Кетоновые тела

Кетоновые тела — это водорастворимые производные ацетил-КоА, к ним относятся ацетон, ацетоацетат и D-β-гидроксибутират. Ацетон, однако, образуется в меньших количествах и испаряется. Термин “тела” является историческим, иногда его используют для обозначения нерастворимых частиц.

Кетоновые тела образуются в печени, откуда с кровью переносятся к скелетным и сердечной мышцам, корковому веществу почек. Мозг в условиях голодания может приспособиться к употреблению ацетоацетата и β-гидроксибутирата.

Первая стадия образования ацетоацетата заключается в конденсации двух молекул ацетил-КоА, катализируемой тиолазой (обратимая реакция последнего шага β-окисления). Затем ацетоацетил-КоА конденсируется с ацетил-КоА, образуя ГМГ-КоА который распадается на ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат восстанавливается до D-β-гидроксибутират под действием D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы в митохондриях.

Ацетоацетат может декарбоксилироваться спонтанно или под действием ацетоацетатдекарбоксилазы до ацетона. При нелеченном диабете образуется много ацетоацетата, поэтому и содержание летучего ацетона выше, что придает дыханию характерный запах.

Образование D-β-гидроксибутирата — реакция обратимая, но только во внепеченочных тканях. Образовавшийся ацетоацетат активируется переносом КоА с сукцинил-КоА (из ЦТК) под действием β-кетоацил-КоА-трансферазы. Активированный ацетоацетил-КоА под действием тиолазы распадается на две молекулы ацетил-КоА, который поступают в ЦТК. Таким образом, кетоновые тела используются в качестве энергии всеми тканями, кроме печени, она лишь снабжает ими другие ткани.

Образование кетоновых тел нужно для того, чтобы жирные кислоты могли окисляться непрерывно при минимальном окислении ацетил-КоА. Такая ситуация возникает, когда промежуточные продукты ЦТК используются в глюконеогенезе. Окисление промежуточных соединений цикла Кребса приостанавливается, как и окисление ацетил-КоА. Содержание кофермента А ограничено, а поскольку большая его часть связана в ацетил-КоА, β-окисление жирных кислот замедляется — для активации жирных кислот нужен КоА (подробнее - https://vk.com/wall-60511457_195199). Образование кетоновых тел как раз освобождает кофермент А.

При голодании (подробнее — https://vk.com/wall-60511457_196175) и нелеченном диабете из-за глюконеогенеза расходуются промежуточные соединения ЦТК (в частности, уходит оксалоацетат), в качестве основного источника энергии используются запасенные жиры. Это ведет к накоплению ацетил-КоА, которое идет на образование кетоновых тел. Однако, образуются они в количестве, превышающем способность внепочечных тканей окислить их. Таким образом, повышается содержание кетоновых тел в крови, вызывая ацидоз. Высокое содержание ацетона, ацетоацетата и D-β-гидроксибутирата в крови и моче называется кетозом (кетонемия, кетонурия, запах ацетона).

Кетоз не возникает, пока не происходит увеличения уровня СЖК в крови, образующихся в результате липолиза ТАГ в жировой ткани. Печень поглощает до трети ЖК, проходящих через нее, поэтому, чем выше концентрация СЖК, тем выше их поглощение и интенсивнее кетогенез. Следовательно, для регуляции важны факторы, контролирующие стадию мобилизации СЖК из жировой ткани.

Это достигается их эстерификацией с образованием ацилглицеролов, что зависит от наличия и доступности глицерол-3-фосфата и его предшественников. Однако, в опытах с перфузируемой печенью, взятой у голодного животного, доступность этого вещества не лимитировала эстерификацию. Дело в том, что у голодного организма карнитин-ацилтрансфераза активна и переносит ЖК в матрикс митохондрий, где происходит их окисление. И оно всегда происходит в направлении образования кетоновых тел, поскольку существует нехватка оксалоацетата — ацетил-КоА не может идти в ЦТК.

При β-окислении пальмитата до ацетоацетата, образуется 33 молекулы АТФ, а если β-гидроксибутират - то всего 21 моль. Так что кетогенез можно еще рассматривать как механизм, позволяющий печени окислять большие количества жирных кислот.

Источники:
В.К. Кухта, Т.С. Морозкина, Э.И. Олецкий, А.Д. Таганович, “Биологическая химия”, 2008.
David L. Nelson, Michael M. Cox – Lehninger Principles of Biochemistry, 6th edition, 2013.
https://vk.cc/75Kmtx