Применение Фенотропила при когнитивных нарушениях различной этиологии

Опубликовано в журнале:
Русский Медицинский Журнал »» Том 13, №22, 2005г.

 

В.В. Захаров, ММА имени И.М. Сеченова
В последние годы все большее внимание неврологи и врачи других специальностей уделяют нарушениям когнитивных функций при различных заболеваниях головного мозга. Функционально–анатомические исследования головного мозга свидетельствуют, что ассоциативные зоны церебральной коры, связанные преимущественно с обеспечением высших мозговых функций, значительно превосходят по площади первичные моторные и сенсорные корковые поля. Поэтому закономерным является тот факт, что большинство неврологических заболеваний, поражающих центральную нервную систему, сопровождается нарушением когнитивных функций. Таким образом, когнитивные расстройства являются таким же основополагающим неврологическим симптомом, важным для синдромальной, топической и нозологической диагностики заболеваний нервной системы, как и двигательные, чувствительные и вегетативные нарушения.
В неврологии и нейропсихологии под когнитивными функциями принято понимать наиболее сложные функции головного мозга, необходимые для осуществления процесса рационального познания мира. К таким функциям относятся восприятие информации (гнозис), ее анализ и обработка (так называемые исполнительные функции), хранение информации (память) и передача информации (праксис и речь). О когнитивных нарушениях говорят в тех случаях, когда отмечается ухудшение в одной или более из вышеуказанных сфер по сравнению с преморбидным уровнем, то есть снижение мнестико–интеллектуальных способностей относительно индивидуальной нормы для данного пациента [24].
В зависимости от тяжести когнитивные нарушения разделяются на легкие, умеренные и тяжелые. Легкие когнитивные нарушения выявляются только с помощью наиболее чувствительных нейропсихологических тестов и не оказывают влияния на повседневную активность, однако, как правило, субъективно осознаются и вызывают беспокойство. При умеренной выраженности когнитивных расстройств нарушения не только выявляются с помощью специальных методик, но и заметны в повседневном общении с больным. При этом могут возникать затруднения в наиболее сложных видах профессиональной или социальной деятельности, хотяв целом пациенты сохраняют независимость и самостоятельность. Наконец, если вследствие когнитивных расстройств возникает частичная или полная зависимость от посторонней помощи, речь идет о тяжелых когнитивных нарушениях или деменции [18,21].
Причины когнитивных нарушений многообразны (табл. 1). В пожилом возрасте когнитивные расстройства чаще всего являются симптомом дегенеративного или сосудистого заболевания головного мозга. У пожилых лиц клинические и патоморфологические признаки нейродегенеративного процесса и сосудистой мозговой недостаточности часто сосуществуют, что принято обозначать термином «смешанная деменция» или «смешанные когнитивные нарушения». Помимо нейродегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга, причинами когнитивных нарушений могут быть черепно–мозговая травма (ЧМТ), нейроинфекция, опухоли головного мозга, нормотензивная гидроцефалия, демиелинизирующие заболевания и другие органические поражения головного мозга. Кроме того, когнитивные нарушения нередко имеют дисметаболическую природу, связанную с различными соматическими, эндокринными заболеваниями или внешними интоксикациями [9].

Таблица 1.
Основные причины когнитивных нарушений

Нейродегенеративные заболевания Болезнь Альцгеймера Деменция с тельцами Леви Фронто–темпоральная дегенерация (ФТД) Первичная прогрессирующая афазия Кортико–базальная дегенерация Заболевания с преимущественным поражением подкорковых базальных ганглиев Болезнь Паркинсона Прогрессирующий надъядерный паралич Хорея Гентингтона Другие дегенеративные поражения базальных ганглиев

Сосудистые заболевания головного мозга. Последствия единичного инсульта в «стратегической» зоне Мультиинфарктное состояние Сосудистая деменция, связанная с хронической церебральной ишемией Болезнь Бинсвангера

Смешанные (сосудисто–дегенеративные) когнитивные нарушения

Дисметаболические энцефалопатии Алкоголизм Гипоксическая энцефалопатия Соматогенные нарушения: Гипоксемия (при дыхательной недостаточности) Печеночная энцефалопатия Почечная энцефалопатия Гипогликемическая энцефалопатия Гипотиреоз Дефицитарные состояния (дефицит В1, В12, фолиевой кислоты, белков) Интоксикации солями металлов (алюминий, цинк, медь) Интоксикации лекарственными препаратами (холинолитики, барбитураты, бензодиазепины, нейролептики, соли лития и др.) Гепатолентикулярная дегенерация

Нейроинфекции и демиелинизирующие заболевания ВИЧ–ассоциированная энцефалопатия Губчатый энцефалит (болезнь Крейцфельда–Якоба) Прогрессирующие панэнцефалиты Последствия острых и подострых менингоэнцефалитов Прогрессивный паралич Рассеяный склероз Мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Черепно–мозговая травма

Опухоль головного мозга

Ликвородинамические нарушения Нормотензивная (арезорбтивная) гидроцефалия

Терапия когнитивных нарушений должна быть, по возможности, этиотропной или патогенетической. При многих дегенеративных заболеваниях головного мозга с клиникой когнитивных нарушений весьма хорошо зарекомендовали себя препараты, влияющие на нейрохимические основы когнитивных функций. Так, в терапии деменции активно используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы и модуляторы NMDA–рецепторов. При легких и умеренных когнитивных нарушениях преимущественно возрастного характера есть положительный опыт использования агонистов постсинаптических рецепторов к дофамину [7,9,19].
Как при деменции, так и при менее выраженных когнитивных нарушениях сосудистой этиологии оправданным и необходимым является лечение основного сердечно–сосудистого заболевания и оптимизация церебральной микроциркуляции с помощью вазоактивных препаратов. При дисметаболической энцефалопатии ключевым методом лечения является адекватная терапия основного соматического или эндокринного заболевания или же прекращение внешней интоксикации. Нейрохирургические методы лечения используются при наличии опухоли мозга и нормотензивной гидроцефалии [7,9,19].
Наряду с методами специфической терапии с 80-годов XX века в неврологической практике при когнитивных нарушениях самой различной этиологии и выраженности широко применяются так называемые ноотропные препараты. Первым ноотропным препаратом, специально синтезированным для коррекции нарушений памяти и других высших мозговых функций, был пирацетам. Несмотря на многолетний опыт использования данного препарата, точный фармакологический механизм действия пирацетама остается неизвестным. Однако в эксперименте установлено, что пирацетам способствует увеличению внутриклеточного синтеза белка, утилизации глюкозы и кислорода, стимулирует другие интранейрональные метаболические процессы. Показано также, что увеличение церебрального метаболизма под влиянием пирацетама приводит к вторичному увеличению кровоснабжения головного мозга [7,23].
Клинический опыт применения пирацетама свидетельствует о существенных различиях его эффективности при разной выраженности и этиологии когнитивных нарушений. Так, при тяжелых и прогрессирующих когнитивных расстройствах, связанных с болезнью Альцгеймера, пирацетам и производные данного препарата оказались недостаточно эффективными как в виде монотерапии, так и в сочетании с предшественниками ацетилхолина [7,20,22,26].
Существенно более значимый клинический эффект ноотропных препаратов был получен при стационарном течении когнитивного дефицита, связанном с такими заболеваниями, как церебральный инсульт, черепно–мозговая травма, последствия перинатальной патологии и др. При указанных состояниях применение ноотропов способствовало улучшению памяти и обучаемости, регрессу речевых и других когнитивных расстройств [1,7,9, 20,22,26].
В последние годы отмечена тенденция к существенному увеличению используемых терапевтических доз пирацетама (вплоть до 12–36 г в сутки в виде внутривенных вливаний). Показано, что в этих дозах ноотропный эффект препарата значительно более выражен, в то время как переносимость в большинстве случаев остается хорошей[1,9]. Однако у пожилых пациентов с клиникой выраженных когнитивных нарушений употребление пирацетама иногда сопровождается психомоторным возбуждением, раздражительностью и нарушениями сна. Кроме того, назначение пирацетама (особенно в больших дозах) пациентам пожилого возраста может сопровождаться обострением коронарной недостаточности [16], а применение пирацетама у больных с эпилепсией может спровоцировать эпиприпадок, так как пирацетам снижает порог судорожной готовности [13], что требует коррекции дозы антиконвульсантов в сторону увеличения.
Наряду с пирацетамом существуют другие производные пирролидина (этирацетам, оксирацетам, анирацетам и т.д.), но они не нашли широкого применения. В экспериментальных условиях было показано, что фармакологическая модификация молекулы пирацетама может существенным образом сказываться на профиле его эффективности и переносимости.
Одной из наиболее перспективных в плане терапевтических возможностей разработок ноотропных препаратов последних десятилетий является Фенотропил (N–карбамоил–метил–4–фенил–2–пирролидон). Фенотропил был синтезирован отечественными учеными в конце 70–х годов XX века и в течение длительного времени использовался исключительно в космической медицине в качестве препарата, позволяющего космонавтам преодолевать высокие нагрузки космического полета. В последние два года препарат стал широко применяться в клинической практике, в том числе для терапии когнитивных нарушений различной этиологии. Согласно проведенным к настоящему времени экспериментальным и клиническим исследованиям Фенотропил значительно превосходит аналогичные дозы пирацетама по ноотропной активности и оказывает дополнительные психостимулирующий и анксиолитический эффекты. Так, по данным Ахапкиной В.И и соавт. [3], антиамнестическое действие Фенотропила в дозах 25–100 мг/кг в 12,5–40 раз превышает действие пирацетама в дозе 300–1200 мг/кг. В то же самое время Фенотропил не вызывает психомоторного возбуждения и нарушений сна. Известны и другие фармакологические эффекты Фенотропила. Показано, что данный препарат стимулирует окислительно–восстановительные процессы, увеличивает утилизацию глюкозы, повышает энергетический потенциал за счет ускорения оборота АТФ, повышает активность аденилатциклазы и глутаматдекарбоксилазы, усиливает синтез ядерной РНК. В дозах 100–300 мг/кг увеличивает содержание дофамина, норадреналина и серотонина [3].
Ноотропный эффект Фенотропила в отношении когнитивных нарушений различной этиологии изучался в целом ряде клинических исследований. Так, Г.Н. Бельская и соавт. [5] оценивали эффективность Фенотропила в остром периоде нетяжелого ишемического инсульта. 30 пациентов (средний возраст 56,2±2,4 года) получали Фенотропил в дозе 100 мг в сутки в течение 30 дней. Контрольную группу составили 12 пациентов (средний возраст 55,6±2,4 года), которые получали пирацетам в дозе 1600 мг в сутки. Между группами не было достоверных отличий по полу, возрасту и тяжести инсульта. Проведенное наблюдение показало, что на фоне лечения Фенотропилом отмечался более выраженный регресс когнитивных и других неврологических нарушений, чем на фоне терапии пирацетамом. Кроме того, на фоне применения ноотропных препаратов по данным электроэнцефалографии была зафиксирована оптимизация биоэлектрической активности головного мозга в виде уменьшения выраженности медленноволновой и пароксизмальной активности и увеличения выраженности нормальных ЭЭГ–ритмов. Указанная тенденция достигала статистической значимости только в группе Фенотропила [5].
Эффективность Фенотропила в восстановительномпериоде ишемического инсульта исследовали также М.М. Герасимова и соавт. Данные авторы применяли Фенотропил в дозе 100 мг в сутки у 20 пациентов после острого периода церебрального инсульта в течение 30 дней. Больных разделили на две группы с учетом выраженности неврологического дефицита. В 1–ю группу вошли 7 пациентов (старше 60 лет) с выраженным неврологическим дефицитом (синдром внутренней капсулы, афазия, эмоционально–волевые расстройства). Во 2–ю группу вошли 13 пациентов (31–60 лет), у которых отмечались пирамидный синдром различной выраженности и нарушения сна. На фоне терапии был отмечено значительное восстановление нарушенных функций ЦНС – двигательных, мнестических, чувствительных. Результат лечения Фенотропилом оценивался как хороший, удовлетворительный, неудовлетворительный. Хороший результат (полное восстановление функций, значительный регресс неврологической симптоматики) отмечался у 40% больных 1–й группы и у 85% больных 2–й группы. Удовлетворительный результат (уменьшение выраженности неврологической симптоматики) был зафиксирован у 50% и 15% больных, соответственно, 1–й и 2–й групп. Неудовлетворительный эффект (отсутствие динамики) определялся только у 10% больных 1–й группы. Клинической эффективности препарата соответствовала положительная динамика иммунологических показателей. Особенно значимым при сравнении с контрольной группой было снижение титра антител к основному белку миелина [6].
С.Ю. Филиппова и соавт. исследовали эффективность Фенотропила при отдаленных последствиях ЧМТ. 16 пациентов в возрасте от 37 до 43 лет получали Фенотропил в дозе 100 мг в сутки в течение 30 дней. Контрольную группу составили подобранные по возрасту и тяжести неврологической симптоматики 10 пациентов, которые получали пирацетам в дозе 800 мг в сутки. В результате исследования было получено, что Фенотропил оказывает более выраженное воздействие на память, внимание и интеллектуальные процессы пациентов с посттравматической энцефалопатией. Кроме того, на фоне применения Фенотропила был отмечен значительный регресс психических нарушений астенического и депрессивного ряда [15].
Одинак М.М. и соавт. [10] продемонстрировали более выраженный ноотропный эффект Фенотропила по сравнению с пирацетамом при лечении последствий ЧМТ. В исследование были включены две группы больных по 24 человека (возраст от 19 до 50 лет; давность ЧМТ от 1 года до 10 лет) с признаками посттравматической энцефалопатии. Пациенты первой группы получали пирацетам в дозе 800 мг в сутки, пациенты второй – Фенотропил в дозе 100 и 200 мг в сутки. Положительный терапевтический эффект Фенотропила особенно был отмечен у больных с астеническим и судорожным синдромами. На фоне приема Фенотропила больные отмечали прилив сил, улучшение настроения, зрения. Положительная динамика была получена и по данным нейрокартирования.
В исследовании А.Ю. Савченко и соавт. эффективность Фенотропила оценивалась при когнитивных нарушениях стационарного характера, которые возникли в результате различных по этиологии острых повреждений головного мозга. Указанный препарат применялся в дозе 200 мг в сутки у пациентов с последствиями церебрального ишемического инсульта, ЧМТ, а также у пациентов после нейрохирургического вмешательства по поводу опухоли головного мозга. Во всех исследуемых группах было обнаружено значительное улучшение памяти, внимания, счета, способности к самообслуживанию, уменьшение выраженности депрессии и тревоги, улучшение самочувствия. Данные сдвиги в большинстве случаев сочетались с положительной динамикой биоэлектрической активности головного мозга по данным электроэнцефалографии [12].
Важной особенностью терапевтического действия Фенотропила является сочетание ноотропного и других благоприятных психотропных эффектов. По мнению разных исследователей, Фенотропил оказывает клинически значимые антиастенические, анксиолитические и антидепрессивные влияния, что существенно расширяет терапевтические возможности его применения [2]. Хорошо известно, что когнитивные нарушения очень часто сочетаются с другими психическими расстройствами, особенно в эмоционально–аффективной и поведенческой сферах. В частности, сочетание легкой или умеренной когнитивной недостаточности и снижение фона настроения типично для ранних проявлений сосудистой мозговой недостаточности. При этом нередко на первый план клинической картины выходят не столько сами нарушения памяти, внимания и других когнитивных функций, сколько сопутствующие им субъективные неврологические симптомы, такие как общая слабость, повышенная утомляемость, боль или тяжесть в голове, нарушение сна и т.д. Указанные жалобы астено–депрессивного характера патогенетически связаны с сосудистыми когнитивными нарушениями, так как в их основе также лежит дисфункция передних отделов головного мозга [17]. Фармакологический профиль терапевтического воздействия Фенотропила делает данный препарат весьма удобным для клинического применения при сочетании когнитивных и эмоционально–аффективных нарушений.
О благоприятном эффекте Фенотропила при хронической сосудистой мозговой недостаточности сообщают также А.А. Скоромец и соавт. По их данным, через 1 месяц приема Фенотропила в дозе 150–200 мг в сутки у 20 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией было зафиксировано достоверное уменьшение выраженности когнитивных и других неврологических нарушений по сравнению с пациентами контрольной группы (11 человек) уменьшилась выраженность депрессии [13].
Дополнительные психотропные эффекты Фенотропила позволяют использовать данный препарат при астено–депрессивных нарушениях различной этиологии. Так, В.И. Ахапкина и соавт. использовали Фенотропил у 68 пациентов молодого возраста (от 21 до 40 лет) с диагнозом астенический синдром или синдром хронической усталости. Группы сравнения составили 65 пациентов с аналогичной патологией, получавших пирацетам в дозе 1200 мг в день, и 37 пациентов, получавших плацебо. Исследование продемонстрировало достоверно более значимую эффективность Фенотропила по сравнению с контрольными группами как в отношении показателей памяти и внимания, так и в отношении психопатологической симптоматики и самочувствия пациентов [2,4].
Будучи эффективным антиастеническим препаратом, Фенотропил в то же самое время лишен побочных эффектов, свойственных классическим психостимуляторам. Так, на фоне применения данного препарата не было отмечено эпизодов психомоторного возбуждения или нарастания диссомнических расстройств. Применение Фенотропила не вызывает привыкания, отмена данного препарата не приводит к усугублению или возобновлению астено–депрессивных нарушений. Экспериментальный и клинический опыты свидетельствуют, что Фенотропил у животных предупреждает развитие судорог и предотвращает гибель от них, а у человека не вызывает усиления эпилептиформной активности головного мозга [3]. Напротив, как уже указывалось выше, по данным Г.Н. Бельской и соавт., применение Фенотропила способствует уменьшению выраженности пароксизмальных биоэлектрических церебральных ритмов [2].
Сочетание ноотропного и легкого психостимулирующего эффектов делает Фенотропил весьма перспективным препаратом для применения при когнитивных нарушениях, в структуре которых важное место занимает недостаточность внимания. Помимо сосудистой мозговой недостаточности, о которой уже шла речь выше, подобное сочетание весьма характерно для нейродегенеративных процессов с поражением подкорковых базальных ганглиев (таких как болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, множественная системная атрофия и др.) [8] Недостаточность и колебания уровня внимания являются одними из наиболее существенных клинических признаков деменции с тельцами Леви. Указанная патология, по некоторым данным, является второй по частоте причиной деменции в пожилом возрасте [25]. Изучение эффективности Фенотропила при вышеперечисленных патологических состояниях является весьма актуальной задачей будущих исследований.
Таким образом, применение препаратов ноотропного ряда патогенетически обосновано и имеет клинические подтверждения эффективности при когнитивных нарушениях различной этиологии. При этом наиболее выраженный терапевтический эффект указанных препаратов отмечается при стационарном течении когнитивных нарушений в восстановительном периоде ишемического инсульта, после перенесенной ЧМТ, других острых повреждений головного мозга, а также при непрогрессирующей или медленно прогрессирующей когнитивной недостаточности возрастного характера. Весьма перспективным лекарственным средством ноотропного ряда является синтезированный российскими учеными оригинальный препарат Фенотропил. Данный препарат сочетает в себе ноотропный, антиастенический и антидепрессивный эффекты. Указанный терапевтический профиль Фенотропила делает его применение наиболее оправданным при сочетании когнитивных и эмоционально–аффективных нарушений, а также при значительной выраженности нарушений внимания и других когнитивных расстройств нейродинамического характера.
Литература:

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И. и соавт. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама). // Российский психиатрический журнал. -2001. -№ 1. -С.57-63.
2. Аведисова А.С. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах. // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12. - № 22. -С. 1290-1292
3. Ахапкина В.И.. Воронина ТА. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата фенотропил. // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (19-23 апреля 2004). Тезисы докладов. -М. -2004. -С.70.
4. Ахапкина В.И., Федин А.И., Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность фенотропипа при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости. // Атмосфера. Нервные болезни. -2004. -№ 3. -С.28-32.
5. Бельская Г.Н., Деревянных ЕА., Макарова Л.Д.исоавт. Опыт применения фенотропила при лечении больных в остром периоде инфаркта головного мозга. // Атмосфера. Нервные болезни. -2005. -№.1. -С.25-28.
6. Герасимова М.М., Чичановская Л.В., Слезкина Л.А.. Клинико-иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта. //
   Ж Неврлогии и Психиатрии. -2005. -Т.5. -С.63-64.
7. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций. // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. - Т.З. - № 4. -С.69-75.
8. Захаров В.В. Нарушения когнитивных функций при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме. // ДиссЕ докт. меднаук. -М. -2003.
9. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. // Москва: ГеотарМед. -2003. - 150с.
10. Одинак М.М., Емепьянов А.Ю., Ахапкина В.И. Применение фенотропипа при печени и последствий черепно-мозговых травм. // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (19-23апреля 2004). Тезисы докладов. -М. -2004. -С.278.
11. Пилипович АА., Захаров В.В., Дамулин И.В. Лобная дисфункция при сосудистой деменции. // Клиническая геронтология. - 2001. - Т.5. - № 6. - С.35-41.
12. Савченко А.Ю., Захарова Н.С., Степанов И.Н.. Лечение последствий заболеваний и травм головного мозга с помощью фенотропила. // Ж Неврологии и Психиатрии. -2005. -Т.5. (впечати).
13. Скоромец А.А., Мельникова Е.В. Изучение эффективностии переносимости фенотропила у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. // Электронная публикация:www.phenotropil.ru.
14. Регистр лекарственных средств России. Электронная версия http://www.rlsnet.ru/opisdrug/MNNDescr.php?mnnid=510.
15. Филиппова С.Ю., Алешина Н.В., Степанов В.П. Фенотропил в лечении астенодепрессивных синдромом при отдаленных последствиях черепно-мозговых травм. // Медицинская кафедра. - 2005. - Т.З. -№. 15. -С. 158-160.
16. Энциклопедия лекарств - 12 вып./ Гл.ред. ВышковскийГЛ. - М.: РЛС-2005, 2004- 1440с. (Серия Регистр Лекарственных Средств России РЛС) Стр. 706-707.
17. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. // Русский медицинский журнал. -2002. -Т.10. -№ 12-13. -С.539-542.
18. Яхно И.И., Захаров В.В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте. // Неврологический журнал. -2004. -Т.9. -№ 1. -С.4-8.
19. Bartus R.T. Drug to treat age related neurodegenerative problems. // J Am Ger Soc. - 1990.-V.38.- P.680-687.
20. Claus J.J., Ludvig C., Mohr E., et al. Nootropic drugs in AD. // Neurology. - 1991. -V.41.-P.570-574.
21. Golomb J.,Kluger A., P.Garrard, FerrisS. Clinician's manual on mild cognitive impair­ment. //London: Science Press Ltd. -2001.- P.56.
22. Growdon J.S.,Corkin S., Huff J., Rosen T.J. Piracetam combined with lecitin in treatment of AD. //Neurobiol Ageing. - 1986. - V.7. - P.269-273.
23. Heiss W.D., Heboid /., Klinlhammer P.et al. Effect of piracetam on cerebral glucose metabolism in AD as measured by PET. //J Cereb Blood Flow Metab. - 1988. - V.8. -P.613 -617
24. Lezak M.D. Neuropsychology assessment. // N.Y. University Press. - 1983. -P.768.
25. Perry R., I.McKeith, E.Perry. Dementia with Lewy bodies, clinical, pathological and treatment issues. // Cambridge University Press. - 1996. - P.510.
26. Smith R.S., Vroulis R., Johnson A., et al. Therapeutic response to long treatment of lecithin versus piracetam plus lecithin in AD patients. //Psychjpharmacol Bul. - 1984. -V.20. - P.542-547.