Влияние адренергической системы распространяется на множество важнейших физиологических процессов, регулируемых центральной и периферической симпатической нервной системой. Оба эффектора β-адренергической системы – адреналин и норадреналин – являются лигандами для целого семейства адренергических рецепторов, которое включает в себя девять представителей: три подтипа α1-группы, три подтипа α2-рецепторов и три вида β-рецепторов.
И норадреналин, и адреналин синтезируются из предшественника L-ДОФА (L-3,4-дигидроксифенилаланин; L-Dopa), проходя ряд ферментативных превращений, и запасаются во внутриклеточных везикулах. Норадреналин, депонированный в окончаниях аксонов нейронов симпатической нервной системы, выполняет роль нейромедиатора. В хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников из норадреналина путем метилирования синтезируется адреналин. В отличие от норадреналина, выделение адреналина происходит в кровеносное русло и, действуя как гормон, адреналин реализует свое воздействие на клетки тканей различной локализации. Биологическое действие на ткани норадреналин и адреналин оказывают через специализированные рецепторы, располагающиеся в клеточной мембране клеток-мишеней. Такие рецепторы, названные адренергическими, относятся к большому классу рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCRs), опосредующих передачу множества сигналов в нашем организме, как например, рецепторы родопсина, воспринимающие световые раздражения, рецепторы эндогенных нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина и др.), рецепторы гормонов и протеаз (тромбин). В 1987 году впервые были получены клоны и проведена экспрессия β2-адренергического рецептора человека. С тех пор путем множества детальных молекулярных исследований формировалось представление о связывании адреналина с β-рецепторами и их дальнейшем функционировании, а также выяснялись общие принципы клеточной сигнализации путем рецепторов, связанных с G-белком. Стоит отметить, что все рецепторы данного типа – не самый легкий объект для установления пространственной структуры, поскольку их кристаллизация является крайне сложной задачей, что справедливо для всех мембранных белков. Только в 2007 году была опубликована кристаллическая структура β2-адренорецептора с высоким разрешением, что позволило делать выводы о молекулярном механизме активации рецептора.
Итак, как уже было оговорено, семейство адренергических рецепторов охватывает большое количество типов и подтипов. К группе α1-рецепторов относятся α1А, α1В, α1D; α2-рецепторы объединяют α2А, α2В, α2С рецепторы; и, наконец, β-рецепторы подразделяются на β1, β2, β3. Такое разнообразие рецепторов существует не просто так, все они характеризуются преобладающей для того или иного типа локализацией и выполняемыми функциями. К примеру, если α1-рецепторы, в основном, выступают посредником для реализации эффекта норадреналина и адреналина в кровеносных сосудах (повышение кровяного давления), то α2-рецепторы регулируют высвобождение норадреналина и адреналина в структурах симпатической НС и надпочечниках соответственно. β-адренергические рецепторы участвуют в регуляции сердечной деятельности (β1), вызывают расслабление гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, матки (β2), а также задействованы в процессах энергообеспечения в стрессовых ситуациях (β2- и β3-рецепторы).
Важное терапевтическое значение имеют β-адренорецепторы. В сердце обнаружены все три типа этих адренергических рецепторов, однако наиболее функционально значимыми представляются β1- и β2-рецепторы, соотношение которых в ткани сердца человека примерно 70:30. β3-адренорецепторы, вероятно, участвуют в контроле NO-опосредованного механизма регуляции силы сокращения сердечной мышцы, оказывая на него сдерживающее влияние. В отличие от адреналина, активирующего и β1-, и β2-адренорецепторы, норадреналин обладает большим сродством к β1-рецепторам, поэтому симпатическое влияние, ведущее к повышению частоты пульса и силы сокращения сердца, и, как следствие, ударного объема сердца, осуществляется, в основном, именно через β1-рецепторы. В основе силы сердечного сокращения лежит повышение высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума клеток мышечной ткани сердца, что контролируется протеинкиназой А: фосфорилирование L-типа кальциевых каналов вызывает поступление ионов кальция внутрь клеток, фосфорилирование рианодиновых рецепторов и фосфоламбана повышает как высвобождение, так и обратный захват Ca2+. Также протеинкиназа А регулирует чувствительность миофибрилл к ионам кальция, что непосредственно влияет на развиваемую ими силу сокращений.
Постоянная активация кардиальных β-рецепторов может и навредить сердечной мышце: сначала происходит гипертрофия мышечных клеток; продолжающаяся стимуляция ведет далее не только к снижению чувствительности клеток к норадреналину, но и может запускать апоптоз в кардиомиоцитах и способствовать разрастанию в сердце соединительной ткани (фиброз). Десенсибилизация β-адренорецепторов может применяться в терапии хронической сердечной недостаточности, поскольку при ХСН симпатико-адреналовая система находится в состоянии хронической гиперактивации (на стадии декомпенсации).
Все многообразие применяемых в клинике β-блокаторов упрощенно можно разделить на три поколения. Такое деление основано на историческом развитии препаратов и их селективности по отношению к рецепторам, на которые они воздействуют. К примеру, пропранолол, как неселективный β-блокатор, относится к первому поколению. В терапии кардиоваскулярных заболеваний предпочтение отдается селективным антагонистам β1-рецепторов, и такие препараты причисляют ко второму поколению (атенолол, бисопролол, метопролол). Прочие β-блокаторы, не совсем подходящие описанным группам, а также имеющие дополнительные эффекты, относятся уже к третьему поколению (например, карведилол, целипролол, небиволол, обладающие сосудорасширяющими свойствами).
Среди терапевтических эффектов β-блокаторов при гипертонии и ХСН важно их непосредственное β1-антагонистическое свойство. Польза дополнительного воздействия на α1- или β2-рецепторы не имеет пока прочной доказательной базы. Вазодилатирующее действие за счет α1-адреноблокирующей активности (карведилол) или стимуляции синтеза NO в эндотелии (небиволол), сочетание блокады α2- и стимуляции β2-рецепторов (целипролол), безусловно, расширяют спектр применения подобных препаратов, так как они в меньшей степени обладают отрицательным инотропным эффектом, обеспечивают улучшение перфузии тканей, положительно влияют на показатели гемостаза и уровень окислительных процессов. Тем не менее, доказательства эффективности β-адреноблокаторов с данными дополнительными свойствами относительно выживаемости пациентов получены только для карведилола у пациентов с ХСН. Неселективные β-блокаторы должны назначаться с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой, ХОБЛ, а также имеющим диагноз сахарный диабет, поскольку данные препараты выступают в качестве антагонистов не только для β1-рецепторов, но и для β2. Поэтому пациентам с такими заболеваниями рекомендуется назначение селективных β1-адреноблокаторов.
Источники:
К. Пейдж и др. Фармакология, клинический подход, 2012
Lutz Hein, Pharmakologische Charakterisierung von β-AR, 2006
Комментариев нет:
Отправить комментарий