Алкалоид под прицелом

  

Возможно ль? вместо роз, Амуром насажденных,
Тюльпанов, гордо наклоненных,
Душистых ландышей, ясминов и лилей,
Которых ты всегда любила
И прежде всякий день носила
На мраморной груди твоей, —
Возможно ль, милая Климена,
Какая странная во вкусе перемена!..
Ты любишь обонять не утренний цветок,
А вредную траву зелену,
Искусством превращенну
В пушистый порошок!

Пушкин А.С.

   Ну вот наконец пора поговорить о тех веществах, которые являются позитивными модуляторами памяти.
   Наверное, стремление улучшить память и прояснить сознание, равно как и желание его изменить (как правило, для участия в религиозных и тому подобных ритуалах) идёт из глубокой древности. И с этой точки зрения популярное сегодня увлечение ноотропными препаратами – это всего лишь продолжение многовековой тенденции. Отличие заключается только в том, что если у наших предков арсенал используемых для этой цели средств ограничивался субстанциями природного происхождения, главным образом, растениями, то сейчас возможности органической химии расширили ноотропный ассортимент за счёт синтетических веществ.
   Но всё-таки хочу вас немножко удивить, поэтому скажу, что до сих пор наиболее распространённым позитивным модулятором памяти является вещество природного, растительного происхождения – никотин.

Никотин.

   Дисклеймер.
   Несмотря на те, казалось бы, позитивные эффекты, которые может оказывать никотин, я ни в коем случае не призываю моих читателей начинать курить. Вред курения во много раз превышает ту мизерную пользу, которую можно извлечь путём потребления никотина при вдыхания табачного дыма. Цель моего сообщения исключительно просветительская и связана с обзором механизмов действия различных веществ на память. А о причинах высокого аддиктивного потенциала можете почитать тут у уважаемого stannum99.
   Позитивное влияние никотина на когнитивную сферу достаточно изучено и задокументировано [1-4]. Причём исследования проводились как на животных, так и на людях. Нельзя сказать, чтобы эффект был большой, но он является статистически значимым и потому заметным.
   Правда, мне и вам заодно, мои уважаемые читатели, придётся спуститься с уровня организма на тот уровень, где ваш покорный слуга имеет гораздо более твёрдую почву под ногами – на уровень молекулярный.
   Кому хочется чуть глубже узнать о предмете дальнейшего обсуждения, рекомендую моё небольшое сообщение о передаче нервного импульса и краткий обзорчик по фармакологии никотиновых рецепторов.
   Роль никотиновых рецепторов, на которые, естественно, действует никотин, в процессах памяти только-только начинает проясняться. Интересно, что значительный инсайт был получен из наблюдений за пациентами с шизофренией. Оказалось, что они очень много курят, считая, что курение помогает им сконцентрироваться.
   Итак, достоверно установлено, что при шизофрении, как и при многих других психозах, в центральной нервной систем нарушаются процессы торможения. Людям, страдающим этим недугом, очень трудно сконцентрироваться: любой незначительный для здорового человека внешний раздражитель заставляет их обращать на себя внимание и может служить источником для бредовых переживаний и галлюцинаций.
   Если плясать от гиппокампа, то выясняется следующее. До начала 90-ых считалось, что пирамидные клетки этого отдела мозга не содержат функционирующих альфа-7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (α7-nAChR). Но зато их содержат вставочные ГАМКергические, т.е. тормозные, нейроны.

α7-субъединицы nAChR в гиппокампе крысы окрашены в ярко-красный цвет. Источник: [5].

   Стимуляция их постсинаптических α7-nAChR приводит к выбросу ингибирующего нейромедиатора – γ-аминомасляной кислоты, что приводит к торможению работы пирамидных клеток. В результате этого они перестают реагировать на хаотические и незначимые для нормальной жизнедеятельности внешние раздражители – внимание, а вместе с этим и память, улучшаются [6].

Механизм прокогнитивного действия никотина при шизофрении. Автор рисунка - kropozio.

   Надо отметить, что парциальные агонисты α7-nAChR в последнее время привлекают исследователей и клиницистов с точки зрения лечения когнитивного дефицита, наблюдающегося при психозах. Более того, некоторые представители этого класса препаратов успешно проходят клинические испытания на больных с соответствующей патологией [7,8].
   Можно ли объяснить промнестическое действие никотина у здоровых индивидуумов сходным механизмом? Учёные полагают, что это маловероятно. Во-первых, при психозах наблюдается дефицит, недостаточная функциональная активность α7-nAChR или иные нарушения холинергической передачи, которые отсутствуют у здоровых людей. Во-вторых, α7-nAChR активируются только при достаточно высоких концентрациях никотина, в то время как позитивное влияние на память и научение оказывают и меньшие дозы агонистов nAChR. Каковы же могут быть альтернативные объяснения?
   Я остановлюсь на первой гипотезе, которая отдаёт гиппокампу ключевую роль.
   Помимо α7-nAChR, в гиппокампе широко представлены и другие типы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, главным образом α4β2-nAChR [9, 10].

α4-субъединицы nAChR в гиппокампе крысы окрашены в коричневый цвет. Источник: [10].

   Интересны в этой связи 3 факта. Во-первых, эти рецепторы, в отличие от α7-nAChR, активируются под действием малых доз никотина [11]. Во-вторых, они расположены на окончаниях глутаматергических нейронов, образующих синапсы с пирамидными клетками, пресинаптически [12]. И, наконец, в-третьих, стимуляция этих пресинаптических α4β2-nAChR никотином или другими агонистами приводит к выбросу глутамата [13, 14] и, соответственно, возбуждению пирамидных клеток, стимуляции долговременной потенциации со всеми, как говорится, вытекающими когнитивными последствиями .

Механизм промнестического действия никотина. Автор рисунка - kropozio.

   Конечно, нельзя на заметить, что многие рацетамы, в том числе и те, которые мы собираемся исследовать в нашем FINES Project, т.е. фенотропил и пирацетам, являются агонистами n-AChR [15], т.е. могут опосредовать свои эффекты частично и по только что описанному механизму. И, кроме того, для некоторых рацетамов, в частности, нефирацетама, показана возможность аллостерической модуляции n-AChR, в результате чего ток ионов через них может увеличиваться до 2 раз [16].
   Второй сложный, но, по-видимому, очень важный механизм позитивной модуляции памяти под косвенным действием никотина и других веществ будет изложен мною в следующих сообщениях, так как он задействует иную, пока ещё не рассмотренную мною систему передачи нервных сигналов в ЦНС.
   Оставайтесь на связи! Ваш superhimik
   P.S. Биологические системы весьма сложны, не говоря уже о такой, как мозг. Это приводит к тому, что одно и тоже явление, например, модуляция памяти, может вызываться одним и тем же фактором, в данном случае веществом, несколькими способами. Сущетвует множество других гипотез, объясняющих промнестическое действие никотина, в том числе и путём стимуляции им выхода AMPA рецепторов на поверхность нейронов, см., например, [17]. В своём кратком обзоре я, естественно, не могу останавливаться на всех гипотезах, поэтому постарался описать те, которые наименее противоречивы и имеют некое признание в изученной мною литературе. С радостью отвечу в комментариях на ваши вопросы о других гипотезах.
   Использованная литература:
   1. J.J.Buccafusco, S.R.Letchworth, M.Bencherif, P.M.Lippiello. Long-lasting cognitive improvement with nicotinic receptor agonists: mechanisms of pharmacokinetic–pharmacodynamic discordance// Trends in Pharmacological Sciences. 2005, Vol. 26 (7), p. 352-360.
   2. K.A.Sacco, K.L.Bannon, T.P.George. Nicotinic receptor mechanisms and cognition in normal states and neuropsychiatric disorders// J Psychopharmacol. 2004, vol. 18(4), p. 457–474.
   3. D.M. Warburton. Nicotine as cognitive enhancer// Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol-Psychiat. 1992, vol, l6, p. 181-191.
   4. P.Newhouse, K.Kellar, P.Aisen, H.White, K.Wesnes, E.Coderre, A.Pfaff, H.Wilkins, D.Howard, E.D.Levin. Nicotine treatment of mild cognitive impairment. A 6-month double-blind pilot clinical trial// Neurology. 2012, vol. 78, p. 91-101.
   5. R.Fabian-Fine, P.Skehel, M.L.Errington, H.A.Davies, E.Sher, M.G.Stewart, A.Fine. Ultrastructural distrubution of the α7-nicotinic acetylcholine receptor subunit in rat hippocampus// The Journal of Neuroscience. 2001, vol. 21 (20), p. 7993-8003.
   6. R.Freedman. α7-Nicotinic acetylcholine receptor agonists for cognitive enhancement in schizophrenia// Annual Review of Medicine. 2013, vol. 65, p. 245-261.
   7. H.Kitagawa, T.Takenouchi, R.Azuma, K.A.Wesnes, W.G.Kramer, D.E.Clody, A.L.Burnett. Safety, pharmacokinetics, and effects on cognitive function of multiple doses of GTS-21 in healthy, male volunteers// Neuropsychopharmacology. 2003, vol. 28, p. 542–551.
   8. A.Olincy,J.G.Harris, L.L.Johnson, V.Pender, S.Kongs, D.Allensworth, J.Ellis, G.O.Zerbe, S.Leonard,K.E.Stevens, J.O.Stevens, L.Martin, L.E.Adler, F.Soti, W.R.Kem, R.Freedman. Proof-of-concept trial of an α7 nicotinic agonist in schizophrenia// Arch Gen Psychiatry. 2006, vol. 63, p. 630-638.
   9. The hippocampus book. Ed. P.Anderson et al. Oxford Univercity Press. 2007. P. 285.
   10. E.Lomazzo. Identification, pharmacology and anatomical localization of heteromeric neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the rat hippocampus. Effects of nicotine on nicotinic receptors expressed in rat primary cultured neurons. A dissertation. Washington, DC. 2011.
   11. www.tocris.com/pdfs/nicotinicrev.pdf
   12. J.Xu, Y.Zhu, S.F.Heinemann. Identification of sequence motifs that target neuronal nicotinic receptors to dendrites and axons// The Journal of Neuroscience. 2006, vol. 26 (38), p. 9780-9793.
   13. A. Oda, K.Yamagata, S.Nakagomi, H.Uejima, P.Wiriyasermkul, R.Ohgaki, S.Nagamori, Y.Kanai, H.Tanaka. Nicotine induces dendritic spine remodeling in culured hippocampal neurons// J. Neurochem. 2014, vol. 128, p. 246–255.
   14. R.Gray, A.S.Rajan, K.A.Radcliffe, M.Yakehiro, J.A.Dani. Hippocampal synaptic transmission enhanced by low concentrations of nicotine// Nature. 1996, vol. 383, p.713-716.
   15. Yu.Yu.Firstova, D.A Abaimov, I.G.Kapitsa, T.A.Voronina, G.I.Kovalev. The effects of scopolamine and the nootropic drug phenotropil on rat brain neurotransmitter receptors during testing of the conditioned passive avoidance task// Neurochemical Journal. 2011, vol. 5 (2), p. 115-125.
   16. X.Zhao, A.Kyryatov, J.M.Lindstrom, J.Z.Yeh, T.Narahashi. Nootropic drug modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in rat cortical neurons// Mol. Parmacol. 2001, vol. 59 (4), p. 674-683.
   17. X.Wu, G.Lippi, D.M.Carlson, D.K.Berg. Activation of α7-containing nicotinic receptors on astrocytes triggers AMPA receptors recruitment to glutamtergic synapses// Journal of Neurochemistry. 2013, vol. 127, p. 632-643.