Экспериментальная фармакокинетика фенотропила

 

Среди циклических производных ГАМК по выраженности ноотропной активности несомненный интерес представляет фенильное производное пирацетама – фенотропил, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон.
Целью настоящей работы является изучение фармакокинетики фенотропила у крыс при различных способах его введения.
Экспериментальная часть
Исследование фармакокинетики фенотропила проводили на беспородных крысах-самцах массой 200±20 г. Фенотропил вводили внутривенно, внутримышечно и перорально в дозе 100 мг/кг. Через определенные интервалы времени животных забивали декапитацией и отбирали кровь (в каждой временной точке использовали 5-6 крыс). Концентрацию фенотропила в плазме определяли методом газо-жидкостной хроматографии (1). Расчет фармакокинетических параметров проводили по программе АСПИД (2).
Результаты анализа экспериментальных данных показали, что динамика концентраций фенотропила в плазме крови крыс при внутривенном введении удовлетворительно апроксимируется уравнением двухчастевой модели:

С(t)=36,9 е^-1,37t+ 60,3 е^-0,25t;

при пероральном введении – уравнением одночастевой модели с учетом всасывания:

С(t)=67,3 е^-0,229t– 141,1 е^-4,424t

при внутримышечном введении – уравнением одночастевой модели с учетом всасывания:

С(t)=85,5 е^-0,256t – 107,4 е^-1,713t

В таблицах 1-3 представлены концентрации фенотропила в плазме крови крыс, определенные экспериментально и рассчитанные по вышеприведенным уравнениям.
Таблица 1.
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (внутривенное введение)

Т, час	Концентрация препарата, мкг/мл
	экспериментально	рассчитано по модели	отклонение %
0,083	95,0	91,99	+3,27
0,25	82,2	82,85	-0,78
0,50	69,2	71,81	-3,63
0,75	63,0	63,20	-0,32
1,00	57,6	56,34	+2,24
1,5	46,1	46,17	-0,15
2,0	34,4	38,95	-11,68
4,0	22,6	22,33	+1,21
8,0	9,0	8,16	+7,84
16,0	1,11	1,10	+0,91

Таблица 2
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (пероральное введение)

Т, час	Концентрация препарата, мкг/мл
	экспериментально	рассчитано по модели	отклонение %
0,25	20,67±1,22	19,15	+7,94
0,50	43,28±9,23	46,04	-5,99
0,75	52,45±2,33	52,28	+0,33
1,0	56,36±4,51	52,15	+8,07
1,5	50,58±4,25	47,63	+6,19
2,0	37,08±2,67	42,65	-12,88
4,0	30,27±0,86	26,93	+12,4
8,0	10,58±0,37	10,77	-1,76
16,0	1,705±0,34	1,725	-1,15

Как видно из данных, представленных в табл. 1-3, экспериментальные начения концентраций фенотропила в плазме крови крыс удовлетворительно соответствует концентрациям, рассчитанным по уравнению соответствующей модели.
В табл.4 представлены значения фармакокинетических параметров фенотропила при различных способах введения его крысам.
Таблица 3
Динамика концентраций фенотропила в плазме крыс (внутримышечное введение)

Т, час	Концентрация препарата, мкг/мл
	экспериментальное	рассчитано по модели	отклонение %
0,25	9,28	10,54	+11,95
0,50	31,62	29,93	-5,65
0,75	40,60	41,13	+1,28
1,0	49,46	47,09	-5,03
1,25	51,93	49,72	-4,44
1,50	52,14	50,25	-3,76
2,00	51,91	47,96	-8,24
4,0	32,45	28,60	-13,46
8,0	10,29	11,07	+7,05
16,0	1,47	1,43	-2,94

Таблица 4 Основные фармакокинетические параметры фенотропила

Параметр	Способ введения
	внутривенно	перорально	внутримышечно
Площадь под кривой «концентрация- время» АUС∞, мкг·ч/мл	280±25	278,2±10	281±30
Константа скорости элимина-ции (Кэл), ч-1	0,25±0,02	0,23±0,02	0,26±0,02
Период полуэлиминации (tb1/2), ч	2,77±0,08	3,03±0,11	2,71±0,21
Константа скорости всасыва-ния (К01), ч-1	-	4,62±0,27	1,71±0,18
Период полувсасывания (ta1/2), ч	-	0,15±0,03	0,41±0,07
Время достижения максима-льной концентрации (Тмакс), ч	-	0,84±0,14	1,46±0,22
Максимальная концентрация (Смакс), мкг/мл	-	52,6±8,4	70,2±14,3
Объем распределения (V1), л/кг	1,03±0,18	1,42±0,21	1,62±0,26
Стационарный объем распре-деления (VSS), л/кг	1,37±0,12	-	-
Общий клиренс (Cl t), мл/мин·кг	6,22±0,32	6,19±0,44	6,08±0,26
Степень биодоступности (f)%	-	100	100

Анализ полученных данных показывает, что фенотропил быстро всасывается при внесосудистых способах введения его крысам (К_01П.О=4,62 ч^-1; К_01В.М.=1,71ч^-1), причем при пероральном введении фенотропил всасывается значительно быстрее. Об этом же свидетельствует и время достижения максимальной концентрации препарата в крови (Т_{максП.О}=0,84ч; Т_{максВ.М}=1,46ч). Значения периодов полуэлиминации t^b_1/2 и констант элиминации К_эл близки между собой при различных способах введения фенотропила (t^b_1/2в.в.=2,77 ч; t^b_1/2п.о=3,03 ч; t^b_1/2в.м.=2,71 ч; К_эл.В.В.=0,25 ч^-1; К_эл.П.О.=0,23 ч^-1; К_эл.В.М.=0,26 ч^-1) и свидетельствует об относительно медленном выведении препарата из организма крыс.
Высокие значения кажущегося объема распределения фенотропила у крыс (V_1П.О.=1,42 л/кг; V_1В.М.=1,42 л/кг или ~284-324 мл на крысу) дают основания предполагать о внутриклеточном распределении фенотропила.
Общий клиренс препарата (Cl_t=6,08-6,22 мл/мин.кг или 1,22-1,24 мл/мин на крысу) ниже клиренса креатинина (1,6 мл/мин на крысу), что свидетельствует о возможной реабсорбции фенотропила в почечных канальцах.
Степень абсолютной биодоступности фенотропила при внесосудистых способах его введения составляет приблизительно 100%
Таким образом, изучение экспериментальной фармакокинетики фенотропила у крыс показало, что препарат быстро всасывается при внесосудистых способах введения, причем при пероральном способе введения препарат быстрее всасывается, чем при внутримышечном и максимальная концентрация фенотропила в крови при пероральном его введении достигается быстрее. Высокая скорость всасывания фенотропила может быть связана с его липофильностью и отсутствием выраженных кислотно-основных свойств.
Высокая биодоступность фенотропила при внесосудистых способах введения (~100%) дает основание полагать, что перспективными лекарственными формами фенотропила являются как таблетки, так и растворы для инъекций, однако для достижения эффективной концентрации фенотропила в крови в короткий интервал времени таблетированная форма препарата является более перспективной.
ЛИТЕРАТУРА
1. М.И. Антонова, А.А. Прокопов, А.С. Берлянд, Химико-фармацевтический журнал 37(10), 46-47(2003).
2. П.Е. Холодов, В.В. Дорохов, Химико-фармацевтический журнал, 19(4), 65-69 (1985)
Фенотропил® - Досье препарата