Усилия многих исследователей направлены на поиск средства, которое помогло бы предотвратить накопление жира. Можно, например, попытаться изменить пищевое поведение через мозг и нейроэндокринную систему. Другой путь помешать накоплению жира — воздействие на кишечную микрофлору, поскольку именно от неё во многом зависит, что из пищи будет всасываться в кровь, а что нет. Наконец, избыток липидов можно просто сжечь, то есть расщепить их в каких-нибудь обменных процессах.
Исследователи из Института рака Dana-Farber в сотрудничестве с учеными из Калифорнийского университета в Беркли, выявили естественный молекулярный путь, который позволяет клеткам сжигать калории в виде тепла, а не хранить их в виде жира. В этой связи возникает возможность нового подхода к лечению и профилактике ожирения, диабета и других нарушений обмена веществ с связанных с ожирением, в том числе рака.
Установлен механизм в сжигания жира в бурых и бежевых жировых клетках у мышей.
Напомним - то, что откладывается на ягодицах и на талии, это белая жировая ткань, состоящая преимущественно из белых адипоцитов (жировых клеток). Их функция — запасать разнообразные липиды, и выглядят они как огромная жировая капля. Иначе выглядят клетки бурого жира: в их цитоплазме очень много митохондрий, которые благодаря железосодержащим белкам придают клеткам более тёмный, бурый цвет.
Клетки бурого жира (brown adipose tissue, BAT) дифференцируются из стволовых клеток-предшественников, причем из тех же, из которых образуются мышечные клетки. Бурый жир отвечает за термогенез, то есть за выработку тепла в организме. В клетках бурого жира повышена концентрация митохондрий. Если белый жир копит липиды, то бурый их активно сжигает. Чтобы митохондрии могли активно перерабатывать жир и выделять тепло, в клетках поддерживается высокая концентрация белка UCP1.
Термогенная функция бурого жира подтверждена исследованиями. Всего лишь 80-100 г бурых жировых клеток обеспечивают половину максимальной мощности выработки тепла человеческим организмом, или 20% от суточного объема расходуемой энергии человека весом в 70 кг. Бурый жир оказался одним из основных потребителей глюкозы в организме – наряду с мозгом и мышцами.
Ученые идентифицировали фермент, PM20D1, который секретируется клетками и вызывает производство так называемых N-ацил-аминокислот. Эти N-ацил аминокислоты активизируют сжигание жира за счет ускорения метаболических процессов, что позволяет добиваться быстрой потери веса. Такими "активаторами" ранее были только синтетические химические вещества и это первая известная естественная молекула с «расщепляющей» активностью.
В митохондриях бурого жира разорвана связь между окислением органических молекул (то есть липидов) и синтезом энергетических молекул АТФ. Как известно, в ходе окисления молекул в митохондриях на их внутренних мембранах создаётся градиент протонов: по одну сторону мембраны протонов больше, чем по другую. За счет этого происходит превращение глюкозы (из потребляемой пищи) в молекулу аденозинтрифосфата (АТФ), который транспортирует химическую энергию в клетку.
Этот механизм нужен для того, чтобы работал встроенный в мембрану фермент для синтеза АТФ: энергия, запасённая в химических связях АТФ, легко высвобождается и используется в подавляющем большинстве молекулярных процессов в клетке. А вот в буром жире энергия от окисляемых продуктов в АТФ почти не запасается. Но и впустую она не тратится, а уходит в тепло.
Все клетки в той или иной степени позволяют какой-то доле получаемой энергии утекать в тепло, однако клетки бурого жира специализированы именно на этой функции — создавать тепло из запасённых липидов. Легко догадаться, что бурые адипоциты служат важным элементом системы терморегуляции у теплокровных животных. На самом деле зоологи давно заметили, что бурый жир особенно развит у зверей, впадающих в зимнюю спячку. Поддерживать температуру тела с помощью других механизмов, например дрожанием, «спящие» звери не могут, и бурый жир приходится весьма кстати.
Бурый жир защищает от переохлаждения и младенцев, — у них он составляет до 5% от массы тела. У взрослых людей, как полагали до недавнего времени, бурые адипоциты перестают выполнять свою функцию, теряют митохондрии и превращаются в подобие обычных белых жировых клеток.
Однако несколько лет назад бурый жир нашли и у взрослых. Оказалось, какая-то его часть остаётся в районе шеи, плеч и верхней части грудной клетки. Более того, выяснилось, что количество бурого жира у взрослых увеличивается на холоде, что понятно, ведь бурый жир нужен именно для обогрева.
Хотя клетки бурого жира находили не только в специальных «депо», но и в толще белого жира, считалось, что у них всё равно существуют свои особые предшественники, которые потом развиваются в бурые адипоциты. Однако исследователи выяснили, что белый жир и бурый жир могут непосредственно превращаться друг в друга. Эксперименты ставили на мышах, у которых следили за отдельными клетками белого жира: при понижении температуры эти клетки «бурели», а при повышении «белели». Получается, что бурый жир может образовываться непосредственно из жира белого.
Совсем недавно международная команда ученых сообщила, что мужчины и женщины отличаются друг от друга не только по доле жировой ткани в организме и ее распределению, но и по качественному составу жировых клеток. Оказалось, что количество клеток бурого жира и их насыщенность митохондриями у женщин в 5 раз выше, чем у мужчин, что, кстати, приводит к повышенному метаболизму бурого жира у слабого пола.
Не так давно ученые обнаружили еще одну разновидность жира – бежевый (beige adipose tissue). Он образуется из клеток-предшественников, расположенных в скоплениях белого жира. Как и бурый жир, бежевый способен сжигать липиды, которые накапливаются в белых жировых клетках. В нем тоже содержится много митохондрий, а от бурого жира его отличают низкий уровень UCP1 и происхождение. Бежевый жир располагается в области ключиц и позвоночника. Правда, затем появилось подозрение, что, на самом деле, бежевый жир – это клетки белого жира в процессе их трансформации в бурый (французские авторы данной идеи даже ввели понятие «beigeing»).
Когда исследователи вводили N-ацильные аминокислоты страдающим от ожирения мышам, которые сидели на диете с высоким содержанием жиров, была отмечена значительная потеря веса после восьми дней лечения. Потеря веса была полностью за счет жировой ткани. Эти данные свидетельствуют о том, что PM20D1 или N-ацил-аминокислоты могут быть использованы в терапевтических целях для лечения ожирения и других, связанных с ним, расстройств - таких как диабет и жировая дистрофия печени.
Бурая жировая ткань густо пронизана кровеносными сосудами; они не только приносят ей топливо, но и забирают с собой тепло. Удалось даже найти нервные клетки, которые дают сигнал к расщеплению жиров, — ими оказались некоторые нейроны гипоталамуса. Они контролировали именно метаболическую активность клеток бурого жира. То есть аппетит и потребление пищи оставались прежними, но зато в бурожировой «топке» сжигалось большее количество калорий.
Мозг может управлять бурым жиром не только с помощью собственно нейронных сигналов, но и с помощью гормонов-нейропептидов, называемых орексинами. Эти нейропептиды синтезируются опять же в гипоталамусе, участвуют в регуляции циклов сна — бодрствования и влияют на энергетический обмен и аппетит. Оказалось, что орексины напрямую действуют на клетки белого жира, способствуя их превращению в бурые адипоциты.
Возможно, что одним лишь прямым влиянием дело не ограничивается, поскольку орексины включены в сложную систему нескольких нейропептидов, контролирующих метаболизм, и могут действовать на бурый жир через своих «агентов влияния».) Если у мышей гены орексинов отключали, животные набирали вес даже при умеренном питании.
Не стоит, однако, думать, что бурый жир находится под опекой всего лишь пары-тройки нейропептидов и группы нервных клеток. Самое деятельное участие в превращении одной жировой ткани в другую принимает иммунная система. Несколько лет назад исследователи обнаружили, что макрофаги, присутствующие в белом жире, понуждают жировые клетки при понижении температуры стать бурыми. Обычно о макрофагах говорят как о клетках-«уборщиках», которые ликвидируют последствия «иммунных войн», и их активная роль в метаболизме выяснилась лишь недавно. Под действием особых сигнальных белков макрофаги понуждают жировую ткань к сжиганию своих запасов.
Буквально недавно удалось связать иммунные сигналы, управляющие макрофагами, с работой мышц. При физических упражнениях и опять-таки при понижении окружающей температуры из мышц высвобождается особый гормон (называемый метеорин-подобным гормоном), который через иммунные сигнальные белки интерлейкины действует на макрофаги, находящиеся в жировой ткани, а дальше всё разворачивается по вышеописанному сценарию.
Расшифровка механизмов управления бурым жиром обычно сопряжена с поиском молекулярных «волшебных кнопок» — регуляторных белков, с помощью которых можно активировать появление новых бурых клеток или усилить их активность. Так, недавно исследователи из университета Содружества Виргинии (США) опубликовали статью, в которой предлагали на роль включателя бурого жира фермент киназу Tyk2. До сих пор этот фермент изучали как один из перспективных противораковых белков.
Можно вспомнить о том, что ожирение часто развивается вместе с онкологическими заболеваниями. Таких примеров много, сообщения о белках-активаторах бурого жира появляются регулярно. Естественно, в каждой подобной работе проверяется их влияние на избыточный вес. Пока что всё, что активирует бурый жир, помогает от лишнего веса избавиться. Но помогает ли бурый жир избавиться от метаболических проблем, сопровождающих ожирение?
Ранее считалось, что митохондриальный белок под названием UCP1 является единственным источником способности коричневых клеток, чтобы производить из жира тепло, без выполнения какой-либо физической нагрузки. При этом полагали, что UCP1 обнаруживается исключительно в коричневых и бежевых жировых клеток.
Теперь найден альтернативный путь, независимый от UCP1, через которую N-ацил аминокислоты могут включить сжигание энергии в клетках ряда органов, прежде всего - в печени. Результаты потери веса у тучных мышей, получавших N-ациламино кислоты были драматическими и должны быть оценены далее в научных исследованиях.
В основном подобные эксперименты ставятся на мышах, так что резонно было бы задать вопрос, насколько полученные результаты можно экстраполировать на человека. Но буквально в июле этого года в журнале «Diabetes» вышла статья, в которой сотрудники медицинского отделения Техасского университета в Галвестоне (США) пишут об однозначной связи между количеством бурого жира у человека, уровнем глюкозы в крови и реакцией клеток на инсулин.
Чем активней был бурый жир, чем больше его было, тем больше калорий сгорало и тем активней глюкоза всасывалась из крови в клетки тканей. Так что бурый жир действительно мог бы стать хорошим медицинским инструментом в борьбе с ожирением и диабетом, и учёные не зря ищут средство, с помощью которого можно было бы быстро и эффективно активировать бурую жировую ткань.
Большая часть таких поисков нацелена на молекулы-мишени, вовлечённые в управление бурым жиром. Различные подходы отличаются тут по эффективности и вероятности побочных эффектов. Например, сотрудники биотехнологической компании «Genetech» утверждают, что могут активировать бурые адипоциты и нормализовать обмен веществ всего одной инъекцией антител, активирующих клеточные рецепторы к гормону FGF21 (фактору роста фибробластов 21).
Умышей с диабетом, получивших инъекцию, уровень глюкозы целый месяц держался в норме, а сами мыши похудели на 10%. Однако антитела эти испытаны пока что только на животных. С другой стороны, исследователи из Кембриджа (Великобритания) полагают, что предпочтение нужно отдать «их» белку под названием BMP8B, который не просто активирует бурый жир, но делает это очень специфично — то есть, подействовав каким-то препаратом на BMP8B, мы почти не рискуем задеть другой молекулярно-клеточный процесс.
Стоит также упомянуть недавно открытый гормон ирисин, — он спасает от ожирения и диабета, превращая белый жир в бурый, и при этом способствует нарастанию мышечной ткани. То есть действие этого гормона сходно с походом в тренажёрный зал: минус жир, плюс мышцы. Учеными из Dana-Farber Cancer Institute было объявлено об обнаружении вырабатываемого в мышечной ткани при физической нагрузке гормона, получившего название ирисин, превращающего белые клетки в бежевые. Было определено, что клетки такого типа, подобно клеткам бурого жира, расходуют энергию с образованием тепла, благодаря чему инъекции ирисина в белую жировую ткань приводят к снижению массы тела и нормализации уровня сахара в крови.
Продолжая работу в этом направлении, группе исследователей удалось выделить бежевые клетки из белой жировой ткани, взятой у взрослых мышей. Изучение бежевых клеток показало, что в генетическом плане они коренным образом отличаются от белых и бурых, сочетая в то же время в себе свойства и тех, и других. Так, у бежевых клеток, как и у белых, очень низкая базовая экспрессия гена UCP1, отвечающего за образование одноименного белка, который нужен находящимся в жировой ткани митохондриям для преобразования энергии в тепло.
В то же время, бежевые жировые клетки обладают способностью переключаться на аналогичную бурым клеткам программу преобразования энергии, наращивая экспрессию UCP1 под воздействием низкой температуры окружающей среды или вырабатываемого во время физической нагрузки ирисина. Таким образом, полагают авторы работы, проясняется механизм "сжигания жира" – ирисин воздействует на белые жировые клетки, заставляя их превращаться в бежевые, в которых и запускается процесс преобразования энергии, столь же эффективный, как и в бурых.
Источники:
1. Kissig M, Shapira SN, Seale P. SnapShot: Brown and Beige Adipose Thermogenesis. Cell. 2016 Jun 30;166(1):258-258.e1.
2. Jonathan Z. Long et al. The Secreted Enzyme PM20D1 Regulates Lipidated Amino Acid Uncouplers of Mitochondria. Cell, June 2016.
3. Liu H, Liu X, Wang L, Sheng N. Brown adipose tissue transplantation ameliorates male fertility impairment caused by diet-induced obesity. Obes Res Clin Pract. 2016 Jun 27. pii: S1871-403X(16)30037-0.
4. Rocha-Rodrigues S, Gouveia AM, Gonçalves IO, Passos E, Ascensão AA, Magalhães J. Exercise-induced FNDC5/Irisin Activation Drives Brown-like Adipocyte Phenotype in Visceral Adipose Tissue from Obese Rats. Med Sci Sports Exerc. 2016 May;48(5 Suppl 1):543.
5. Zheng XB, Ai HY, Yuan SH, Cao HY, Liang H, Weng JP, Xu F. [Effect of SIRT1 deficiency on function of brown adipose tissue in obese mice]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2016 Jun 21;96(23):1859-62.
6. Madden CJ, Morrison SF. A High Fat Diet (HFD) Impairs Cooling-Evoked Brown Adipose Tissue (BAT) Activation via a Vagal Afferent Mechanism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016 Jun 28:ajpendo.00081.2016.
7. Blessing W, McAllen R, McKinley M. Control of the Cutaneous Circulation by the Central Nervous System. Compr Physiol. 2016 Jun 13;6(3):1161-97.
8. Giroud M, Karbiener M, Pisani DF, Ghandour RA, Beranger GE, Niemi T, Taittonen M, Nuutila P, Virtanen KA, Langin D, Scheideler M, Amri EZ. Let-7i-5p represses brite adipocyte function in mice and humans. Sci Rep. 2016 Jun 27;6:28613.
