Обмен холестерина

Холестерин (холестерол) — липофильный спирт, состоящий из 27 атомов углерода, присутствующий в клеточных мембранах и являющийся предшественником стероидных гормонов и желчных кислот. Человеку необходим холестерин, однако клетки организма могут самостоятельно синтезировать его.

Холестерин производится из (нетрудно догадаться) ацетил-КоА подобно жирным кислотам. Первая стадия биосинтеза — образование мевалоната. Две молекулы ацетил-КоА конденсируются, образуется ацетоацетил-КоА, который конденсируется с третьей молекулой ацетил-КоА. Образуется гидроксиметилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Первая реакция катализируется тиолазой, вторая — ГМГ-КоА-синтазой.

ГМГ-КоА восстанавливается до мевалоната под действием фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Этот энзим является поверхностным белком гладкого ЭР и основным пунктом регуляции всего биосинтеза холестерола. Глюкагон уменьшает активность фермента (фосфорилириует), а инсулин усиливает (дефосфорилирует). Увеличение содержания холестерина тормозит синтез ГМГ-КоА-редуктазы и активирует её расщепление, а снижение — наоборот запускает синтез.

Следующей стадией является превращение мевалоната в два активированных изопрена. На мевалонат поочередно с молекул АТФ переносятся три фосфатные группы. После этого отщепляется фосфат и карбоксильная группа, что образует двойную связь в продукте изопентенилпирофосфате. Под действием изомеразы образуется второй активированный изопрен — диметилаллилпирофосфат.

Изопентенилпирофосфат служит активированным предшественником в синтезе множества биомолекул — витамины А, Е, К, убихинон. Производные изопрена участвуют в пренилировании — механизме, посредством которого белки заякориваются на внутренней поверхности клеточных мембран.

Для следующей стадии нужно 6 молекул активированных изопренов. Сначала две молекулы конденсируются с образованием геранилпирофосфата, затем к ним присоединяется изопентенилпирофосфат, и образуется фарнезилпирофосфат. Далее две молекулы фарнезилпирофосфата соединяются, фосфатные группы удаляются, образуется сквален.

Сквален имеет циклическую структуру без гидроксильных групп в отличие от холестерина, поэтому претерпевает большое количество реакций. Под действием скваленмонооксигеназы образуется сквален-2,3-эпоксид, который циклазой преобразуется в ланостерин.

После каскада 19 реакций, катализируемых 9 ферментами (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ed079p377), ланостерин превращается в холестерин. Высокие внутриклеточные концентрации холестерина активируют ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазу (АХАТ), которая увеличивает этерификацию холестерина для депонирования.

Сам холестерин используется для синтеза стероидных гормонов, которые образуются путем расщепления боковой цепи холестерина и его окисления. В коре надпочечников образуются минералкортикоиды и глюкокортикоиды (https://vk.com/wall-60511457_165293), у женищин в яичниках, а у мужчин в яичках образуются половые гормоны (https://vk.com/wall-60511457_165300).

Также, при окислении холестерина в гепатоцитах печени образуются первичные желчные холевая и дезоксихолевая кислоты. Подробнее о желчных кислотах здесь — https://vk.com/wall-60511457_194624.

Источники:
В.К. Кухта, Т.С. Морозкина, Э.И. Олецкий, А.Д. Таганович, “Биологическая химия”, 2008.
David L. Nelson, Michael M. Cox – Lehninger Principles of Biochemistry, 6th edition, 2013.