Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов

 

Профессор Н.В. Чичасова, ММА имени И.М. Сеченова

С иновиальные суставы (диартрозные) обеспечивают движение различных частей туловища человека. Кость в синовиальном суставе покрыта гиалиновым хрящом — высокоэластичной тканью, смягчающей давление на твердую костную ткань. В хрящевой ткани отсутствуют кровеносные сосуды, и питание его осуществляется за счет синовиальной жидкости. Таким образом, эластичность хряща важна не только для осуществления амортизационных функций, но и для собственного обеспечения питательными элементами, «впитываемыми» из синовиальной жидкости при сдавлении хряща.

При развитии дегенеративных процессов в хрящевой ткани вторично страдают и все остальные структуры сустава: в синовиальной оболочке развивается воспаление (синовит), в подлежащей кости увеличиваются деструктивные процессы (субхондральные кисты) и параллельно с ними компенсационное разрастание костной ткани (остеофиты), ослабевает сухожильно-связочный аппарат, что приводит к нестабильности сустава. Дегенерация хряща является центральным звеном патогенеза самого распространенного ревматоло-гического заболевания — остеоартроза (OA).

Одним из основных клинических проявлений остеоарт-роза (OA) является боль, поэтому в первую очередь больным назначается анальгетическая терапия. Рекомендации ВОЗ по лечению OA динамически изменялись с 1995 г. по 2003 г., отражая получение новых данных об эффективности или недостаточной эффективности различных лечебных мероприятий (табл. 1). На современном этапе считается, что обезболивание при OA надо начинать с назначения ацетаминофена (парацетамола), проведения ортопедических мероприятий, и назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из группы ЦОГ-2 селективных ингибиторов. Далее назначаются «хондропротективные» препараты, и только при необходимости назначают неселективные НПВП. Считается, что ацетаминофен имеет лучшую переносимость, чем неселективные НПВП.

Однако недавнее исследование [1] показало, что использование парацетамола в высоких терапевтических дозах имеет одинаковую переносимость с НПВП. Основным по-казанием для использования НПВП является наличие вторичного синовита. По современным представлениям синовит облигатно развивается при OA, поэтому за рубежом принят термин «остеоартрит», подчеркивающий по-стоянность воспалительного компонента в синовии. Безусловно, НПВП более эффективно купируют боль при OA, однако неизбежность развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, печени, почек и др. при подавлении синтеза физиологически значимых простагландинов (ЦОГ-1 опосредованный механизм) лимитирует назначение неселективных в отношении ЦОГ НПВП. Тем более что большинство больных ОА-это пожилой контингент, что является фактором риска развития побочных эффектов неселективных средств. Именно у этой категории больных и стали широко применяться селективные (мелоксикам, нимесулид) и спе-цифические ингибиторы ЦОГ-2 (Целебрекс), что позволило значительно уменьшить число осложнений в первую очередь со стороны слизистой желудка и кишечника [2,3,4].

Таблица 1. Рекомендации ВОЗ по фармакотерапии ОА коленного и тазобедренного сустава

1995 год	2000 год	2003 год
1. В/с введение ГК (только в коленный сустав)	1. Не опиоидные анальгетики (ацетаминофен)	1. Не опиоидные анальгетики (ацетаминофен)
2. Не опиоидные анальгетики (ацетаминофен)	2. ЦОГ—2 селективные НПВП	2. Ортопедические мероприятия
3. Локальные анальгетики (мази, кремы, гели)	3. Неселективные НПВП + мизопростол или ингибиторы протонной помпы (при риске гастропатии)	3. ЦОГ—2 селективные НПВП
4. НПВП	4. Другие анальгетики (трамадол, кодеин)	4. «Хондропротекторы» — хондроитин сульфат, соли глюкозамина и др.
5. Опиоидные анальгетики (кодеин, трамадол)	5. В/с ГК (только в коленный сустав)	5. В/с гиалуронан
	6. В/с гиалуронан	6. Авокадо/соя
	7. Локальные анальгетики (мази, кремы, гели)	7. Неселективные НПВП
		8. Хирургическое лечение

Однако существуют и другие аспекты, лимитирующие назначение неселективных НПВП при ОА. Ряд авторов разделяет НПВП на потенциально «хондро-агрессивные» и «хондро-протективные» [5]. Для понимания возможной положительной или отрицательной роли НПВП в развитии и течении ОА следует обратить внимание на некоторые аспекты патогенеза этого заболевания. На рисунке 1 схематически представлены процессы, приводящие к прогрессирующей деградации матрикса хряща. Видно, что основными процессами, приводящими к развитию ОА, являются деструкция хряща, ригидность субхондральной кости и синовиальное воспаление.

Считается, что подавление образования провоспали-тельных простагландинов, цитокинов, свободных кислородных радикалов, протеаз (то есть подавление синовита) может иметь и некоторое «хондропротективное» действие [5,6]. Позднее появились новые данные, которые освещают влияние неселективных НПВП на синтез матрикса хряща. Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, фенопрофен) при систематическом применении в течение 4-6 мес. ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простаглан-динов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозаминогликанов (ГАГ) [7,8,9]. Учитывая, что ГАГ играют центральную роль в супрамолекулярной организации агрегатов простагландинов и, вследствие этого, в биомеханической функции хряща, применение неселективных НПВП приводит к выраженному снижению содержания гиалуронана в хряще при экспериментальном ОА [10] и в хряще человека [11,12], не зави-сящее от возраста пациентов [13,14]. Оценка влияния на хрящ некоторых неселективных НПВП показала зависящие от дозы различия воздействия на катаболические и анаболические процессы. Введение низких доз НПВП (5 мг/кг тиапрофеновой кислоты) в эксперименте in vitro приводило к снижению деградации протеогликановых агрегатов и повышению синтетической активности хондроцитов, а введение более высоких (терапевтических) доз вызывало ускорение катаболических процессов и потерю протеогликанов из хрящевой ткани [15]. Аналогичные данные были получены для диклофенака и индометацина. Кроме того, было показано, что при длительном лечении диклофенаком и тиапрофеновой кислотой происходит гибель остеоцитов в субхондральной кости [16].

Синтез ГАГ хондроцитами при развитии ОА снижается [17]. В таблице 2 отражена синтетическая активность клеток головки и кондилусов бедренной кости при отсутствии ОА и при различной тяжести ОА. Исследование in vitro проведенное у 300 больных по исследованию влияния НПВП на синтез ГАГ хрящом головки бедра [17] показало, что в наибольшей степени отрицательным влиянием по сравнению с контрольной группой не леченных больных обладали ибупрофен, индометацин и напроксен и меньшим — диклофенак, пироксикам. На рисунке 2 продемонстрировано сравнительная частота увеличении и снижения синтеза ГАГ у больных, леченных различными НПВП. На рисунке 3 показано нарастание частоты рентгенологического прогрессирования (деградации хряща) при применении индометацина, напроксена и парацетамола по сравнению с плацебо [18,19].

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что не-селективные и умеренно селективные НПВП ингибируют синтез простагландинов хряща [20,21], отрицательно влияя на метаболизм протеогликанов и гиалуронана. В недавнем исследовании in vitro в хряще, полученном при оперативном лечении больных ОА, было изучено влияния Целебрекса и диклофенака на процессы метаболизма хряща [22]. Целебрекс в отличие от диклофенака: 1) увеличивал число [3H]-PG молекул, участвующих в синтезе простагландинов хряща (рис. 4); 2) увеличивал число вновь синтезированных молекул гиалуроновой кислоты; 3) замедлял разрушение сети [3H]-HA молекул, участвующих в синтезе гиалуроновой кислоты. Это положительное влияние Целебрекса на метаболизм гиалуронана может иметь большое биологическое и клиническое значение. Считается, что лечебное действие Целебрекса на хрящ связано с предотвращением ингибиции синтеза простагландинов хряща, индуцируемое интелейкином 1 и фактором некроза опухоли а-[23].

Внутрисуставные (в/с) инъекции глюкокортикоидов (ГК) широко используются в лечении ОА. Однако результаты такого лечения могут быть различными, что обусловлено неодинаковой ролью воспалительного компонента в развитии и прогрессировании ОА у различных больных и в различные фазы болезни [24]. Эффективность в/с введений ГК зависит от наличия сино-вита, выбора препарата и типа пораженного сустава. Основным показанием для в/с введения ГК является наличие воспаления в суставе — синовита. К сожалению, нередко ГК в/с назначаются при наличии только болевого синдрома. Напомним, что боль при ОА не всегда обусловлена наличием синовита. Появление боли при ОА может быть следствием различных причин [25]:

1. синовит
2. трабекулярные микропереломы
3. внутримедуллярная гипертензия
4. давление на обнаженную субхондральную кость
5. спазм околосуставных мышц
6. дегенеративные изменения интраартикулярных связок
7. наличие остеофитов

Клинически при развитии синовита, помимо боли, имеет место утренняя скованность (до 30′ при артрозе большинства мелких и крупных суставов и до 60′ при наличии коксартроза), умеренная припухлость окружающих сустав тканей. Наличие синовита может быть подтверждено при ультразвуковом исследовании. Рекомендации Министерства здравоохранения РФ по внутрисуставным манипуляциям (2001 г.) [26] определяют отсутствие воспаления («сухой» сустав) как противопоказание для введения ГК. Имеются данные о том, что наличие выпота и его выраженность ассоциируются с эффективностью ГК [27]. Продолжительность эффекта в/с введения ГК при ОА не велика и варьирует от 1 до 3-4 недель [24].

Внимание! Отсутствие воспаления в синовиальной оболочке «сухой сустав» — противопоказание для в/с введений ГК

Механизмы, определяющие эффективность ГК при ОА до конца не ясны. По экспериментальным данным выраженность воспаления коррелирует со скоростью потери хрящевой ткани, клинические исследования также подтверждают, что наличие воспаления в коленном суставе ассоциируется с более неблагоприятным исходом и рентгенологическим прогрессированием ОА. С этой точки зрения подавление воспаления в синовиальной мембране имеет «хондропротективное» действие. Однако в ряде других исследований было показано, что ГК не всегда оказывают положительный эффект и в некоторых случаях их введение может приводить к потере протеогликана хряща [28]. С учетом фармакодинамики современных ГК, используемых для в/с введения, повторное использование этого метода в лечении ОА возможно только через 4-6 недель.При правильно аранжированной терапии этот срок достаточен для реализации эффекта базисных (медленнодействующих) противоартрозных препаратов и необходимость в повторных введениях ГК отпадает. Следует учитывать, что если однократное введение ГК привело лишь к кратковременному эффекту (1-2 недели), повторные введения гормональных средств требуют особых показаний. Это связано с тем, что причиной усиления болей может быть не обострение синовита, а повреждение хряща, которое может прогрессировать при повторных введениях ГК. Таким образом, отсутствие эффекта при однократном введении ГК является противопоказанием для дальнейших в/с инъекций препарата.

Внимание! Отсутствие эффекта при в/с введении ГК – противопоказание для повторных введений

Необходимо помнить, что превышение дозы ГК, в том числе и при в/с введении, ведет к увеличению частоты побочных эффектов, как самих стероидных гормонов, так и нежелательных явлений, связанных с в/с манипуляцией. Практически у всех больных наблюдается всасывание ГК из полости сустава в системный кровоток, локальная терапия ГК, как и системная, приводит к угнетению оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники [29], выраженность которого пропорциональна числу суставов, в которые вводились ГК. Значительные побочные эффекты ГК при превышении их дозы определяются особенностями фармакодинамики этих препаратов. ГК -это липофильные вещества, которые связываются со стероидосвязывающими белками — альбумином и транскортином. Высокие дозы ГК уменьшают их способность связываться с белком с 80-90% до 60-70% за счет насыщения транскортинсвязывающих участков. В связи с этим большое количество препарата способно диффундировать в периферические ткани, что сопровождается увеличением побочных реакций ГК [30].

Наиболее частыми побочными эффектами ГК при в/с введении являются:

1. инфекционные осложнения, частота которых возрастает при выраженной деформации суставов и выраженной деструкции хряща и подлежащей кости;
2. обострение синовита по типу кристаллической артропатии;
3. нарастание деструкции хряща и кости, вплоть до асептических некрозов (особенно при частых повторных введениях) — стероидная артропатия.

Реже встречаются:

4. разрывы сухожилий, повреждение нервных стволов (особенно часто повреждение срединного нерва в карпальном канале);
5. маточное кровотечение;
6. панкреатит;
7. задняя подкапсулярная катаракта;
8. реакции гиперчувствительности [31].

Развитие «стероидной артропатии» (по типу сустава Шарко), как полагают, связано с катаболическим действием ГК [32] или с анальгетическим эффектом в/с инъекций ГК, что позволяет больным увеличивать нагрузку на суставы и тем самым способствовать прогрессированию суставной деструкции вплоть до остеонекроза [33]. Эта патология встречается не часто и, как правило, связана с слишком частыми (чаще 1 раза в месяц) в/с инъекциями или введением очень большого количества ГК. Особенно нежелательны в/с введения ГК в тазобедренные суставы, тем более повторные, поскольку именно в головке бедренной кости наиболее часто развивается асептический некроз, что резко увеличивает инвалиди-зацию пациента.

Внимание! Введение ГК в тазобедренный сустав требует особых показаний для предупреждения остеонекроза

Таким образом, внутрисуставные введения ГК могут применяться только при наличии выраженного вторичного синовита, при формировании кист Беккера, но не являются способом бороться с болью при ОА. Решение о необходимости проведения этих манипуляций следует согласовывать с врачами, проводящими диспансерное наблюдения и лечение пациентов с ОА (ревматологами, терапевтами), необходимо учитывать наличие сопутствующих заболеваний пациента и оценивать возможные осложнения такой терапии. В рекомендациях ВОЗ 2003 г. данный вид терапии (в/с введения ГК) не фигурируют. Неселективные НПВП, особенно при длительном приеме, ухудшают метаболизм хряща, усугубляя течение ОА. Специфический ингибитор ЦОГ-2 -препарат Целебрекс не только не оказывал отрицательного влияния на метаболизм хряща, но и продемонстрировал позитивное влияние на синтез гиалуронана в хряще человека.

Литература

1. Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S. "The relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and non-steroidal anti-inflammatory drugs.«Epidemiology, 2001, 12:570-576.
2. Adams P.F., G.E. Hendershot и M.A. Marano. «Current Estimates from the National Health Interview Survey.» 1996. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 10(2000). 1999.
3. Ruoff G. Management of pain in patients with multiple health problems: a guide for the practicing physician. Amer. J. Med., 1998; 105 (1B):53S-60S.
4. Janssen M., Dijkmans B., van der Sluijs F.A. «Upper gastrointestinal complaints and complication in chronic rheumatic patients in comparison with other chronic diseases’ Br.J.Rheum., 1992., Vol.31:747-752.
5. Насонова В. А., Сигидин Я.А. «Патогенетическая терапия ревматических заболе-ваний»., М., 1985,58-63
6. Haskisson E.C. «Clinical aspects of chondroprotection». Sem. Arthr. Rheum., 1990, V.19, 30-32
7. Doherty M. «Chondroprotection by nonsteroidal anti-inflammatory drugs». Ann. Rheum. Dis., 1989, V.48:619-621
8. Brandt K.D. «The mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs». J. Rheum., 1991, V.18:120-121
9. Ostensen M. «Cartilage changes in arthritis do non-steroidal antiphlogistics have positive or negative effects?» Tiddsskr-Nor-Laegeforen, 1991, V. 111, 838-840
10. Manicourt D.H., Pita J.C. «Progressive depletion of hyaluronic acid in early experimental osteoarthritis in dogs.» Arthr. Rheum., 1988, 31: 538-544
11. Sweet M.B., Thonar E.J., Immelman A.R., Solomon L. "Biochemical changes in progressive osteoarthrosis.«Ann. Rheum. Dis.,1977, 36:387-398.
12. Thonar E.J., Sweet M.B., Immelman A.R., Lyons G. «Hyaluronate in articular cartilage: age-related changes.» Calcif. Tissue Res., 1978, 26: 19-21.
13. Rizkalla G., Reiner A., Bogoch T., Poole A.R. «Studies of the articular cartilage pro-teoglycan aggrecan in health and osteoarthritis. Evidence of molecular heterogeneity and extensive molecular changes in disease.» J. Clin. Res., 1992, 90:2268-2277.
14. Holmes M.W., Bayliss M.T., Muir H. «Hyaluronic acid in human articular cartilage. Age-related changes in content and size.» Biochem. J., 1988, 250:435-441.
15. Meyer-Carrive I., Ghosh P «Effects of tiaprofenic acid (Surgam) on cartilage proteoglycans in the rabbit joint immobilization model». Ann. Rheum. Dis., 1992, V.51:448-455
16. Vries B.J., Van der Berg W. Hlmpact of NSAIDS on murine antigen induced arthritis. A light microscopic investigation of anti-inflammatory and bone protective effects«. J. Rheum., 1990, V 17:295-303
17. «Osteoarthritis. Clinical and Experimental aspects.» Ed.J.-E. Reginster, J.-P. Pelletier, Y. Henrotin. Springer, 1999.
18. 18. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P. et.al. «Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee» J. Rheum., 1995, 22: 1941-1946.
19. Rashad S., Revell P., Hemingway A. et.al. «Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis.» Lancet, 1989, i: 519-522.
20. Howell D.S., Pita J.C., Muller F.J. et.al. «Treatment of OA with tiaprofenic acid: biochemical and histological protection against cartilage breakdown in the Pond-Nuki canine model.» J. Rheum., 1991, 18 Suppl. 27: 138-142
21. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. «Effects of diclofenac, ace-clofenac and meloxicam on the metabolism of proteoglycans and hyaluronan in osteoarthritic human articular cartilage.» Br. J. Pharmacol., 2000, 131: 1413-1421
22. Hajjal H.E.L., Marcelis A., Devogelaer J-P., Manicourt D-H. «Celecoxib has a positive effect on the overall metabolism of hyaluronan and proteoglycans in human osteoarthrit-ic cartilage.» J. Rheum., 2003,30:2444-2451
23. Mastberger S.C., Lafeber F.P., Bijlsma J.W. «Selective COX-2 inhibition prevents proinflammatory cytocin-inducedcartilage damage.» Rheumat., 2002, 41:801-808.
24. Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, В.Ю. Ковалев «Глюкокортикоиды в ревматологии» Москва. 1998.
25. ЕЛ. Насонов «Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата» Врач, № 4, 2002, стр. 15-19.
26. «Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глю-кокортикостероидных препаратов» Методические указания № 2001/25Министерст-ва здравоохранения РФ, М., 2001.
27. K. Gaffiney, J. Ledingham, J. Perry «Intra-articular triamcinolone hexacetomid in knee osteoarthritis: factor influencing the clinical response». Ann.Rheum.Dis., 1995; 54:379-381.
28. KaiserH., Kley H. «Cortisontherapie: Corticoide in Klinikund Praxis.» Georg Thieme Verlag, Stutgart, New York, 1997
29. Reid D., Eastmond C., Rennie J. «Hypotalamo-pituitary-adrenal axis suppression after repeated intra-articular steroid injection.» Ann.Rheum.Dis., 1986, 45:45-87.
30. Е.Л. Насонов «Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний». М. «М-СИТИ», 1996, 345стр.
31. Gray R., Tenenbaum J., Dottlieb N., et.al., «Local corticosteroid injection treatment in rheumatic disorders» Sem.Arthr.Rheum., 1981, 10:231-254.
32. Gray R., Tenenbaum J., Dottlieb N., et.al., «Local corticosteroid injection treatment in rheumatic disorders» Sem.Arthr.Rheum., 1981, 10:231-254.
33. Todhunter R., Fubini S., Wooton J., Lust G. «Effect of methylprednisolon acetate on proteoglycan and collagen metabolism of articular cartilage explants.» J.Rheum., 1996, 23: 1207-1213.