Высокие или низкие дозы луцетама: научно обоснованный выбор

Опубликовано в журнале:Психиатрия и психофармакотерапия. Том 6 №4

 

А.С. Аведисова, В.И. Бородин, Р.В. Ахапкин
ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского/ Москва

Пирацетам является одним из основных средств психофармакотерапии при органическом эмоционально-лабильном (астеническом) расстройстве благодаря своему антигипоксическому и нейрометаболическому действию. Механизм действия пирацетама, производного пирролидона, связан прежде всего с изменением метаболических, биоэнергетических процессов в нервной клетке, повышением скорости оборота информационных макромолекул и активацией синтеза белка (Т.А. Воронина, 1989).

В ряде клинических исследований доказывается большая эффективность высоких доз пирацетама по сравнению с низкими при терапии различных психических расстройств (А.С. Аведисова и соавт., 2000, 2002). Однако согласно концепции соотношения пользы/риска целесообразность назначения высоких доз препарата помимо эффективности обусловлена также и их переносимостью. Вопрос, насколько высокие дозы пирацетама переносятся лучше низких, остается гораздо менее изученным.

Решение вопроса о целесообразности назначения высоких доз пирацетама при терапии органического эмоционально-лабильного расстройства на основании сравнительной оценки эффективности и переносимости его высокой (4,8 г/сут) и низкой (1,2 г/сут) суточных дозировок являлось целью настоящего исследования.

Исследование было выполнено в Отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12.

В качестве исследуемого препарата был выбран луцетам (пирацетам, компания "Эгис", Венгрия), выпускаемый в дозировках 400, 800 и 1200 мг в таблетке, что значительно облегчает его применение в высоких суточных дозах без существенного увеличения количества таблеток.

В соответствии с поставленной целью в исследование были включены 60 пациентов с органическим эмоционально-лабильным расстройством (согласно критериям МКБ-10) старше 18 лет. Критериями исключения являлись: противопоказания к назначению луцетама, выраженные проявления психоорганического синдрома, включая пароксизмальные нарушения; тяжелые либо декомпенсированные соматические заболевания, требующие полифармакотерапии. Включенные пациенты были рандомизированы на 2 сопоставимые по клинико-демографическим характеристикам группы: первая группа больных получала луцетам в суточной дозе 1,2 г, вторая - 4,8 г/сут. Препарат принимали 2 раза в сутки - утром и днем. Последний прием осуществлялся не позднее 16 ч. Продолжительность терапии в обеих группах составляла 6 нед.

Для оценки эффективности ноотропной терапии помимо клинико-психопатологического метода применяли следующие клинические шкалы: общего клинического впечатления (CGI), визуальную аналоговую шкалу астении и субъективную шкалу оценки астении (MFI-20). Переносимость оценивали при помощи структурированной шкалы побочных эффектов (UKU).

Для оценки безопасности терапии в начале (фон) и в конце (6-я неделя) исследования, а также при преждевременном его прекращении (отказ со стороны пациента или отмена терапии врачом) проводили общий анализ крови и мочи, а также ЭКГ.

Статистическую значимость различий между показателями в двух группах больных устанавливалась при помощи U-теста Манна-Уитни.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 51 год. Среди них преимущественно были женщины (73%). Продолжительность заболевания в среднем составила 5 лет.

Результаты исследования

Все пациенты, включенные в исследование, завершили его в установленный срок.

Степень тяжести общего состояния у больных с эмоционально-лабильными расстройствами в изучаемом контингенте больных, оцениваемая по шкале общего клинического впечатления (CGI), до начала терапии определялась как выраженная (5 баллов) у 26,7%, и средняя (4 балла) - у 73,3% пациентов. В процессе терапии тяжесть общего состояния уменьшалась в разной степени у всех пациентов. Так, на 7-й день лечения в группе больных, принимавших 1,2 г луцетама в сутки, доля пациентов с выраженной тяжестью состояния сократилась с 33,3 до 13,3%, средней - с 66,7 до 33,3%, а 53,3% составили больные, у которых выраженность болезненного состояния стала легкой - 3 балла (рис. 1). В группе больных, получавших луцетам 4,8 г/сут, уже на 7-й день терапии отсутствовали пациенты с выраженной тяжестью общего состояния, а доля больных со средней и легкой тяжестью составила 33,3 и 66,7% соответственно. На 28-й день терапии в обеих группах отсутствовали больные со средней и выраженной тяжестью состояния, а в группе пациентов, принимавших более высокую дозу препарата, помимо больных с легкой степенью астении появились также пациенты (20%) с минимальной выраженностью расстройств (2 балла). В результате терапии (на 42-й день) у всех больных отмечено либо полное исчезновение расстройств (1 балл), либо снижение их тяжести до уровня минимальных клинических проявлений (2 балла). При этом в группе больных, получавших луцетам в дозе 4,8 г/сут, число пациентов, не обнаруживавших признаков расстройства (пракгически здоровых), составило 8 (53,3%) человек, а в группе больных, получавших луцетам в дозе 1,2 г/сут - 5 (33,3%) человек.

Рис. 1. Соотношение пациентов с различной степенью тяжести состояния по шкале CGI в процессе терапии разными дозами луцетама.

Таким образом, доля пациентов с наименее выраженной степенью тяжести состояния, оцениваемого по шкале CGI, на каждом этапе терапии преобладала среди принимавших 4,8 г луцетама в сутки, что свидетельствует о более выраженном улучшении состояния у большинства пациентов, получавших более высокую дозу препарата.

Анализ динамики состояния, оцениваемой по CGI, выявил следующее: после 7-го и даже 14-го дня терапии положительные изменения состояния были минимальными (3 балла), а значительное улучшение его у большинства пациентов (2 балла) отмечено только после 28-го дня терапии. При этом различия между группами пациентов, получавших разные дозы луцетама, практически отсутствовали (рис. 2).

Критерием эффективности для итоговой оценки терапии луцетамом была выбрана динамика общего балла шкалы MFI-20. Его редукцию на 50% и более расценивали как полный терапевтический ответ, на 25-50% - как частичный и менее 25% - как незначительный терапевтический ответ. В соответствии с выбранным критерием были выделены респондеры, частичные респондеры и нонреспондеры. Их процентное соотношение в изучаемых группах больных представлено на рис. 3.

Как следует из рис. 3, в группе пациентов, принимавших 4,8 г луцетама в сутки, доля респондеров была больше на 20% по сравнению с больными, получавшими дозу 1,2 г/сут, а количество частичных и нонреспондеров - меньше на 13,3 и 6,6% соответственно.

Рис. 2. Средний балл динамики состояния больных по шкале CGI в процессе терапии разными дозами луцетама.

Рис. 3. Соотношение респондеров, частичных респондеров и нонреспондеров в группах больных, получавших разные дозы луцетама.

Анализ отдельных показателей шкалы MFI-20 выявил наибольшую редукцию в обеих группах показателей общей астении и пониженной активности. При этом в группе пациентов, принимавших 1,2 г луцетама в день, редукция общей астении в конце терапии составила 41,3%, а пониженной активности -35,6%; среди больных, получавших препарат в дозе 4,8 г/сут, редукция общей астении и пониженной активности была более выраженной - 42,3 и 41,5% соответственно.

Менее всего были подвержены редукции показатели снижения мотивации и физической астении. Такую тенденцию наблюдали в обеих группах больных. Однако следует отметить, что у пациентов, принимавших луцетам в дозе 4,8 г/сут, процент редукции показателя сниженной мотивации (26,3%) почти в 2 раза превышал аналогичный параметр в группе больных, получавших 1,2 г препарата в день (14,2%).

В целом со 2-й недели терапии отмечено преобладание редукции по всем показателям шкалы астении MFI-20 в группе пациентов, принимавших большую дозу луцетама (табл. 1, рис. 4).

Наибольшая степень редукции патологической симптоматики отмечена по субъективным оценкам визуальной аналоговой шкалы астении (рис. 5). К концу терапии она составила 62,5% в группе больных, принимавших меньшую дозу луцетама, и 64,3% - большую. Различия между группами не были статистически достоверными, однако следует отметить, что незначительное преимущество более высокой дозировки ноотропа стабильно отмечалось на протяжении всего курса терапии начиная со 2-й недели.

Рис. 4. Процент редукции отдельных показателей и общего балла MFI-20 в конце терапии разными дозами луцетама.

Рис. 5. Редукция симптоматики по визуальной аналоговой шкале астении в процессе терапии разными дозами луцетама.

Таблица 1. Редукция симптоматики по показателям субъективной шкалы астении (MFI-20) в группах больных, получавших разные дозы луцетама

Субъективная шкала оценки астении (MF1-20)	Доза, г	Фон	7-й день		14-й день		28-й день		42-й день
		средний балл	средний балл	% редукции	средний балл	% редукции	средний балл	% редукции	средний балл	% редукции
Общая астения	1,2 48	15,0 14,2	14,0 13,5	6,7 4,9	13,0 11,3	13,3 20,4	10,7 9,2	28,7 35,2	8,8 8,2	41,3 42,3
Пониженная активность	1,2 4,8	13,5 14,2	11,5 13,3	14,8 6,3	11,0 11,5	18,5 19	10,3 9,2	23,7 35,2	8,7 8,3	35,6 41,5
Снижение мотивации	1,2 4,8	11,3 11,8	12,8 11,2	-13,3 5,1	11,7 10,5	-3,5 11,0	10,8 9,2	4,4 22	9,7 8,7	14,2 26,3
Физическая астения	1,2 4,8	13,3 15,5	13,0 15,0	2,3 3,2	11,8 13,0	11,3 16,1	10,7 11,2	19,5 27,7	9,7 11,0	27,1 29,0
Психическая астения	1,2 4,8	12,3 14,3	12,2 13,5	0,8 5,6	11,5 10,8	6,5 24,5	8,8 9,7	28,5 32,2	8,0 8,8	35 38,5
Общий балл	1,2 4,8	66,2 70	63,5 66,5	4,1 5	59,2 57,2	10,6 18,3	51,5 48,3	22,2 31	45,3 45,0	31,6 35,7

Что касается переносимости, то, во-первых, ни один пациент не прекратил прием луцетама преждевременно. Общая распространенность нежелательных явлений не зависела от дозы применяемого препарата и составила в обеих группах 33,3% (по 10 человек в каждой группе отмечали у себя нежелательные явления). Распространенность отдельных нежелательных явлений представлена в табл. 2. Чаще других отмечено нарушение засыпания: им страдали 26,7% пациентов, принимавших 1,2 г луцетама в сутки, и 20% - 4,8 г/сут. Весь спектр нежелательных явлений, регистрируемых при применении луцетама, ограничивался следующими симптомами: нарушением засыпания, сонливостью, тошнотой. При этом психомоторные расстройства по частоте встречаемости (8 случаев нарушения сна) значительно преобладали над вегетативными (2 случая тошноты). Степень выраженности всех нежелательных явлений была незначительной (не превышала 2 баллов по шкале UKU). Возникали перечисленные нежелательные явления эпизодически, а их продолжительность не превышала 3 дней.

Таблица 2. Распространенность нежелательных явлений в группах больных, получающих разные дозы луцетама

Нежелательные явления, %	1,2 г/сут (n=15)				4,8 г/сут (n=15)				Всего (n=30)
День терапии	7	14	28	42	7	14	28	42	7	14	28	42
Нарушение засыпания	26,7	-	-	-	20	-	-	-	23	-	-	-
Сонливость	-	-	-	-	6,7	-	6,7	-	3,3	-	3,3	-
Тошнота	-	-	6,7	-	-	-	6,7	-	-	-	6,7	-
Итого...	33,3				33,3				33,3

Анализ динамики возникновения нежелательных явлений показал, что нарушение засыпания, специфическое активирующему действию луцетама нежелательное явление, возникало преимущественно на первой неделе лечения данным препаратом, а относительно неспецифические нежелательные явления, обусловленные в первую очередь особенностями самих пациентов (сонливость, тошнота), могли возникать на разных этапах терапии. При этом специфические для луцетама нежелательные явления тем не менее не имели тенденции к учащению при увеличении суточной дозировки препарата.

В целом статистическая значимость различий между группами пациентов, принимавших разные дозы луцетама, по показателям переносимости терапии выявлена не была.

Таким образом, настоящее исследование подтвердило тот факт, что при применении высоких доз луцетама наблюдается повышение эффективности терапии больных с астеническим расстройством. Важным с практической точки зрения является тот факт, что увеличение дозы препарата не сопровождается ни увеличением числа побочных эффектов препарата, ни изменениями спектра нежелательных явлений.

Литература

1. Аведисова АС, Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.Н. Пирацетам в сеете современных исследований (анализ зарубежных исследований). Психиатрия и психофарчакотер. 2000; 2 (6): 178-84.
2. Аведисова А.С., Вериго Н.И., Брутман В.И. Сравнительный анализ применения высоких и обычных доз Луцетама (пирацетама) у больных резидуальной шизофренией. Рус. мед. журн. 2002; 10 (12-13).
3. Воронина Т.А. Фармакология ноотропов. М, 1989; с. 8-19.