В этом посте читайте окончание всего теоретического курса поноотропам в адаптации для IT-шников. 
Ещё один немаловажный вопрос: существуют ли истинные ноотропы, не действующие на передачу сигналов посредством глутамата напрямую? Ответ на этот вопрос положителен. К числу таких соединений относится фактор роста нейронов (Nerve Growth Factor или NGF). NGF стимулирует рост и спраутинг нейронов напрямую, без посредника в виде АМПА и других глутаматэргических рецепторов.
Суперноотропы нового поколения
В то время как западные научные и медицинские школы до сих пор только рассматривают перспективы и возможности использования различных рецептур на основе NGF, в СССР этот фактор роста де-факто использовался в клиничекой практике с 1952-го года в виде Церебролизина — богатого NGF гидролизата свиного мозга.
Основной недостаток использования любых рецептур NGF заключается в том, что этот полипептид будет полностью разрушен в желудке, и посему должен вводиться внутримышечно.
Церебролизин — пожалуй наиболее мощный ноотроп из всех, которые мне довелось испробовать. Развитие эффекта занимает менее часа, при этом усиливаются как скорость обработки данных, так и емкость их сохранения, а также увеличивается острота восприятия и внимание к деталям.
Недавно в Японии был разработан новый потенциальный ноотроп под названием Идебенон (Idebenone), которому приписывается возможность увеличивать синтез NGF в коре головного мозга.
К сожалению, мне никогда не доводилось экспериментировать с Идебеноном или знать кого-либо, кто с ним работал или, по крайней мере, его употреблял. Если этот препарат действительно способен значительно увеличить выработку NGF в головном мозге человека, то это реальное достижение, позволяющее обойти основную проблему использования Церебролизина, а именно — необходимость иньекции. Гидергин, препарат одобренный в США для лечения слабоумия у престарелых, является ещё одним потенциальным ноотропом, возможно увеличивающим выработку NGF в головном мозге.
Однако, механизм его действия до сих пор неизучен полностью, и в настоящее время продаж Гидергина не наблюдается. Гидергин представляет из себя смесь трех алкалоидов эргота, впервые предложенную Альбертом Хоффманом (первооткрывателем LSD-25) как средство для понижения кровяного давления (периферический эффект, нежелательный для ноотропа!) Ницегролин (Сермион) коммерчески доступен, применяется для лечения мигрени и химически весьма сходен с Гидергином. Имеются сообщения о возможной ноотропной активности Ницегролина, однако хотелось бы видеть их четкое подтверждение. У автора нет личного опыта применения Гидергина или его аналогов.
Вазопрессин
Вазопрессин или антидиуретический гормон — это ещё один пептид, которому приписываются ноотропные свойства. Вазопресин выделяется задней долей гипофиза, и его недостаток приводит к развитию одного из видов диабета (diabetes incipidus).
Также, этот гормон активно участвует в формировании долгосрочной памяти. В одном из исследований, посвященных годовому ритму обучения, было установлено, что наиболее благоприятным временем для интенсивного обучения являются Август — Сентябрь, и доказано существование связи между этим наблюдением и годовым пиком секреции вазопрессина в гипофизе на протяжении указанных месяцев.
Любопытно, что и алкоголь, и марихуана подавляют выделение вазопрессина из гипофиза, что является одним из обьяснений забывания происшедшего после употребления этих веществ. Другим объяснением считается временное подавление глутаматной сигнализации мозга как алкоголем, так и марихуаной. Вазопрессин выпускается в распылителях в нос для лечения вышеуказанной разновидности диабета.
У меня нет личного опыта использования вазопрессина, и я не отношусь к числу сторонников применения данного гормона в качестве ноотропа.
Во-первых, он обладает рядом хорошо документированных побочных эффектов, таких как насморк и заложенность носа, раздражение носовых проходов, возможная головная боль, спазмы живота и повышенная сократимость кишечника. У больных стенокардией, употребление вазопрессина может усилить симптомы заболевания.
Во-вторых, будучи антидиуретическим гормоном, он будет вызывать неизбежную задержку жидкости в организме, что само по себе уже крайне не желательно. В-третьих, частое использование любого гормона обычно приводит к понижению его естественной выработки соответствующей железой. Таким образом, после отмены вазопрессина возможен прямо противоположный эффект.
Следует отметить, что сторонники использования вазопрессина для улучшения запоминания не рекоммендуют регулярное употребление этого препарата, предлагая одноразовые ингаляции в случае необходимости долговременного запоминания огромного количества информации. Я не отношу вазопрессин к числу истинных ноотропов, поскольку не существует доказательств его влияния на нейрональный рост и спраутинг, и его эффекты вне головного мозга слишком значимы, чтобы ими можно было пренебрегать.
Разумеется, все ранее перечисленные истинные ноотропы могут применяться в комбинациях друг с другом для максимизации их действия. Я успешно перепробовал комбинации ампакинов, глутамата, церебролизина и супплементации холином без каких-либо заметных побочных эффектов. Ещё одним полезным добавлением к истинным ноотропам являются соединения, повышающие «энергетику» нейронов.
Человеческий мозг очень требователен к поступлению энергии и поглощает до 50 % всего затрачиваемого организмом кислорода, используя для своих нужд примерно 20 % тотального энергопроизводства тела.
Энергетики для нейронов
В физиологических условиях, без голодания, мозг использует один единственный вид «топлива» — глюкозу.
Соответственно, сама по себе глюкоза является полезной добавкой к любому ноотропу в связи с таким высоким энергопотреблением «влажных» сетей (несмотря на отсутствие их перегрева, как и упомянуто в первой части статьи). Следует заметить, что подъем концентрации сахара в крови приводит к выбросу в кровь инсулина, некоторое количество которого способно пересечь гематоэнцефалический барьер.
Воздействие инсулина на инсулиновые рецепторы не обладает достаточной избирательностью, так как приводит к фосфорилированию множества внутриклеточных белков. Одним из таких фосфорилированных субстратов в головном мозге являются составляющие части глутаматных НМДА рецепторов, а именно субъединицы NR2A и NR2B (НМДА и АМПА рецепторы не монолитны — каждый состоит из нескольких блоков, у которых имеются свои разновидности). Прикрепление фосфатной группы к этим субъединицам способствует формированию LTP.
Таким образом, сахар — это не просто источник энергии для функционирования нейронов, но и своеобразный слабый «полу-ноотроп».
Пиритинол («Энцефабол»), препарат почти идентичный пиридоксину (витамин B6) химически, но не обладающий витаминной активностью, значительно повышает перенос глюкозы через гематоэнцефалический барьер и может послужить ценной добавкой к истинным ноотропам заодно с глюкозой. Забавно, что Пиритинол был самым первым препаратом, разрекламированным и продвигаемым в качестве ноотропа ещё с 1961-го года (Merck).
Другими повышающими энергетику нейронов добавками к ноотропам, иногда неправильно рекламируемым как ноотропы, являются L-ацетилкарнитин и уже упомянутый в связи с употреблением холина никотинамид (витамин PP).
Делаем капилляры пошире
Ещё один подход, которым также можно воспользоваться, сводится к приему расширяющих капилляры головного мозга препаратов, таких как Кавинтон (Винпоцетин), в качестве добавок к ноотропам. Многие даже относят Кавинтон и Ко к ноотропам что, разумеется, является ошибкой. Логика, на которой основан этот подход, сводится к тому, что повышенное кровоснабжение мозга приведет к лучшему снабжению нейронов кислородом и глюкозой. В то время как подобная логика вполне целесообразна, отношение автора к такому подходу в целом скептическое.
Кровоснабжение здорового мозга должно быть саморегулируемым в соответствии с его потребностями, принимая во внимание специфику нужд отдельных областей мозга, вовлеченных в выполнение текущих задач. В придачу, следует изучить не будет ли расширение капилляров головного мозга, вызванное длительным приемом подобных препаратов, сменяться их сужением после прекращения приема.
А пока что Кавинтон и его аналоги показали себя достаточно эффективными в лечении нарушений мышления, связанных с дефектами кровообращения мозга у престарелых, например, вследствие атеросклероза. Документированные побочные эффекты Кавинтона включают в себя сухость во рту, возможное снижение кровяного давления и слабость.
Мне доводилось принимать Кавинтон в комбинации с истинными ноотропами в качестве эксперимента. В то время, как я не столкнулся ни с одним из перечисленных побочных эффектов, субьективно оценить действенность добавления Кавинтона к ноотропам не представилось возможным.
Подведем итоги рассуждений о разгоне «влажных» сетей на практике:
- интенсивное, высокомотивированное, приносящее удовольствие обучение является краеугольным камнем всего перечисленного. Без него, любое фармакологическое вмешательство врядли приведет к ощутимому успеху;
- существуют препараты, действующие в соответствии с естественными механизмами обучения и способные значительно повысить производительность нейрональных сетей, тем самым расширив круг наших возможностей по обработке и сохранению информации до пределов, недосягаемых без их применения. Такие соединения и называются истинными ноотропами;
- критерии «истинности» ноотропного препарата и его эффективность могут быть оценены электрофизиологически, биохимически и даже визуально (при наличии под рукой электронного микроскопа);
- для достижения ощутимого эффекта, к применению ноотропов (дозировка, интервалы приема, длительность приема) следует относиться тщательно и серьёзно;
- совместное применение подобных препаратов может быть более эффективным, чем прием единственного соединения;
- существуют соединения, которые могут временно улучшить специфическую функцию головного мозга, например долговременную память, при этом не являясь полноценными ноотропами. Их прием оправдан только в тех случаях, когда такая функция остро необходима;
- существют соединения, которые способны косвенно улучшить продуктивность «влажных» сетей посредством повышения энергоснабжения нейронов. В то время как сами по себе такие препараты могут не оказать никакого заметного эффекта, их совместное применение с ноотропами вполне оправдано;
- для того, чтобы знать как разогнать «влажные» сети мозга, необходимо понимать принципы, согласно которым они строятся и функционируют (спросите у знакомого нейрофизиолога или нейрохимика, если таковым не являетесь).
Далеко не всё, что активно рекламируется в качестве ноотропов, к ним относится на самом деле. Как обычно, рынок есть рынок, и на незнании можно всегда хорошо заработать. Будьте скептиками. Подвергайте сомнению рекламные проспекты и советы непрофессионалов.
В заключении, хотелось бы заострить ваше внимание на двух аспектах, имеющих прямое отношение к тематике статьи.
Доказательство от обратного
Доказательство от обратного является эффективным способом подтвердить или опровергнуть гипотезу или даже целую парадигму. Итак, аспект первый: существуют ли «анти-ноотропы», снижающие функциональные возможности нейрональных сетей? Безусловно. Пожалуй, наиболее классическим примером «анти-ноотропа» («dumb drug» или «препарата тупости») является фенциклидин (PCP, «ангельская пыль») и другие, действующие подобным образом соединения (например, Кетамин).
Видели ли вы когда-либо наркомана, находящегося в зависимости именно от этих соединений? Жалкое зрелище. Каков может быть механизм действия подобных веществ?
Правильно — блокада глутаматных сигнальных систем головного мозга. А если точнее, эти соединения полностью и необратимо перекрывают наши детекторы совпадений — НМДА рецепторы. Они встрявают в качестве «затычек» в самом узком месте ионного канала, которым является НМДА рецептор, физически блокируя прохождение ионов через канал вне зависимости от отсутствия или присутствия глутамата в окружающей рецептор среде.
В придачу, так же как чрезмерное и неконтролируемое возбуждение НМДА, полная блокада этих рецепторов является фатальной для нейронов посредством механизма, получившего название «неоклассической токсичности возбуждения». Не углубляясь в детали сего механизма, отмечу, что даже единственная большая доза фенциклидина и ему подобных соединений способна вызвать физические повреждения задней коры мозга.
Теперь посмотрим на другой упомянутый в статье медиатор — ацетилхолин. Вещества, которые блокируют передачу сигналов посредством ацетилхолина (например, атропин), негативно влияют на запоминание и принявший их неспособен нормально запомнить события непосредственно перед приемом такого соединения, а также после приема в период его действия. Тем не менее, такие нарушения памяти временны и не влияют на общие способности к обучению.
В лабораторных условиях, можно вызвать полную и постоянную потерю долговременной памяти, уничтожив упомянутый в статье септогиппокампальный путь с помощью высокоизбирательных синтетических (AФ64A) или химерных (IgG-192-сапорин) токсинов. При этом кратковременная память не пострадает. Данные наблюдения подчеркивают, что в то время как ацетилхолиновая передача сигналов в головном мозге специфически важна для формирования долговременной памяти, более общие механизмы обучения (фактически, OMCPF маршрутизация) связаны с ролью глутамата и вращаются вокруг НМДА рецептора, как ключевого компонента «ветварного транзистора» — нашей пары рецепторов.
Второй и последний аспект: велико ли значение генетических факторов в рассмотренных явлениях? Являются ли возможности наших «ветварных» сетей четко обозначенными на генном уровне? Возможен ли генный «взлом», выводящий их на принципиально новую ступень?
Ниже на фотографии представлена генетически «разогнанная» мышь:
Иллюстрация: Мышь Дуги
Её, а вернее её линию зовут Дуги. Дуги — модифицированные супермыши. В наборах различных тестов они обучаются в два раза быстрее, чем их обычные сородичи, помнят гораздо дольше и адаптируются к изменениям среды значительно быстрее. Их нейрональные сети обладают большими возможностями и более высокой эффективностью.
И всё из-за того, что доктор Циен и коллеги генетически модифицировали эту линию мышей, придав им способность к синтезу большего количества NR2B субъединиц НМДА рецепторов. Тех самых субъединиц, которые были уже упомянуты в статье, когда мы обсуждали опосредованный через инсулин эффект сахара на «влажные» сети. Более высокий уровень NR2B субъединиц → усиленная активность НМДА рецепторов → более эффективные операции OMCPF протокола. Даже более того, группа Циена не только придала мышам дополнительные копии гена, кодирующего NR2B, но и внедрила их таким образом, что их активность с возрастом только усиливается, тем самым противодействуя естественному падению функциональности НМДА в связи со старением.
А вот мы в молодости учимся быстрее, но со временем и ломаемся больше!
В качестве забавного доказательства от противоположного, ученые также создали линию «тупых мышей» с недостатком NR2B гена.
Безусловно, операции «OMCPF сетей» зависят от огромного количества генов, но по аналогии с ИТ безопасностью, эксплойтация одного единственного уязвимого процесса способна дать «рута». А мыши Дуги только дополнительно подчеркивают важность наших молекулярных детекторов совпадений и значимости сигналов, и демонстрируют, как «влажные» сети могут быть «разогнаны» с помощью единственной генной модификации.
Отбросьте страх перед новым и неизведанным. Добро пожаловать в будущее.
В заключение: мышь — хакер. Символическая иллюстрация для вашего размышления.
~
Комментариев нет:
Отправить комментарий