Возрастной андрогенный дефицит и способы его коррекции

Опубликовано в журнале
Терра Медика Нова »» N1 2000
УРОЛОГИЯ И АНДРОЛОГИЯ

 

В.П. Александров¹, А.В. Печерский¹, В.Ф. Семиглазов², М.И. Карелин³, А.В. Удинцев⁴, И.В. Князькин¹, П.Н. Зезюлин¹, Т.Н. Назаров¹,
¹Медицинская академия последипломного образования, ²НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова,³ЦНИРРИ, ⁴Военно-медицинская академия
Санкт-Петербург, РоссияПосле 40 лет у мужчин отмечается снижение циркулирующего в крови тестостерона, приводящее к компенсаторному увеличению лютеинизирующего гормона. Увеличение последнего свидетельствует о повышении образования соответствующего рилизинг-фактора гипоталамуса и, по-видимому, об усилении стимулирующего влияния со стороны вышележащих структур центральной нервной системы [1]. Таким образом, возрастная гипопродукция тестостерона порождает нарушение всей многоступенчатой структуры нейро-гуморальной регуляции [2-4]. Однако ответная реакция гипоталамуса не всегда является строго специфичной. Именно этим объясняется параллельное увеличение фолликулостимулирующего гормона [1] и, возможно, по этой же причине наблюдается снижение уровня соматотропина, инсулиноподобного фактора роста-1, мелатонина, а также нарушение минерального, углеводного, липидного обменов, функции печени и поджелудочной железы [4].
Целью заместительной терапии у больных с возрастным андрогенным дефицитом является воспроизведение естественного процесса выработки тестостерона.
Материалы и методы исследования
В клинике урологии и андрологии СПб МАПО под наблюдением находились 110 больных (в возрасте от 40 до 75 лет) с возрастным андрогенным дефицитом. Этим пациентам проводилась заместительная терапия тестостерона индеканоатом (андриолом) в индивидуально подобранной дозе. Из них 59 больным на стадии субкомпенсации (с нормальным содержанием тестостерона за счет повышенного уровня лютеинизирующего гормона) назначалась 1 капсула (40 мг) в 7-8 часов утра и 1 капсула (40 мг) в 16 часов, а 51 пациенту на стадии декомпенсации (снижение уровня тестостерона несмотря на повышенное содержание лютеинизирующего гормона) - 2 капсулы (80 мг) в 7-8 часов утра и 1 капсулу (40 мг) в 16 часов. В течение 1-го месяца все больные получали токоферола ацетат по 0,1 г 2 раза в сутки, никотинамид 0,025 г 2 раза в сутки, цитохром С 0,25% 4,0 мл 1 раз в сутки внутримышечно, милдронат 0,25 г по 2 капсулы 2 раза в сутки. Противопоказаниями к назначению андриола считали выраженные органические поражения внутренних органов и подозрение на рак предстательной железы. Уровень простатспецифического антигена у всех больных не превышал 4 нг/мл. У всех больных обследование включало оценку психоэмоциональных, вегето-сосудистых, обменных нарушений, изменений в мочевой и половой системах [3], в т.ч. по шкале количественной оценки мужской копулятивной функции МКФ [5].
Определение в сыворотке крови лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов, а также пролактина, эстрадиола и 5-альфа-дигидротестостерона проводилось иммуноферментным методом. По рекомендации производителей тест-систем, нормальные уровни тестостерона - 3-8 нг/мл, лютеинизирующего гормона - 1,5-9 мМЕд/л, 5-альфа-дигидротестостерона - 250-990 пг/мл. Исследование активности 5-альфа-редуктазы и ароматазы проводили посредством инкубации одинаковых штаммов фибробластов крайней плоти человека (мальчик 14 лет) в течение 2 ч при температуре +37°С на трехкратно дублированных средах с различными концентрациями тестостерона.
Результаты исследования
Все наблюдаемые пациенты при первичном обследовании имели клинические проявления возрастного андрогенного дефицита различной степени выраженности. Средний показатель копулятивной функции по шкале МКФ составил 10 баллов. Ночная поллакиурия - в среднем 3 акта.
Показатели гормонального статуса, содержание PSA и объем простаты у больных с возрастным андрогенным дефицитом представлены в таблице 1, а результаты, полученные при культивировании фибробластов крайней плоти человека на средах с различной концентрацией тестостерона - в таблице 2.
Таблица 1. Гормональный статус, содержание PSA и объем простаты у больных с возрастным андрогенным дефицитом

Группа		Субкомпенсаторная стадия	Декомпенсаторная стадия	Без нормализации ЛГ
К-во больных		59	43	8
Возраст		40-75	49-70	51-73
ЛГ, мМЕ/л	До лечения	18,1	17,2	13,4
	Через 1 мес.	7,31	8,1	13,0
ФСГ, мМЕ/л	До лечения	7,2	6,6	2,9
	Через 1 мес.	5,3	5,1	3,2
Пролактин, мМЕ/л	До лечения	505,4	607,8	634,0
	Через 1 мес.	415,5	573,2	543,7
Тестостерон, нг/мл	До лечения	4,7	2,1	2,2
	Через 1 мес.	9,9	4,97	2,4
5-а-дигидротестостенон, нг/мл	До лечения	651,4	23,4	653,0
	Через 1 мес.	397,1	431,8	527,4
Эстрадиол, нг/мл	До лечения	51,0	64,4	73,8
	Через 1 мес.	30,4	47,9	60,4
PSA, нг/мл	До лечения	3,0	2,8	2,9
	Через 1 мес.	2,5	2,1	2,8
Объем предстательной железы, см3	До лечения	30,1	32,3	31,6
	Через 1 мес.	23,4	24,2	30,5

Примечания: для больных с субкомпенсацией и декоменсацией статистическое сравнение данных до и после начала лечения имеет р<0,05; для больных без нормализации ЛГ р>0,05;
В таблице представлены средние показатели полученных данных; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, ЛГ - лютеинизирующий гормон, PSA - простатспецифический антиген.
Таблица 2

Содержание тестостерона в среде инкубирования фибробластов, нмоль/л	5-а-дигидротестостерон через 2 часа икубации, нг/мл	Эстрадиол через 2 часа инкубации, нг/мл
1,0	14,4	15,9
3,0	8,0	15,1
7,0	4,4	12,5
12,0	12,9	15,0
24,0	21,8	16,9
600,0	46,1	18,5

Примечание: в таблице представлены средние показатели полученных данных, n=3, р<0,05
Под влиянием проводимой терапии у всех пациентов наблюдался положительный эффект. Больные отмечали улучшение сна, повышение либидо и половой активности, улучшение памяти и внимания, функции кишечника, повышение физической выносливости, уменьшение дизурии. Средний показатель состояния копулятивной функции по шкале МКФ возрос до 18 баллов. Ночная поллакиурия уменьшилась в среднем до 1 акта.
Регуляция уровня тестостерона осуществляется лютеинизирующим гормоном гипофиза. При увеличении или уменьшении тестостерона в плазме крови по механизму "обратной связи" меняется содержание лютеинизирующего гормона. Уменьшение содержания лютеинизирующего гормона до нормального уровня свидетельствует о соответствии тестостерона реальной физиологической потребности организма (приоритетная справка РФ N 9911 1444), а также о восстановлении многоэтажной структуры нейрогуморальной регуляции: тестикулы-гипофиз-гипоталамус-вышележащие отделы центральной нервной системы.
Развитие возрастного андрогенного дефицита проходит два этапа. На первом этапе уровень тестостерона поддерживается в пределах физиологической потребности за счет повышенного уровня лютеинизирующего гормона. Эту стадию можно назвать субкомпенсаторной. В дальнейшем ввиду прогрессирования возрастных изменений в клетках-продуцентах тестостерона его продукция уменьшается ниже уровня минимальной физиологической необходимости, несмотря на увеличение синтеза лютеинизирующего гормона. Гипофизарная гиперстимуляция только ускоряет этот процесс. Развивается стадия декомпенсации.
При проведении заместительной терапии без продукции тестостерона собственными клетками невозможно осуществить "тонкую" регуляцию его уровня в соответствии с суточными и почасовыми колебаниями. Только за счет фармакологических препаратов восполнить физиологическую потребность в тестостероне, многократно меняющуюся в течение суток, практически невозможно. Улучшить состояние собственных клеток-продуцентов тестостерона можно, применяя в течение первого месяца параллельно с заместительной терапией коферменты биологического окисления (токоферола-ацетата, никотинамида, цитохрома С) и антигипоксант - милдронат (приоритетная справка РФ N991 11445).
Ввиду изменений в течение суток содержания в крови тестостерона, достигающих 30% с пиком в утренние часы, а также особенностей фармакокинетики тестостерона индеканоата его дозу целесообразно разделить на 2 приема: 2/3 - утром (в 7-8 ч) и 1/3 - днем (в 16 ч) [3].
Оптимальная начальная доза тестостерона индеканоата на стадии субкомпенсации - 80 мг/сут, на стадии декомпенсации - 120 мг/сут. Если в течение 1 мес лечения добиться нормализации лютеинизирующего гормона не удается, то дозу препарата необходимо увеличить и провести повторный месячный курс реабилитационной терапии антигипоксантами.
После лечения наблюдалось снижение уровня 5-альфа-дигидротестостерона (у пациентов с субкомпенсаторной стадией - в 1,64 раза, у больных с декомпенсаторной стадией - в 1,67 раза; (приоритетная справка РФ N 991 17789), содержания PSA (в 1,2 и 1,33 раза соответственно), сокращение объема предстательной железы (в 1,29 и 1,33 раза соответственно).
У больных, у которых принимаемая доза тестостерона оказалась недостаточной для нормализации уровня лютеинизирующего гормона, изменения содержания 5-альфа-дигидротестостерона, PSA и объема предстательной железы были недостоверными (р>0,05).
Эксперимент с фибробластами крайней плоти человека (мальчик 14 лет) показал, что любое отклонение уровня тестостерона от физиологической нормы как в сторону уменьшения (характерная для возрастного андрогенного дефицита), так и в сторону увеличения (мужчины с сильной половой конституцией, злоупотребление андрогенными препаратами) приводит к увеличению продукции 5-альфа-дигидротестостерона (р<0,05) и эстрадиола (р<0,05). Это свидетельствует о повышении активности 5-альфа-редуктазы и ароматазы (приоритетная справка РФ N99120215).
Увеличение активности 5-альфа-редуктазы при снижении содержания тестостерона, по-видимому, объясняется компенсаторной реакцией, направленной на недопущение сопутствующего тестостерону снижения 5-альфа-дигидротестостерона и эстрадиола, имеющих самостоятельное физиологическое значение. Но ввиду того что активность ферментов зависит от уровня тестостерона, который остается низким, образование дигидротестостерона и эстрадиола оказывается значительно превосходящим норму. В дальнейшем это способствует развитию доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. При увеличении содержания тестостерона повышение активности 5-альфа-редуктазы и ароматазы тоже, вероятно, является компенсаторным, поскольку основной путь уменьшения уровня тестостерона - повышение интенсивности его метаболизма. При этом промежуточными продуктами оказываются 5-альфа-дигидротестостерон и эстрадиол. Представляется, что это явилось причиной развития рака предстательной железы у животных, получавших в эксперименте большие дозы андрогенов [2].
Приведенные результаты исследований подтверждают, что поддержание физиологического уровня тестостерона - наиболее важное условие нормализации активности 5-альфа-редуктазы и ароматазы и, соответственно, образования 5-альфа-дигидротестостерона и эстрадиола. С учетом необратимости возрастных изменений, происходящих в клетках-продуцентах тестостерона, заместительная терапия должна проводиться постоянно, под периодическим контролем гормонального статуса и, прежде всего, лютеинизирующего гормона. При увеличении его содержания дозу тестостерона необходимо повысить. Прекращение заместительной терапии при возрастном андрогенном дефиците, назначение ее отдельными курсами или переход на пониженные поддерживающие дозы тестостерона приведут к возобновлению вышеописанных патологических процессов.
Проведенные исследования показали, что заместительная терапия препаратами тестостерона при возрастном андрогенном дефиците является наиболее физиологичным способом восстановления нейро-гуморальной регуляции в системе тестикулы-гипофиз-гипоталамус-вышележащие структуры центральной нервной системы и наиболее адекватным способом профилактики доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.
Литература
1. Березов ТТ, Коровкин БФ. Биологическая химия. М: Медицина, 1982:227.
2. Лопаткин НА. Руководство по урологии. М: Медицина, 1998, Т. 3:504.
3. Лоран ОБ, Сегал АС, Супряга ОМ. Андриол в лечении секреторного бесплодия и климактерического синдрома у мужчин. Урол и нефрол 1999; (3): 41-4.
4. Morales A, Bain I, Ruijs A et al. J Impotence Res 1996; 8:95-7.
5. Лоран ОБ, Сегал АС. Шкала количественной оценки мужской копулятивной функции (шкала МКФ). Урол и нефрол 1998; (5): 24-7.