Перспективы спортивной фармакологии – научные подходы к созданию эффективных актопротекторов

Фундаментальные исследования установили, что за метаболизм важнейших питательных веществ в организме на клеточном уровне зависит от «рецепторов, которые называют активаторами пролифератора пероксисом» (PPARs).
Эти рецепторы регулируют экспрессию (включение) генов, ответственных за состояние и функцию жировой ткани, обмен липидов и глюкозы в мышечных клетках, а поэтому и за энергетический метаболизм.

Лигандами (т.е. веществами взаимодействующими с рецептором) PPARs являются естественные метаболиты, а так же некоторые синтетические соединения, наиболее значимыми из которых являются липидоснижающие препараты – фибраты, сенситизиторы рецепторов инсулина – тиазолидиндионы.

Идентифицированы три типа PPARs, характеризующиеся различной локализацией и особенностями механизмов ответа.

Изотип PPARa регулирует окисление жирных кислот в скелетных мышцах, печени и других органах, PPARg – накопление липидов в жировой ткани, и в регуляции обоих процессов принимает также участие PPAR-b/d изотип. Стимуляция PPAR-b/d активирует окисление жирных кислот в скелетных мышцах и в жировой ткани. Активация PPAR-b/d у лиц с МС позволяет контролировать массу тела, физическую выносливость, повышает чувствительность к инсулину и замедляет прогрессирование атеросклероза

.

Основная роль PPARa заключается в регуляции энергетического гомеостаза.

Несмотря на то, что PPARs находятся у всех людей, их свойства существенно различаются. Но кроме этого, эти свойства еще и определяют возможность здорового функционирования организма (т.е. отсутствие склонности к тем или иным болезням), а применительно к спортсменам – и возможность добиваться значительного результата.

Генотип не только определяет фенотипические признаки такие как телосложение, сила, быстрота, выносливость, свойства нервной системы и т.д., но и обеспечивает реализацию этих факторов наследственности в процессе жизнедеятельности и ответа на тренирующую нагрузку.

Семейство ядерных рецепторов (PPAR), которые у спортсменов регулируют экспрессию большинства генов и вовлечены в жировой и углеводный обмен играют важнейшую роль в энергообеспечении скелетных мышц и миокарда.

Гены PPARA, PPARD и PPARG человека локализованы в разных хромосомах. Ген PPARAа (активатор пероксисомной пролиферации альфа-рецептора экспрессируется в медленных мышечных волокнах, печени, сердце, бурой жировой ткани, то есть в тех тканях, где происходит усиленный катаболизм жиров для получения большого выхода энергопродукции.

В мышечной ткани PPARA экспрессируется в 7 раз больше, чем в жировой.

При физических нагрузках аэробного характера происходит повышение использования жирных кислот за счет активации белком PPARα каскада генов, что способствует улучшению окислительной способности скелетных мышц.

Таким образом уникальные в плане способности к увеличению максимального потребления кислорода (МПК) спортсмены как правило доминантны по этому гену.

Многими авторами показано, что у спортсменов наблюдаются различия в распределении изоформ данных генов по сравнению с обычными людьми.

И.И. Ахметовым высказано предположение о том, что G-аллель характеризуется высоким аэробным потенциалом (активизирует окисление жирных кислот) и предрасполагает к проявлению выносливости, а С-аллель — наибольшим анаэробным потенциа лом (повышенная утилизация глюкозы) и способствует развитию скоростно-силовых качеств у спортсменов.

В соответствии с типом энергообеспечения соревновательной нагрузки всех спортсменов можно разделить на IV группы: I — виды спорта с преимущественным проявлением выносливости (биатлон, велоспорт (шоссе), коньки (3—10 км), лыжные гонки, плавание (800—1500 м), триатлон — условно «стайеры»); II — виды спорта с преимущественным проявлением скоростно-силовой выносливости (академическая гребля, гребля на байдарках, коньки, многоборье, плавание (200—400 м)); III — виды спорта с проявлением смешанных качеств переменной мощности (баскетбол, бокс, борьба, настольный теннис, футбол, хоккей с шайбой}; IV — виды спорта с преимущественным проявлением скорости и силы (бег (60—400 м), коньки (500—1000 м), плавание (50—100 м), тяжелая атлетика — условно «спринтеры»).

Существенное значение для спортсменов, занимающихся скоростно-силовыми видами спорта, имеет мышечная масса. Прирост мышечной массы зависит от многих факторов как внешней (тип тренировки, питание), так и внутренней среды (наследственность), в частности, распределение по PPAR генам.

Одним из генов-кандидатов, влияющих на мышечную массу человека, и зависящим от активности PPAR, является ген рецептора андрогена (AR).

Ген АР локализован на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq11—12. В среднем число CAG-повторов гена AR колеблется в пределах от 17 до 26, что и определяет полиморфизм этого гена.

Важнейшим подходом для интегральной оценки эффективности нагрузки и структуры тренировочного процесса является анализ генов-маркеров. Наиболее тренируемыми физическими качествами являются общая выносливость и ловкость, а наименее — быстрота и гибкость, то есть последние два качества в большей степени зависят от генетического влияния, чем от средовых факторов. Подтверждением тому, является факт, что в процессе многолетней тренировки показатели скорости и силы могут увеличиваются в 1,5—2 раза, качество силы — в 1,5—4 раза, а качество выносливости — в 10 раз за счет широкого спектра адаптационных механизмов.

Возможно ли влиять на распределение генов, ответственных за спортивные результаты?

Множество фармакологических подходов основаны на взаимодействии синтетических соединений с ядерными белками, которые могут менять экспрессию тех или иных генов.

В этом смысле рецепторы PPAR пока являються наименее изученными.

Биологические и терапевтические эффекты рецептора PPARα являются результатом сочетания как трансактивационных, так и трансрепрессивных свойств данного рецептора.

Основной функцией активности PPAR рецепторов во влиянии на энергетический метаболизм и синтез белка является способность модифицировать ответы клеток на инсулин – регуляторы гена PPARG позволяют контролировать уровень инсулина и чувствительность клеток организма к нему, снижая жировую массу и увеличивая мышечную активность.

Среди новых фармакологических подходов, реализуемых эффект влияния на PPAR рецепторы является использование AICAR рибонуклеотида и соединения под шифром GW 501,516 , являющихся активаторами PPAR δ модуляторами. Это активизирует AMP-активированной протеинкиназы и стимулирует потребление глюкозы в скелетных мышцах.

В 2008 году исследователи из Института Солка обнаружили, что AICAR значительно повышает эффективность в выносливости, по-видимому, преобразованием метаболизма быстрых мышечных волокон на более энергоэффективные пути утилизации кислорода.

Оба соединения в отдельности, и особенно в комбинации, обнаружили удивительную способность в стимуляции выносливости. Считается, что механизм их действия связан с модуляцией PPAR δ рецепторов, что вызывает их сенситизацию и усиливает дальнейшую экспрессию – по-сути – это «генетическое перепрограммирование мышечных волокон, поэтому они используют энергию лучше и эффективней».

Оба эти соединения отнесены к списку запрещенных допинговых препаратов, кроме того они не лишены побочных эффектов, связанных с метаболизмом жирных кислот.

Среди селективных активаторов PPAR рецепторов выступают препараты для лечения сахарного диабета из гласа тиолидазинонов – розиглитазон, пиоглитазон.

Однако, как и AICAR и GW 501,516, онимогут провоцировать риск сердечно-сосудистых осложнений, вплоть до развития инфаркта миокарда. Биохимическим объяснением этому факту является, по-видимому, отсутствие избирательности влияния на PPAR мышечных клеток, поскольку PPAR δ/γ распространенны как в мышечной ткани, так и миокарде.

Наибольший интерес, как для потенциальной спортивной фармакологии, так и для создания препаратов для лечения сахарного диабета и рака, является создание селективных PPAR альфа агонистов, и их сочетанное применение с PPAR δ/γ, поскольку стимуляция PPAR альфа антагонизирует негативные эффекты PPAR δ/γ в сердце, и потенцирует положительные механизмы влияния.

PPAR альфа рецепторы связаны с экспрессией белка ЕР300 . Этот белок регулирует активность многих генов в тканях по всему телу. Он играет существенную роль в регуляции роста клеток и деления, дифференциациии предотвращения роста раковых опухолей. Вторым важнейшим механизмом реализации адаптационных механизмов является взаимодействие PPAR с семейством белков теплового шока (HSP), ответственных за развитие адаптационного синдрома тренировки – прекондиционирования – системных изменений в экспрессии генов, что сопровождается в переходе на качественно новый уровень биохимических реакций.

Безусловно, привлекает внимание возможность поиска безопасных активаторов PPAR. Традиционно считается, что растения более безопасны, чем синтетические соединения. Среди растений, которые были изучены на предмет влияния на PPAR. Установлена выраженная избирательная активность остола, полученного из жгун-корня Монье (Cnidium Monnieri).

Остол оказывает выраженное стимулирующее действие на PPAR альфа рецепторы, что сопровождается усилением глюконеогенеза в печени, гипогликемическим действием, усилением митогенных сигналов. Установлено, что ядерные эффекты остола приводят к стимуляции синтеза андрогенных гормонов, снижении уровня воспалительных медиаторов, усилении дифференциации клеток, особенно в костной ткани. Посредством активации эндотелиальной PPAR остол оказывает стимулирующее действие на экспрессию NO синтазы, что сопровождается улучшением микроциркуляции. Остол может оказывать положительное действие на систему глутаматэргической и холинергической стимуляции нервной системы, оказывая нейропротекторное и улчшающее когнитивные функции мозга. Влияя на PPAR остол вызывает снижение инсулинрезистентности, что рассматривается как потенциальный антидиабетический эффект, особенно у пациентов с имеющих избыточный вес.

Потенцирование эффектов остола может быть достигнуто экдистероном, который оказывает модулирующее действие на систему PPAR рецепторов, выступая в роли ко-активатора. Последний факт, позволяет по-новому оценить анаболические эффекты экдистероидов. Следует заметить, что научные спекуляции вокруг эффектов экдистерона, должны подвергаться критике, поскольку все зависит от их стереоспецифичности, которая зависит от источника получения. Анаболический эффект выявлен лишь для некоторых индивидуальных соединений, в частности 20-hydroxyecdysone, viticosterone E, turkesterone,выделенных из растений рода Rhaponticum. При этом дозы 20-hydroxyecdysone, вызывающие положительный эффект, могут различаться на несколько порядков – от сверхмалых доз, равных 0.02 мкг/кг/день и 0.035 мг/кг – до очень больших концентраций, равных 5-20 мг/кг, или же проявляться с незначительным эффектом, составляющим 112-116% относительно контроля. Анаболический эффект сопоставимых доз экдистероидов из многих других источников, в частности, изолированных из Serratula coronata, не зафиксирован.

Ко-активаторами для экдистерона, являются вещества, которые могут влиять на систему шаперонов (запускающих генов) белков теплового шока.

Таким образом, влияние на систему ядерных рецепторов, является будущим для создания эффективных и безопасных препаратов для повышения работоспособности.