Рождение идеи.
Оформление идеи.
Копнуть вглубь.
Зачем это надо.
Что планируется сделать в базовом эксперименте.
ФинансыЧто планируется сделать в дополнительном эксперименте № 1.Что планируется сделать в дополнительном эксперименте № 2.
Итак, о самой химической, но и самой отдалённой и дорогой части проекта - проведение QSAR. Если вы помните, я затрагивал эту тему в саге о лекарствах против малярии. Напомню, чтобы вы освежили в памяти.Оформление идеи.
Копнуть вглубь.
Зачем это надо.
Что планируется сделать в базовом эксперименте.
ФинансыЧто планируется сделать в дополнительном эксперименте № 1.Что планируется сделать в дополнительном эксперименте № 2.
QSAR - это qualitative structure-activity relationship, т.е. вид исследования, сводящийся к поиску количественной взаимосвязи между активностью и структурой. В нашем случае суть исследования можно кратко описать следующим образом. Мы планируем синтезировать модифицированные аналоги фенотропила для того, чтобы определить, какие особенности их структуры определяют ноотропный эффект, обнаруживаемый в тесте УРПИ.
Конечно, исследования взаимосвязи структура-свойства в ряду различных ноотропных веществ проводилось и до нас, кое-какие аспекты этих исследований я ниже освещу. Чем же будет отличаться наше исследование?
В подавляющем, если не сказать жёстче, числе случаев такие исследования проводились на животных, которых подвергали различного рода не очень естественным амнезирующим воздействиям. Среди них по частоте лидируют МЭШ - максимальный электрошок (удары током через электроды, прикладываемые к голове) и введение скополамина (н-холиноблокатор). Моё субъективное мнение по поводу применения такого рода воздействий двояко. Возможно, такие амнезирующие воздействия ускоряют скрининг ноотропных препаратов, так как вызывают достаточно мощную амнезию. Эти воздействия очень сильно понижают базовый уровень памяти подопытных животных, что позволяет заметить даже незначительный эффект от вводимого препарата. С другой стороны, а) эти воздействия имеют мало общего с теми изменениями, которые происходят с когнитивно-мнестической сферой с возрастом и/или при заболеваниях; б) не позволяют сделать предсказания о влиянии ноотропных препаратов на здоровых людей.
Большинство фармацевтических компаний, которые занимаются разработкой ноотропных препаратов, сфокусировано на такой золотой жиле, как лечение старческих деменций, в том числе болезни Альцгеймера. Учитывая тот факт, что она вызывает в первую очередь гибель холинергических нейронов, т.е. нейронов, которые выделяют ацетилхолин, долгое время полгали, что модель скополаминовой амнезии адекватно описывает происходящие при этом заболевании патологические процессы, поскольку скополамин блокирует н-холинорецепторы и якобы имитирует нехватку ацетилхолина в мозгу пациентов. Однако суровые клинические будни убедили исследователей в обратном: препараты, хорошо зарекомендовавшие себя в модели скополаминовой амнезии, проявляют слабую эффективность при болезни Альцгеймера и могут использоваться лишь при её начальных стадиях, когда степень когнитивного дефицита невелика.
Итак, наше первое отличие от скучной генеральной линии будет заключаться в том, что аналоги фенотропила будут исследоваться на здоровых животных, где единственным амнензирующим воздействием будет такой естественный фактор как время. Как бы это не казалось банальным, но в научной литературе таких исследований - раз-два и обчёлся.
Разрушая и создавая новые связи в исходной структуре фенотропила, мы попытаемся определить те критические изменения, которые существенны для ноотропного эффекта. Естественно, во внимание будут приняты те результаты, которые будут получены на ранних стадия нашего проекта. Поэтому, повторюсь, ждать от нас детального плана исследования в этом сообщении не стоит. Ограничусь прикидками и расскажу о тех исследованиях, которые проведены до нас, и о тех выводах, которые по ним можно сделать.
( Collapse )
Рассмотрим молекулу фенотропила и постараемся выделить некоторые ключевые структурные звенья, модификация которых может быть интересной с точки зрения управления его ноотропным эффектом.
Итак, что мы видим?
а) фенильную группу, в которую можно вводить различные заместители;
б) 5-членный цикл, который можно расширять и сужать и в который также можно вводить различные заместители;
в) лактамную группировку. Лактам можно превратить в амин, можно гетероцикл превратить в карбоцикл;
г) -СН2-, т.е. метиленовое звено. Водороды можно менять на различные радикалы, можно ещё добавлять метиленовые звенья, а можно его вообще убрать;
д) амидную группировку. Можно заменять её на сложноэфирную, можно водороды менять на различные заметители.
У нашей команды есть мысли вначале пройтись по перечисленным выше ключевым звеньям структуры и синтезировать по 1 аналогу, который, как это следует из уже проведённых исследований, может сильно отличаться по активности от родительской структуры фенотропила. Это поможет определить наиболее критическое звено, с которым можно будет работать дальше, перебирая заместители. Таким образом, сначала будет выбрано 1-2 направления поиска среди перечисленных выше, а затем внутри этого направления будет синтезировано несколько аналогов.
Рассмотрим вкратце, что народ вообще испытывал, и наметим те пути модификации молекулы фенотропила, которые было бы интересно осуществить с проверкой полученных соединений в тестах на животных.
1. Введение различных заместителей в фенильное кольцо фенотропила.
В диссертации Ждановой Анны, которой (Анне, а не диссертации) я смог дозвониться в Волгоград, где сейчас она трудится на кафедре патфизы медицинского университета (Анна выслала мне кое-какие материалы из своего диссертационного исследования, за что большое ей спасибо), есть примеры 3 веществ, в которых фенильное кольцо содержит заместили в пара-положении: хлор, метил и метоксил. Однако введение этих заместителей сказалось на активности в тесте УРПИ негативным образом: латентное время, показанное крысами, которым вводили эти вещества, оказалось ниже латентного времени в группе крыс, которым вводили фенотропил.
</a>
1, 2, 3 - исследованные вещества.
Печалька. :-(. Впрочем, тот факт, что метоксильный заместитель не поспособствовал увеличению активности, может означать 2 вещи: а) из-за повышения полярности вещество стало хуже проникать в ЦНС (это маловероятно, так как соединение было запатентовано по причине высокой анксиолитической активности, которая была бы невозможна без хорошего проникания в ЦНС); б) заместитель вызвал стерические препятствия при связывании с мишенью, т.е. из-за своего размера не позволил молекуле вписаться, куда нужно. Между прочим, факт более слабого влияния метоксипроизводного на мнестическую функцию служит косвенным опровержением того, что фенотропил может действовать через дофаминергические пути, так как введение метоксильной группы делает молекулу фенотропила более похожей на дофамин и фактически добавляет её дополнительный участок связывания с мишенями, участвующими в дофаминергической передаче. Таким образом, если рассматривать в качестве верной гипотезу 
stelazin, то такая модификация должна была бы усилить ноотропный эффект препарата, чего не произошло.Вероятно, свободное п-положение критично для высокой антиамнестической активности фенотропила. Интересно было бы проверить, насколько критично занятие других положений фенильного колца. Так, например, в молекуле дофамина занято не только пара, но и мета-положение. Поэтому можно наметить испытание активности м-метокисзамещённого производного фенотропила.
Расширение цикла производных пирацетама приводит к уменьшению латентного времени (потере эффекта) в опытах, где амнестическим фактором является МЭШ. Аналоги пирацетама с меньшим размером цикла (4- и 3-членным) в доступной нам литературе не описаны. Зато имеется очень интересное исследование по ациклическим (т.е. нециклическим) аналогам пирацетама и других рацетамов. Авторы этого исследования делают вывод о том, что 5-членный пирролидоновый цикл во многих случаях не является критическим структурным фрагментом для устранения скополаминовой амнезии в тесте УРПИ. В этой связи было бы интересно исследовать нециклический аналог фенотропила, а также 6-членный аналог фенотропила, чтобы в последнем случае подтвердить закономерность, обнаруженную для циклогомологов пирацетама.
Неисследованные ациклические аналоги фенотропила - секофенотропилы.
2б. Введение в цикл различных заместителей.Надо сказать, что ввести заместители в 5-членный лактамный цикл пирацетама непросто, поэтому соответствующих производных исследовано не так уж и много. Да и по имеющимся статьям трудно однозначно сказать, какое влияние оказывают заместители.
К примеру, латвийские исследователи синтезировали аналог фенотропила, у которого рядом с фенильным кольцом, как раз в пятом положении, находится метильная группа. У них якобы выходило, что полученное соединение обладает очень высоким ноотропным эффектом. Однако
drbernat нашёл в их статье такое количество ляпов, которое заставляет очень и очень сильно сомневаться в правильности, если не сказать правдивости, полученных этой исследовательской группой данных. С вашей помощью мы можем перепроверить полученные ими результаты. Можно попробовать "потыкать" различными заместителями в другие положения пятичленного кольца, оставив фенильную группу в положении, которое будет соответствовать максимальной активности.
Метильный аналог фенотропила.
Если говорить о том, какие производные наши коллеги уже проверяли, то стоит отметить прежде всего 4-оксиметильное производное, оксирацетам, который даже получил выход в клинику.
Оксирацетам.
Было бы интересно узнать, как скажется на ноотропной активности замена фенильного кольца на неароматичеcкий неполярный заместитель (трет-бутил, который близок по объёму и полярности) или, скажем, на гетероароматический заместитель типа остатка тиофена или пиридина. Насколько нам известно, такие соединения на животных не исследовались.
Неисследованные аналоги фенотропиола с алкильным (4) и гетероарильными (5,6) заместителями.
3. С самого начала у нас была мысль включить в базовый эксперимент аналог фенотропила, в котором нет эндоциклической карбонильной группы, т.е. соединение, которое представляет собой амин. Такое вещество очень сильно походило бы на дофамин, и его проверка в тесте УРПИ также позволила бы подтвердить гипотезу об участии дофаминергической передачи в опосредовании ноотропных эффектов фенотропила. Мы не смогли найти в литературе информацию об исследовании аналогов рацетамов, которые представляли бы собой циклические амины. Поэтому если нам удастся собрать сумму порядка 100 000 $ (именно столько нужно по нашим оценкам для того, чтобы последовательно провести базовый эксперимент и дополнительные эксперименты 1-3), то такое соединение может быть синтезировано и исследовано. Аналогично нет информации и по карбоциклическим аналогам, т.е. соединениям, которые вообще не содержат гетероциклических атомов (т.е. отличных от входящихз в цикл атомов углерода). Зато были исследованы тиоаналоги пирацетама, т.е. соединения, которые вместо атома углерода содержат атом серы. Оказалось, что они более активны, чем соответствующие карбонильные соединения по причине того, что они менее полярны и легче проникают через гематоэнцефалический барьер. Тиоаналог фенотропила, однако, не исследован, так что нам есть к чему стремиться!
Неисследованные дезоксофенотропил (7) и тиофенотропил (8).
4. Похоже, что метиленовое звено в ряду производных пирацетама является критичным для высокой ноотропной активности. Введение в него заместителей или удлинение этого линкера (гомопроизводное) приводит к уменьшению активности. В то же время, если его нет вообще, ноотропная активность сохраняется, и за этот факт также можно ухватиться, синтезировав аналог фенотропила без метиленовой группы, так называемый норфенотропил.
Норфенотропил.
5. Наибольшее число исследований ноотропной активности проведено в отношении модификации амидной группировки, поскольку синтетически это сделать проще всего. Синтезировано и испытано огромное количество производных пирацетама с разными "хвостами". Одним из ранних активных аналогов является прамирацетам, который смог выйти в клинику. Можно сварить и испытать гибридное соединение, с одной стороны которого будет находиться фенильный радикал, а со второй стороны - прамирацетамные изопропильные хвосты.
Комментариев нет:
Отправить комментарий