цитохромов в отношении данных соединений, ведь производительность ферментов может быть недостаточной для утилизации и кофеина, и других ксенобиотиков. [46]
К противопоказаниям к приему кофеина можно отнести выраженную артериальную гипертензию, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. атеросклероз), повышенную возбудимость, глаукому, нарушения сна. [8] Применение кофеина в комбинации с другими препаратами разумно по нескольким причинам. Кофеин повышает активность (улучшая биодоступность) — ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и других ненаркотических анальгетиков. Возможно, но не доказано, это происходит за счет снижения активности специфических эстераз. Кроме того, кофеин обладает общестимулирующим эффектом, улучшая «самочувствие».
Но не стоит забывать, что кофеин также увеличивает и токсичность некоторых других веществ (например, парацетамола). Связано это, вероятно, со снижением активности цитохромов в отношении данных соединений, ведь производительность ферментов может быть недостаточной для утилизации и кофеина, и других ксенобиотиков. [46]
Действие кофеина на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему
Кофеин обладает множественным эффектом на РААС. В первую очередь, он блокирует ингибирующий эффект аденозина на клетки юкстагломерулярного аппарата почек, что повышает секрецию ренина. Вдобавок, кофеин за счет своей антифосфодиэстеразной активности (повышается концентрация цАМФ) и активации симпатической нервной системы, также увеличивает секрецию ренина. Теоретически, повышение секреции ренина приводит к вазоконстрикции и повышению общего периферического сопротивления сосудов, что увеличивает артериальное давление и приводит к увеличению почечной фильтрации и диуреза.
Кофеин обладает данными эффектами лишь при повышенной концентрации ренина (например, при циррозе, застойной сердечной недостаточности и прочих состояниях), а не при нормальных физиологических условиях. Поэтому у здоровых людей кофеин влияет на продукцию ренина незначительно. [37]
Кофеин обладает данными эффектами лишь при повышенной концентрации ренина (например, при циррозе, застойной сердечной недостаточности и прочих состояниях), а не при нормальных физиологических условиях. Поэтому у здоровых людей кофеин влияет на продукцию ренина незначительно. [37]
Кофеин и диурез
Многим известно, что после того, как утром выпить чашечку кофе, позывы к мочеиспусканию будут возникать чаще. Впервые научное описание этого свойства кофеина было дано еще в 1928 году [47]. Связано это как с действием самого кофеина, так и продуктов его метаболизма.
Во-первых, кофеин и его производные увеличивают частоту сердечных сокращений и артериальное давление, за счет этого увеличивается почечный кровоток и повышается эффективность клубочковой фильтрации.
Во-вторых, замедляется реабсорбция ионов натрия в петле нефрона, что увеличивает экскрецию натрия и, соответственно, воды.
В-третьих, гладкие волокна мышцы-детрузора мочевого пузыря под действием кофеина расслабляются, что приводит к растяжению мочевого пузыря, а это соответствует фазе его наполнения и приводит к формированию позывов к мочеиспусканию.
В-четвертых, если кофеин потребляется как компонент какого-либо кофейного напитка, то, в отличие от классических диуретиков, объем поступающей в организм жидкости (которую также необходимо вывести) увеличивается, что опять-таки стимулирует фильтрацию и диурез. [48]
Во-первых, кофеин и его производные увеличивают частоту сердечных сокращений и артериальное давление, за счет этого увеличивается почечный кровоток и повышается эффективность клубочковой фильтрации.
Во-вторых, замедляется реабсорбция ионов натрия в петле нефрона, что увеличивает экскрецию натрия и, соответственно, воды.
В-третьих, гладкие волокна мышцы-детрузора мочевого пузыря под действием кофеина расслабляются, что приводит к растяжению мочевого пузыря, а это соответствует фазе его наполнения и приводит к формированию позывов к мочеиспусканию.
В-четвертых, если кофеин потребляется как компонент какого-либо кофейного напитка, то, в отличие от классических диуретиков, объем поступающей в организм жидкости (которую также необходимо вывести) увеличивается, что опять-таки стимулирует фильтрацию и диурез. [48]
Новые перспективы
Кофеин против болезни Альцгеймера.
Огромное количество исследований показывает высочайшую эффективность кофеина в профилактике возникновения болезни Альцегеймера. Данное заболевание также именуется сенильной деменцией альцгеймеровского типа, является самой распространенной формой деменции и описано в 1907 году.
Механизм действия кофеина до конца не изучен, но известно, что у мышей при приеме кофеина снижается количество бета-амилоидов и пресенилина (аномальных белков, накопление которых характерно для описываемого заболевания) в гиппокампе – структуре мозга, ответственной за память. В экспериментах на мышах кофе с кофеином повышал плазменную концентрацию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), что улучшало когнитивные функции у мышей. При употреблении мышами кофе без кофеина и водного раствора кофеина увеличения концентрации ГМ-КСФ не наблюдалось. Исследователи считают, что кофеин образует с каким-либо соединением, содержащимся в кофе, высокоактивный комплекс, значительно увеличивающий концентрацию ГМ-КСФ в плазме.
В экспериментах на животных длительное употребление кофеина увеличивало продукцию спинномозговой жидкости. Снижение и нарушение продукции спинномозговой жидкости всегда приводит к увеличению синтеза бета-амилоида, что является одним из этиологических факторов болезни Альцгеймера. Достоверно не известно, действительно ли этот механизм обеспечивает столь высокую активность кофеина против возникновения болезни Альцгеймера, но это открывает широкие возможности для применения этого соединения. [50]
Механизм действия кофеина до конца не изучен, но известно, что у мышей при приеме кофеина снижается количество бета-амилоидов и пресенилина (аномальных белков, накопление которых характерно для описываемого заболевания) в гиппокампе – структуре мозга, ответственной за память. В экспериментах на мышах кофе с кофеином повышал плазменную концентрацию гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), что улучшало когнитивные функции у мышей. При употреблении мышами кофе без кофеина и водного раствора кофеина увеличения концентрации ГМ-КСФ не наблюдалось. Исследователи считают, что кофеин образует с каким-либо соединением, содержащимся в кофе, высокоактивный комплекс, значительно увеличивающий концентрацию ГМ-КСФ в плазме.
В экспериментах на животных длительное употребление кофеина увеличивало продукцию спинномозговой жидкости. Снижение и нарушение продукции спинномозговой жидкости всегда приводит к увеличению синтеза бета-амилоида, что является одним из этиологических факторов болезни Альцгеймера. Достоверно не известно, действительно ли этот механизм обеспечивает столь высокую активность кофеина против возникновения болезни Альцгеймера, но это открывает широкие возможности для применения этого соединения. [50]
Кофеин против болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона – это хроническое неврологическое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной группы и обусловленное нарушением работы экстрапирамидной моторной системы, в частности гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции и клеток других отделов центральной нервной системы.
Доказано, что кофеин снижает риск возникновения и проявления симптомов болезни Паркинсона.
Кофеин в низких дозах является антагонистом A2a аденозиновых рецепторов, которые расположены вместе с D2-дофаминоергическими рецепторами в полосатом теле – отделе мозга (ответственном за контроль локомоцию и движений), где нарушена нейротрансмиссия у пациентов с болезнью Паркинсона. На животных моделях блокада А2а аденозиновых рецепторов полосатого тела мозга вызывает улучшение его моторных функций через стимуляцию D2-рецепторов.
В экспериментах на крысах и мышах доказана эффективность кофеина для купирования симптомов болезни Паркинсона как дополнительного средства при классическом лечении прекурсором дофамина – леводопой.
Кроме того, А2а антагонисты, в том числе кофеин и D2-дофаминомиметики обладают нейропротективными свойствами и замедляют дегенерацию дофаминоергических нейронов на животных моделях. [49] Более того, кофеин значительно снижает риск возникновения острого нарушения мозгового кровообращения. [51]
В экспериментах на крысах и мышах доказана эффективность кофеина для купирования симптомов болезни Паркинсона как дополнительного средства при классическом лечении прекурсором дофамина – леводопой.
Кроме того, А2а антагонисты, в том числе кофеин и D2-дофаминомиметики обладают нейропротективными свойствами и замедляют дегенерацию дофаминоергических нейронов на животных моделях. [49] Более того, кофеин значительно снижает риск возникновения острого нарушения мозгового кровообращения. [51]
Заключение
В статье были рассмотрены лишь некоторые эффекты кофеина. И даже то, что уже известно об этом удивительном ксантине, должно наталкивать на мысль о наличии огромного количества его возможных применений (как, например, лечение мигрени, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона). Но вопросов все равно остается намного больше, чем ответов. Механизмы действия самого потребляемого на Земле лекарственного соединения до сих пор до конца не понятны. А напиток, который будит практически каждого по утрам, обладает столь невероятными свойствами, что с момента открытия его свойств много веков назад, завеса его тайны лишь немного приоткрылась.
Автор: Артур Израилов
Список литературы
[1] G. M. Etherton and M. S. Kochar, “Coffee facts and controversies,” Archives of Family Medicine, vol. 2, no. 3, pp. 317–322, 1993.
[2] J. O. Miners and D. J. Birkett, “The use of caffeine as a metabolic probe for human drug metabolizing enzymes,” General Pharmacology, vol. 27, no. 2, pp. 245–249, 1996
[3] J. O. Miners and R. A. McKinnon, “CYP1A,” in Metabolic Drug Interactions, R. H. Levy, K. E. Thummel, W. F. Trager, P. D. Hansten, and M. E. Eichelbaum, Eds., pp. 61–73, Lippincott Williams & Wilkins, New York, NY, USA, 2000.
[4] P. Pardo, Y. A. García, D. Barral, and M. Farré Albaladejo, “Cafeína: Un nutriente, um fármaco, o uma droga de abuso,” Adicciones, vol. 19, no. 3, pp. 225–238, 2007.
[5] M. S. Bispo, M. C. C. Veloso, H. L. C. Pinheiro, R. F. S. De Oliveira, J. O. N. Reis, and J. B. D. Andrade, “Simultaneous determination of caffeine, theobromine, and theophylline by high-performance liquid chromatography,” Journal of Chromatographic Science, vol. 40, no. 1, pp. 45–48, 2002.
[6] A. Nehlig, “Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on human and animal data,”Neuroscience and Biobehavioral Reviews, vol. 23, no. 4, pp. 563–576, 1999.
[7] B. B. Fredholm, K. Bättig, J. Holmén, A. Nehlig, and E. E. Zvartau, “Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use,” Pharmacological Reviews, vol. 51, no. 1, pp. 83–133, 1999.
[8] http://www.rlsnet.ru
[9] A. Z. LaCroix, L. A. Mead, and K.-Y. Liang, “Coffee consumption and the incidence of coronary heart disease,” The New England Journal of Medicine, vol. 315, no. 16, pp. 977–982, 1986.
[10] P. Happonen, S. Voutilainen, and J. T. Salonen, “Coffee drinking is dose-dependently related to the risk of acute coronary events in middle-aged men,” Journal of Nutrition, vol. 134, no. 9, pp. 2381–2386, 2004.
[11] L. Rosenberg, J. R. Palmer, J. P. Kelly, D. W. Kaufman, and S. Shapiro, “Coffee drinking and nonfatal myocardial infarction in men under 55 years of age,” American Journal of Epidemiology, vol. 128, no. 3, pp. 570–578, 1988.
[12] F. Sofi, A. A. Conti, A. M. Gori, M. L. Eliana Luisi, A. Casini, R. Abbate, and G. F. Gensini, “Coffee consumption and risk of coronary heart disease: a meta-analysis,” Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, vol. 17, no. 3, pp. 209–223, 2007.
[13] M. C. Cornelis and A. El-Sohemy, “Coffee, caffeine, and coronary heart disease,” Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 10, no. 6, pp. 745–751, 2007.
[14] E. Lopez-Garcia, R. M. Van Dam, and R. M. Van Dam, “Coffee consumption and coronary heart disease in men and women: a prospective cohort study,” Circulation, vol. 113, no. 17, pp. 2045–2053, 2006.
[15] J. W. Daly, “Caffeine analogs: biomedical impact,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 64, no. 16, pp. 2153–2169, 2007.
[16] I. Sudano, L. E. Spieker, F. Hermann, A. Flammer, R. Corti, G. Noll, and T. F. Lüscher, “Protection of endothelial function: targets for nutritional and pharmacological interventions,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol. 47, no. 2, pp. S136–S150, 2006.
17-34
[35] C. Watanabe, H. Yamamoto, K. Hirano, S. Kobayashi, and H. Kanaide, “Mechanisms of caffeine-induced contraction and relaxation of rat aortic smooth muscle,” Journal of Physiology, vol. 456, pp. 193–213, 1992.
[36] L. Buitrago, G. Barrera, C. Zuñiga, D. Acosta, F. Montes, and D. Echeverri, “Podría tener la cafeína algún efecto vasculoprotector,” Revista Colombiana de Cardiología, vol. 11, no. 5, pp. 259–260, 2004.
[37] Darío Echeverri, Félix R. Montes, Mariana Cabrera, Angélica Galán, and Angélica Prieto. “Caffeine’s Vascular Mechanisms of Action”. International Journal of Vascular Medicine, Volume 2010, Article ID 834060
[38] H. Ozaki, T. Ohyama, K. Sato, and H. Karaki, “Ca2+-dependent and independent mechanisms of sustained contraction in vascular smooth muscle of rat aorta,” Japanese Journal of Pharmacology, vol. 52, no. 3, pp. 509–512, 1990.
[40] H. Karaki, H. Ozaki, and H. Ozaki, “Calcium movements, distribution, and functions in smooth muscle,” Pharmacological Reviews, vol. 49, no. 2, pp. 157–230, 1997.
[41] V. Ralevic and G. Burnstock, “Receptors for purines and pyrimidines,” Pharmacological Reviews, vol. 50, no. 3, pp. 413–492, 1998.
[42] R. Viani, “The composition of coffee,” in Caffeine, Coffee and Health, S. Garatini, Ed., pp. 17–41, Raven Press, New York, NY, USA, 1993.
[43] M. J. Arnaud, “Metabolism of caffeine,” in Caffeine, Coffee and Health, S. Garatini, Ed., pp. 43–95, Raven Press, New York, NY, USA, 1993.
[44] Caffeine overdose in an adolescent male. Journal of toxicology. Clinical toxicology. 1988. 26 (5–6): 407–15.
[46] Acetaminophen & Caffeine: Bad Combo for Your Liver. Hepatitis Central 2009-02-02. Retrieved 2010-11-03)
[47] (Eddy, N.B., and A.W. Downs. Tolerance and cross-tolerance in the human subject to the diuretic effect of caffeine, theobromine, and theophylline. J. Pharmacol. Exp. Ther. 33:167-174, 1928.)
[48] https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/caffeine.html
[49] http://coffeeandhealth.org/topic-overview/coffee-and-parkinsons-disease/
[50] http://coffeeandhealth.org/topic-overview/coffee-and-alzheimers-disease/
[52] A. I. Scher, W. F. Stewart, and R. B. Lipton, “Caffeine as a risk factor for chronic daily headache: a population-based study,” Neurology, vol. 63, no. 11, pp. 2022–2027, 2004.
