В рамках раскрутки FINES Project буду писать серию мини-рассказов, которые потом собираюсь объединить в статью, которую, в свою очередь, отправлю на конкурс. Рабочее название статьи "Химические модификаторы памяти". Несмотря на то, что наш FINES Projectнаправлен на изучение механизма действия позитивного модификатора фенотропила, полезно знать, как действуют и негативные модификаторы.
Если у меня хватит терпения писать такие заметки, то, возможно, смогу разработать классификацию модификаторов памяти.
А если прежде, чем читать дальше, вы решите поддержать наш проект материально, то можете это сделать, перечислив средства один из наших счетов:
Если у меня хватит терпения писать такие заметки, то, возможно, смогу разработать классификацию модификаторов памяти.
А если прежде, чем читать дальше, вы решите поддержать наш проект материально, то можете это сделать, перечислив средства один из наших счетов:
Результатом такого действия является снижение в пресинаптических нейронах уровня кальция. А ведь именно повышение концентрации этого иона в синаптических окончаниях и ведёт к высвобождению нейромедиатора из везикул.
Таким образом, понижение уровня кальция снижает выделение норадреналина нейронами вазомоторного центра. Это приводит к уменьшению сопротивления периферических сосудов, в результате чего артериальное давление падает.
Механизм антигипертензивного действия клофелина. Источник: кликнуть с изменениями. На рисунке показан и другой механизм действия, связанный с влиянием клофелина непосредственно на сердечную мышцу, а также активация клофелином имидазолиновых рецепторов (I1).
Предупреждаю, под катом - нейрофизиологический Для того, чтобы лучше понять этот хардкор, советую прочитать следующую мою заметку:
https://superhimik.livejournal.com/13771
( Collapse )
Вполне логично предположить, что и своим амнестическим действием клофелин также обязан активацией пресинаптических α2-AR. И это на самом деле так. В серии элегантных экспериментов [1] было доказано, что амнестическое действие клофелина связано именно с его воздействием на те α2-AR, которые управляют связанными с ними G-белками, а именно их Giα1-, Goα1-, Giα3-подтипами.
Но чем опосредовано это воздействие?
И тут мы, наконец-то, вступаем в мою любимую область - область спекуляций (в хорошем смысле этого слова).
Если рассматривать гиппокамп в качества ключевого мозгового образования, ответственного за память, то выясняется следующее. Несмотря на значительное число окончаний норадренергических нейронов, присутствующих в этой части мозга (в основном это проекции из голубого пятна), лишь малое их число (около 15 %) образуют синаптические контакты (с ГАМКергическими ингибирующими вставочными нейронамии пирамидными клетками) [2]. Таким образом, норадреналин, выделяющийся окончаниями иннервирующих гиппокамп норадренергических нейронов, действует в этой части мозга, как полагают, преимущественно диффузно, а не синаптически.
Хочу заметить, что данные литературы о непосредственном влиянии норадреналина на пирамидные клетки противоречивы, поскольку во многих опытах на ряду с ингибированием нейрональной активности у части нейронов происходила и активация.
Более одназначна, если судить по литературным данным, роль α2-AR в модификации ингибирующих импульсов. Так, известно, что пресинаптические α2-AR несут на себе ГАМКергические нейроны, расположенные в этой части лимбической системы. Более того, было показано [6, 7], что их ингибирование приводит к снижению выброса тормозного нейромедиатора, т.е. γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) - основного ингибирующего нейромедиатора гиппокампа. Таким образом, их стимуляция клофелином, наоборот, может вызвать гиперпродукцию тормозного нейромедиатора и последующую гиперполяризацию глутаматергических нейронов - пирамидных клеток, участвующих в основном предполагаемом механизме памяти - долговременной потенциации. А гиперполяризация, напомню, снижает вероятность деполяризации и возбуждения нейрона, т.е. в данном случае снижает вероятность возникновения долговременной потенциации - явления, которое, как полагают, ответственно за память и обучение.
На основании проделанной выше интерпретации литературных данных можно сделать предположение, что амнестический эффект клофелина опосредован ингибирующим действием ГАМК, которая выделяется в ответ на стимуляцию пресинаптических α2-рецепторов ГАМКергических нейронов гиппокампа.
. Использованная литература:
1.N.Galeotti, A.Bartolini, C.Ghelardini. α-2 Agonists induce amnesia through activation of the Gi-protein signalling pathway// Neuroscience. 2004, vol.126, p. 451-460.
2.E.S.Vizi, J.P.Kiss. Neurochemistry and pharmacology of the major hippocampal transmitter systems: synaptic and nonsynaptic interactions//Hippocampus. 1998, vol. 8, p. 566-607.
3.R.E.Powers, R.G.Struble, M.F.Casanova, D.T.O’Connor, C.A.Kitt, D.L.Price. Innervation of human hippocampus by noradrenergic systems: normal anatomy and structural abnormalities in aging and in Alzheimer's disease// Neuroscience. 1988, vol. 25 (2), p. 401-417.
4.W.J.Lipski, A.A.Grace. Activation and inhibition of neurons in the hippocampal ventral subiculum by norepinephrine and locus coeruleus stimulation// Neuropsychopharmacology. 2013, vol. 38, p. 285–292.
5.T.A.Milner, A.Lee, S.A.Aicher, D.L.Rosin. Hippocampal α2A-adrenergic receptors are located predominantly presynaptically but are also found postsynaptically and in selective astrocytes// The Journal of comparative neurology. 1998, vol. 395, p. 310-327.
6.A.Pittaluga, M.Raiteri. GABAergic nerve terminals in rat hippocampus possess α2-adrenoceptors regulating GABA release// Neurosciens Lelters. 1987, vol. 76, p. 363-367.
7.K.Pang, G.M.Rose. Differential effects of norepinephrine on hippocampal complex-spike and θ-neurons// Brain Research. 1987, vol. 425, p. 146-158.
8.K.Gamache, R.K.Pitman, K.Nader. Preclinical evaluation of reconsolidation blockade by clonidine as a potential novel treatment for posttraumatic stress disorder// Neuropsychopharmacology. 2012, vol. 37, p. 2789–2796.
Но чем опосредовано это воздействие?
И тут мы, наконец-то, вступаем в мою любимую область - область спекуляций (в хорошем смысле этого слова).
Если рассматривать гиппокамп в качества ключевого мозгового образования, ответственного за память, то выясняется следующее. Несмотря на значительное число окончаний норадренергических нейронов, присутствующих в этой части мозга (в основном это проекции из голубого пятна), лишь малое их число (около 15 %) образуют синаптические контакты (с ГАМКергическими ингибирующими вставочными нейронамии пирамидными клетками) [2]. Таким образом, норадреналин, выделяющийся окончаниями иннервирующих гиппокамп норадренергических нейронов, действует в этой части мозга, как полагают, преимущественно диффузно, а не синаптически.
Норадренергические пути головного мозга. Обратите внимание на проекции голубого пятна (locus coreleus) в гиппокамп. Источник: кликнуть с изменениями.
Тем не менее, эти нервные окончания норадренергических нейронов, не будучи, с большего, в анатомическом смысле пресинаптическими, несут на себе α2-рецепторы и, таким образом, могут реагировать на клофелин.
Норадренергические нейроны в гиппокампе здорового человека (тёмные области - CA 3, CA 4). Окраска антителами к β-дофамингидроксилазе- ферменту, который образует норадреналин из дофамина. Источник [3]: R.E Powers et al.//Neuroscience. 1988, vol. 25, № 2, p. 401-417. Имеется и более красочная картинка, но я не понял, как её интерпретировать.
Роль норадреналина в регуляции глутаматергических нейронов гиппокампа, т.е. его основных клеток - тех, в которых осуществляется процесс долговременной потенциации, начала проясняться лишь недавно. Так, с помощью микроэлектродной техники было обнаружено [4], что введение норадреналина в вентральную часть основания гиппокампа приводит к ингибированию нейрональной активности пирамидных клеток, которая блокируется антагонистом α2-AR идазоксаном. Таким образом, клофелин, как агонист α2-AR, также может ингибировать активность пирамидных клеток напрямую. Это подтверждается и наличием содержащих α2-AR синапсов между катехоламинергическими нейронами и пирамидными клетками гиппокампа [5], причём α2-AR расположены в этих синапсах преимущественно постсинаптически.Хочу заметить, что данные литературы о непосредственном влиянии норадреналина на пирамидные клетки противоречивы, поскольку во многих опытах на ряду с ингибированием нейрональной активности у части нейронов происходила и активация.
Более одназначна, если судить по литературным данным, роль α2-AR в модификации ингибирующих импульсов. Так, известно, что пресинаптические α2-AR несут на себе ГАМКергические нейроны, расположенные в этой части лимбической системы. Более того, было показано [6, 7], что их ингибирование приводит к снижению выброса тормозного нейромедиатора, т.е. γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) - основного ингибирующего нейромедиатора гиппокампа. Таким образом, их стимуляция клофелином, наоборот, может вызвать гиперпродукцию тормозного нейромедиатора и последующую гиперполяризацию глутаматергических нейронов - пирамидных клеток, участвующих в основном предполагаемом механизме памяти - долговременной потенциации. А гиперполяризация, напомню, снижает вероятность деполяризации и возбуждения нейрона, т.е. в данном случае снижает вероятность возникновения долговременной потенциации - явления, которое, как полагают, ответственно за память и обучение.
На основании проделанной выше интерпретации литературных данных можно сделать предположение, что амнестический эффект клофелина опосредован ингибирующим действием ГАМК, которая выделяется в ответ на стимуляцию пресинаптических α2-рецепторов ГАМКергических нейронов гиппокампа.
Предполагаемый мною механизм амнестического действия клофелина. Автор иллюстрации - 
kropozio.
Можно ли использовать амнестический эффект клофелина в законных целях? Похоже, что да. Относительно недавно группа исследователей предложила и опробовала на животных терапию клофелином для лечения посттравматического расстройства [8], которое зачастую плохо поддаётся традиционному лечению. По крайней мере у крыс лекарство существенно снижало память о переживаниях, вызывающих страх, производя стойкий эффект, достигаемый после двукратного введения препарата.kropozio.. Использованная литература:
1.N.Galeotti, A.Bartolini, C.Ghelardini. α-2 Agonists induce amnesia through activation of the Gi-protein signalling pathway// Neuroscience. 2004, vol.126, p. 451-460.
2.E.S.Vizi, J.P.Kiss. Neurochemistry and pharmacology of the major hippocampal transmitter systems: synaptic and nonsynaptic interactions//Hippocampus. 1998, vol. 8, p. 566-607.
3.R.E.Powers, R.G.Struble, M.F.Casanova, D.T.O’Connor, C.A.Kitt, D.L.Price. Innervation of human hippocampus by noradrenergic systems: normal anatomy and structural abnormalities in aging and in Alzheimer's disease// Neuroscience. 1988, vol. 25 (2), p. 401-417.
4.W.J.Lipski, A.A.Grace. Activation and inhibition of neurons in the hippocampal ventral subiculum by norepinephrine and locus coeruleus stimulation// Neuropsychopharmacology. 2013, vol. 38, p. 285–292.
5.T.A.Milner, A.Lee, S.A.Aicher, D.L.Rosin. Hippocampal α2A-adrenergic receptors are located predominantly presynaptically but are also found postsynaptically and in selective astrocytes// The Journal of comparative neurology. 1998, vol. 395, p. 310-327.
6.A.Pittaluga, M.Raiteri. GABAergic nerve terminals in rat hippocampus possess α2-adrenoceptors regulating GABA release// Neurosciens Lelters. 1987, vol. 76, p. 363-367.
7.K.Pang, G.M.Rose. Differential effects of norepinephrine on hippocampal complex-spike and θ-neurons// Brain Research. 1987, vol. 425, p. 146-158.
8.K.Gamache, R.K.Pitman, K.Nader. Preclinical evaluation of reconsolidation blockade by clonidine as a potential novel treatment for posttraumatic stress disorder// Neuropsychopharmacology. 2012, vol. 37, p. 2789–2796.
Комментариев нет:
Отправить комментарий