Нивалин

Нивалин - лидер в борьбе с дегенеративными и функциональными заболеваниями центральной и периферической
нервной системы

Нивалин - не имеющий в России конкурентов антидот
при отравлениях веществами антихолинэргического действия

Нивалин - препарат с минимальным риском развития побочных эффектов при постепенном увеличении доз

НИВАЛИН ( ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД ): О ПРЕПАРАТЕ

Галантамина гидробромид (Нивалин - Софарма, Болгария) является оральным и парэнтеральным активным обратимым ингибитором холинэстеразы, повышающим чувствительность постсинаптической мембраны  на ацетилхолин. Нивалин помогает при лечении полиомиелита, церебрального паралича, неврологических заболеваний, касающихся центральной и периферийной нервной системы и др.

В 1956 г. в Софии по предложению фармаколога Димитра Паскова, Л.Иванова извлекла из листьев и цветов подснежника (Galanthus nivalis) алкалоид, который назвали галантамин. Профессор Димитр Пасков - заслуженный болгарский врач, прошедший специализацию в России. Он стоял у истоков развития экспериментальной фармакологии в своей стране. Д. Пасков автор 20-ти изобретений и лекарственных форм, более 140 научных публикаций, сообщений, учебников и справочников. Его монография "Нивалин" была переведена и издана в Италии. В соавторстве с проф. Пейчевым он издает учебник по фармакологии, перетерпевший несколько изданий.

Оригинальный болгарский медикамент Нивалин пользуется внушительным международным авторитетом. Доказательством этого является награждение препарата фармацевтическим Оскаром - премией "Еньо" за вклад в науку.

В форме гидробромида галантамин предлагают под запатентованным наименованием нивалин (1), рис.1.

Рис.1. Структурная формула галантамина гидробромида (нивалина)

НИВАЛИН ( ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД ) КАК РЕЗУЛЬТАТ ПРИРОДНОГО ПРОДУКТА 

Нивалин можно применять повсюду в медицинской практике, где необходимо стимулирование и поддержка синаптической ацетилхолиновой нейротрансмиссии. Первоначально продукт нивалин предлагали в анестезиологической практике для антагонизации эффекта недеполяризующихся миорелаксантов (2), и он быстро вступает в другие области медицины - неврологию, офтальмологию, гастроэнтерологию, реанимацию, кардиологию, физиотерапию. Нивалин является препаратом большого терапевтического диапазона, позволяющего "мягкое" проявление его эффекта при индивидуальной дозировке в зависимости от требования конкретного случая.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НИВАЛИНА ( ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД )

Галантамина гидробромид (нивалин) имеет эмпирическую формулу (C17H21NO3)HBr и молекулярный вес 368.3. Сухая субстанция представляет собой белый микрокристаллический порошок без запаха. Он очень хорошо растворяется в воде и практически нерастворим в органических растворителях. Нивалин - это алкалоид, представляющий собой химически производное фенантредина с третическим аммониевым радикалом, что позволяет ему проникать через гемаэнцефалический барьер. У нивалина рН 6.2.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИВАЛИНА ( ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД )

С помощью электростатичных сил нивалин связывается с активным центром холинэстеразы, причем связь обратимая. Он проявляет себя в качестве конкурентно обратимого ингибитора холинэстеразы, что ведет к замедлению гидролиза эндогенного ацетилхолина, и таким образом, ведет к накоплению, пролонгации и усилению его эффекта, выраженного в усилении и продлении нервных импульсов на уровне холино- чувствительной постсинаптической мембраны, рис.2. Установлено, что нивалин осуществляет прямой эффект на некоторых уровнях Центральной нервной системы (ЦНС), содержащих холинергические нейроны. Нивалин оказывает действие на ЦНС и рефлекторным путем, усиливая афферентные импульсы от некоторых периферийных рефлексогенных зон, рис.3.

ФАРМАКОДИНАМИКА НИВАЛИНА ( ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД )

Антихолинэстеразная активность нивалина ( галантамина гидробромид )

Нивалин ингибирует обратимо мозговую, эритроцитную, мышечную и сывороточную холинэстеразу. Эффект на холинэстеразу мозга в 10-12 раз сильнее, чем эффект физостигмина в связи с проникновением нивалина через гематоэнцефалический барьер. Галантамина гидробромид (нивалин) ингибирует холинэстеразу мышц сильнее пиридостигмина бромида и слабее неостигмина бромида. Антихолинестеразная активность нивалина проявляется в концентрациях 10-7 g/ml.

Эффект воздействия нивалина ( галантамина гидробромид ) на нейромышечную трансмиссию

Нивалин пролонгирует время действия ацетилхолина на постсинаптическую мембрану и его куммуляцию в синаптической щели, в результате чего усиливаются интенсивность и время передачи нервного импульса на мышечную ткань. Повышается сила сокращения мышц и его продолжительность. Проявление такого эффекта зависит от концентрации нивалина, соответственно, от его плазменной концентрации.

Рис.2. А. Пресинаптическая мембрана, терминальная кнопка аксона, где синтезируется, 
каптируется и выделяется через синаптические везикулы ацетилхолин (АХ), реабсорбируются фрагменты холин и ацетат гидролизованного АХ
Б. Синаптическая щель, в которой выделяется АХ, достигает постсинаптической 
мембраны (В) и при контакте с рецепторами осуществляется трансмиссия, причем 
впоследствии подвергается гидролизу ацетилхолинэстеразой (АХЕ). Нивалин ("Н") блокирует конкурентно и обратимо АХЕ.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) как антагонист недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов

Нивалин находит свое первое клиническое применение в анестезиологической практике как средство антагонизации эффекта недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов - d-тубокурарина, галамина, панкурониума бромида, алоферина, диплацина и др.
Блокируя ацетилхолинэстеразу, нивалин дает возможность ацетилхолину сместить нервно-мышечный блокиратор с рецепторов постсинаптической мембраны и восстановить нервно-мышечную трансмиссию.

Антагонизирующий эффект проявляется через 20-30 s с момента применения нивалина. Он стабилен в течение 30-60 min. Не наблюдаются явления рекураризации.

У нивалина более мягкий и управляемый эффект, чем у неостигмина: более широкий терапевтический индекс, слабая кардиотоксичность и более слабое проявление мускаринового, парасимпатикомиметического эффекта

Нивалин удобен и подходящ к применению как для детей, так и для взрослых пожилого возраста.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и деполяризующие нервно-мышечные блокираторы

Нивалин усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризирующими блокираторами (сукцинилхолином)!

Деполяризованная однажды соответствующим миорелаксантом, постсинаптическая мембрана продолжает свою деполяризацию, т.е. она остается в таком состоянии, поддерживаемом кумулировавшим ацетилхолином под воздействием нивалина.

нивалин не применяЕтСЯ, если были иСпользованы деполяризирующие нервно-мышечные блокираторы! 

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и эффект его воздействия на гладкую мускулатуру гастроинтестинального тракта

Нивалин стимулирует мускулатуру гастроинтестинального тракта. Он повышает тонус и частоту сокращения гладких мышц. Активизирует перистальтику. Данный феномен, вызванный нивалином, является часто востребуемой необходимостью, так как он управляем через возможности гибкого дозирования, как и нейтрализацией при помощи парасимпатиколитиков (атропина) (4).

Рис.3. Места, в которых действует нивалин по пути рефлекторной дуги:
А. Передний рог спинного мозга - двигательные ганглии;
Б. Эфферентный, двигательный аксон, имеющий в конце нейромышечный синапс (В);
Г. Афферентный путь

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и эффект его воздействия на мускулатуру мочевого пузыря и мочеточников

Нивалин тонизирует детрузорную мускулатуру мочевого пузыря и снижает порог раздражаемости в 15-20 раз. Нивалин увеличивает потенциал миоэлектрической стимуляции детрузорной функции мочевого пузыря.

Нивалин повышает тонус и перистальтику мочеточников, тем самым облегчая отток мочи.

Нивалин и нейротрансмиссия в верхнем сегменте шейных симпатикусовых ганглиев

Нивалин пролонгирует, интенсифицирует и повышает амплитуду постганглионарного потенциала. Он приводит к легкому ослаблению негативных постпотенциалов.

Нивалин антагонизирует блокирующий эффект гексаметониума на синаптическую нейротрансмиссию нервных импульсов в верхних шейных симпатикусовых ганглиях.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и эффект его воздействия на гломус каротикум

Нивалин повышает чувствительность ацетилхолиновых геморецепторов в гломус каротикум. Стимулирует афферентные импульсы нерва Херинга и отсюда - дыхание.

Нивалин антагонизирует блокирующий эффект курареподобных недеполяризованных средств на гломус каротикум.

Нивалин оказывает прямой эффект на ацетилхолинмедиированные геморецепторы в гломус каротикум. Экспериментальные данные показали, что он усиливает раздражающий эффект никотина и цианида калия на каротидный гломус (5).

Данный эффект нивалин проявляет в концентрациях 5 х 10-7 - 10-4g/ml.

НИВАЛИН И НАДПОЧЕЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Эффект ( галантамина гидробромид ) воздействия нивалина на медуллу надпочечных желез

Нивалин стимулирует ацетилхолин-медиированную нейротрансмиссию спланхникусового нерва к рецепторам хромафинных клеток в медулле надпочечных желез. Стимулирующий эффект проявляется и кровяным путем. В результате чего освобождается адреналин.

Эффект воздействия нивалина на кору надпочечных желез

Экспериментальные данные показали, что при применении нивалина подкожно в значительной степени повышается концентрация 17-оксикортикостероидов в крови (6). Эффект реализован через гипофизо-адренальную систему и стимулированием периферийных холинергических структур, причем допускается, что влияние на АСТН имеет ведующую роль (7).

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и электрофизиология афферентных нервных импульсов

В небольших дозах нивалин вызывает ускорение быстрых потенциалов и проявление медленных потенциалов.

В больших дозах дозах эффект нивалина развивается в двух фазах - фазе ингибирования с последующей фазой стимулирования.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и сердечно-сосудистая система

Нивалин потенциирует эффект ацетилхолина на сердце, что находит выражение в умеренном негативном инотропизме, который проявляет себя при концентрациях от 10-5 - 10-3g/ml. Ритм сердца при более высоких дозах изменяется на двух фазах: после первоначального замедления наблюдается ускорение. На электрокардиограмме наблюдается умеренное продление интервала PQ и повышение напряжения волны Т.

Нивалин обладает умеренным гипотенсивным эффектом в небольших и средних дозах, потенциируя сердечный и периферийно-сосудистый эффект ацетилхолина. При более высоких дозах проявляется эффект двух фаз: после первоначального понижения артериального давления наблюдается повышение, что объясняется действием нивалина на центральную нервную систему, медуллу надпочечных желез, симпатикусовые ганглии и постганглионарным парасимпатикусовым введением в мышцу сердца.

Нивалин не имеет кардитоксического эффекта при широком интервале доз. Все нежеланные действия быстро нетрализируются атропином.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и центральная нервная система

Нивалин проходит через гематоэнцефальный барьер в связи с наличием терциерного атома азота. Это дает ему возможность проявить свою антихолинэстеразную активность на всех уровнях центральной нервной системы, где осуществляется ацетилхолиновая трансмиссия нервных импульсов.

Эффект воздействия нивалина на спинной и продолговатый мозг

Нивалин повышает биоэлектрическую активность спинного и продолговатого мозга. Повышаются частота и амплитуда биопотенциалов постганглийных волокон. Нивалин интенсифицирует эфферентные импульсы в двигательных нервах.

Нивалин стимулирует все моно-и полисинаптические рефлексы спинного мозга.

Эффект нивалина на уровне спинного и продолговатого мозга дважды обусловлен: прямым действием и рефлекторно-десцедентным путем из головного мозга.

Эффект воздействия нивалина на головной мозг

Условные рефлексы в качестве классической модели высшей нервной деятельности подвергаются  воздействию нивалина. 

Нивалин укорачивает латентный период и время протекания условных рефлексов.

. При экспериментах с животными установлено, что нивалин нормализует функцию некоторых уровней высшей нервной деятельности, расстроенной вследствие применения психофармакологических препаратов (8).

Нивалин устраняет нарушения в условно-рефлекторной дуге, вызванные холинолитиками Электроэнцефалографическая регистрация биоэлектрической активности головного мозга показала, что нивалин воздействует на уровни асцедентной активирующей системы ретикулярной формации мезэнцефалона, вентральной и дорзальной части гиппокампа. На этих уровнях гистологически установлены изменения нейронных клеток, что доказывает вмешательство нивалина в их метаболитическую активность (9).

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и эффект его  воздействия на фагоцитоз

Экспериментальные данные показали, что нивалин активирует фагоцитоз, что ведет к улучшению клеточного иммунитета. Считается, что данный механизм приводится в действие в результате воздействия нивалина на центральную и вегетативную нервную систему через ацетилхолин и другие медиаторы (10).

ФАРМАКОКИНЕТИКА НИВАЛИНА ( ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД )

Нивалин резорбируется быстро при его введении путем подкожного инъектирования или перорального приема. Терапевтические плазменные концентрации достигаются спустя 30 минут. Исследования фармакокинетики нивалина Михайловой, Ямболиевым и их сотрудниками (11) не устанавливают статистически значимой разницы в средних значениях площади ниже кривой АVС при одной и той же дозе (10 mg), принятой однократно перорально или путем подкожного инъектирования. Данный факт аргументирует проведение продолжительных курсов лечения нивалином путем его перорального применения, в случае если нет иных противопоказаний, избегая тем самым  травм уколов и связанных с ней рисковых ситуаций.

Нивалин следует двухкомпартиментной модели распределения, что видно из характеристики его кривой AVC, рис.4. Объем распределения в центральном компартименте - около 4.1. Максимальная плазменная концентрация при дозе 10 mg составляет 1.20 mg/ml и может быть достигнута в пределах двух часов. Время полужизни - 5 h. Устранение из центрального компартимента по сравнению с периферийным происходит быстрее - 10 min против 0,54-3,5 min  и 5,0-6,6 min.Время полураспределения нивалина по сравнении с таковыми же неостигмина и пиридостигмина - более продолжительно, что указывает на нивалин как на препарат с "мягким", но стабильным действием.

Нивалин слабо соединяется с плазменным белком. Он легко проходит через гематоэнцефалический барьер и устанавливается в мозговой ткани.

Биотрансформация нивалина медленна и слаба - деметиляция в 5-6%. Метаболиты галантамина - эпигалантамин и галантаминон - устанавливаются в плазме и мочи.

Нивалин устраняется в основном путем гломерульной фильтрации. Почечный клиренс галантамина - 1.40 ml/min на килограмм. Не конъюнгируется в печени, и имеет слабую желчную экскрецию - 0.2 ± 0.1% за сутки.

Галантамин в неизмененном виде и его метаболиты (галантамион, эпигалантамин) устраняются с мочой в 89 ±20% при подкожном применении и в 74 ±23% - при пероральном  в течение 3 суток (Живкова, 1990).

Установлено, что ренальный клиренс нивалина - около 100 ml/min, что приближается к клиренсу инулина, соответственно, креатинина. Это вызывает необходимость учитывать динамику клиренса креатинина при применении нивалина в случаях разного уровня почечной недостаточности. Поскольку в отношении этого не проведены необходимые исследования, а при хронической почечной недостаточности, особенно на ее терминальной стадии, развивается т.н. симптоматическая полинейропатия, при которой нивалин мог бы осуществить лучший терапевтический эффект, препарат следует применять осторожно, причем дозу насыщения можно распределить в большом интервале доз, примерно, от одного гемодиализного сеанса до следующего гемодиализного сеанса, подобно амминоглюкозидным антибиотикам.

Рис.4.Распределение нивалина в центральном (Хс) и в тканном (Хm) компартименте
(По Михайловой, Ямболиевой, Живковой, Тенчевой и Иовкович) (Pharmacology, 1989)

Настев и сотрудники (12) рекомендуют в качестве оптимальной дневной нагружающей дозы при длительном лечении и здоровых почках применять 10-15 mg нивалина.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА К НИВАЛИНУ. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной токсичный эффект и острая токсичность нивалина

Токсичный эффект нивалина изучался на подопытных животных: лягушках, белых мышах, белых крысах, зайцах и кошках. Основной общий токсичный эффект - это  проявление повышенной рефлектогенности, проявление клонически-тонических судорог, подрагивание мышц, интенсивной саливации, учащенного дыхания. Эти явления усиливаются при повышении дозы, и подопытные животные умирают в конвульсиях и при остановке дыхания. Симптомы аналогичны симптомам, вызываемым иными неизвестными антихолинэрстезными препаратами, при этом разница - в количестве, и  обусловлена примененной дозой. При опытах кошками наблюдались более сильно выраженные М-холинэргические эффекты в сравнении с другими видами, где доминировали М-холинэргические эффекты.

В количественном отношении дозы нивалина, вызывающие токсичные проявления у опытных животных, значительно больше в сравнении с дозами неостигмина, см.табл.1.

Табл.1 Сравнительные данные о LD50 нивалина и  LD50 неостигмина.

Опытные животные	Нивалин mg/kg			Неостигмин mg/kg
	p.o.	s.c.	i.v	p.o.	s.c.	i.v
Мыши	24	24-25	3.8-5.5	14.4	0.4-0.6	0.315-0.36
Крысы	75-79.43	52-75	11.2	-	-	-
Зайцы	75	27	LD1009-12	-	0.5-0.75	0.2

Хроническая токсичность нивалина ( галантамина гидробромид )

При исследовании хронической токсичности нивалина применяли перорально дозы 0.25; 0.50; 1.0 mg/kg веса; подкожно - 0.125; 0.25; 0.5 mg/kg веса в течение 6 месяцев на полово зрелых Wistar крысах. Во время эксперимента не наблюдалось биометрических, биохимических, гематологических и морфологических отклонения он нормальных параметров использованных животных. Процессы беременности и родов протекали нормально. Не установлены статистически значительные отклонения в сравнении с контрольной группой, за исключением повышенной двигательной активности в течение двух часов после приема повышенных доз. Использованные дозы эквивалентны средним терапевтическим дневным дозам, предназначенные для человека, разделенные, соответственно, на однократный, двухкратный и четырехкратные приемы.

МУТАГЕННОСТЬ НИВАЛИНА ( ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД )

Тестирование мутагенной активности нивалина на штаммах Salmonella Typhimurium (тест AMES)

Эксперименты, проведенные с использованием рабочих концентраций нивалина 0.0015-1.5 mg/ml в пищевой среде штаммов Salmonella Typhimurium ТА 97, ТА 98, ТА 100 и ТА 102  при наличии или без микрозомальной активирующей системы, не показали проявлений мутаций.

Мутагенная активность нивалина, исследованная при синтезе ДНА
в периферийных лимфоцитах человека 

Эксперименты с нивалином в концентрациях 0.15 mg/ml до 0.000015 mg/ml на периферийных человеческих лимфоцитах не вызвали непланированного синтеза ДНК при инкубации в течение 60 минут при температуре 37°С и при наличии или отсутствии микрозональной активирующей системы S9 mix.

Эмбриотоксичность и тератогенность нивалина ( галантамина гидробромид )

Опыты с нивалином для испытания его эмбриотоксичность и тератогенности  проводились на крысах и зайцах. Заключение следующее:
1. Нивалин, который применяли перорально или субкутанно на беременных крысах и зайцах в дозах 0.5-15.9 mg/kg, не имеет тератогенного эффекта.
2. Нивалин, который применяли перорально или субкутанно на беременных крысах в дозах 1/5 и 1/10 от LD50 вызывает леталитет фетуса в 10-16% случаев.
3. Долгосрочное применение нивалина в период всей беременности вызывает неспецифический эмбриотоксический эффект, выраженный в увеличении фетально-плацентарного индекса (ФПИ).
4. Постимплантационный период эмбриогенеза более чувствителен к нивалину.
5. Нивалин, который применяли перорально или подкожно в дозах, равных средним терапевтическим дозам для человека, беременных крыс и зайцев не имеет эмбриотоксического и тератогенного эффекта.
Галантамина гидробромид (нивалин) является препаратом с низкой токсичностью, чем обусловлен его более широкий в сравнении с другими обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы терапевтический индекс.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НИВАЛИНА

Нивалин в анестезиологической практике в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов

Впервые нивалин применили Дереджан и Крыстева в целях устранения остаточного невро-мышечного блока, вызванного недеполяризующими миорелаксантами.

Впоследствии и другие авторы (хирурги  и анестезиологи) подтвердили хорошую эффективность нивалина в качестве антагониста д-турбокурарина, аллоферина, панкурониума бромида, диплацина, и т.д.

Клинические исследования декураризирующего эффекта нивалина проведены на 7000 пациентах у нас и за рубежом. Возрастной диапазон  пациентов очень широк - от 3 до 99 лет (19). Они коснулись всех областей хирургической практики, причем осуществлялись разные по объему, сложности и продолжительности операции. В зависимости от  телесной массы пациента, вида миорелаксанта и использованных домедикационных и анестезиологических средств доза нивалина достигала 30 mg с применением инфузионно в физиологическим растворе. Использованную дозу применяли чаще всего двухкратно: первоначально 15-20 mg и через 4-5 min, если не наступила полная декураризация, выраженная в восстановлении дыхания - еще 10-15 mg (Митев, Атанасов, 1965). Эффект действия нивалина, выраженный появлением спонтанных дыхательных движений, проявляется в течение 1-1.5 min.

Нивалин, примененный в виде дозы 0.3 mg/kg веса, нейтрализует действие 0.03 mg/kg панкурониума и 0.15 mg/kg д-тубокурарина. Во время сравнительных клинических исследований установлено, что декураризующая доза нивалина составляет 0.41 ± 0.02 mg/kg, а неостигмина - 0.032 ± 0.008 mg/kg веса

Оптимальная декураризующая доза нивалина - 0.3 mg/kg

Электромиографический контроль и сравнение декураризующего эффекта нивалина и неостигмина показывают, что действие нивалина наступает относительно замедленнее, но имеет более долгосрочный эффект, чем действие неостигмина.

Мускариноподобные и кардиотоксические эффекты нивалина в сравнении с таковыми неостигмина намного слабее, и их можно нейтрализовать применением 0.2 mg атропина.

Нивалин является средством выбора декураризации после применения недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов для пациентов пожилого возраста, пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, астматиков, диабетиков и детей.

Нивалин при постоперационной атонии кишечника и мочеиспускательных путей

Способность нивалина активировать перистальтику кишечного тракта и мочеточников, а также тонизировать детрузор мочевого пузыря исследована и применяется в постоперационном периоде ведущими хирургами, которые дают сравнительную оценку эффекта с учетом других препаратов: простигмина, дидергота и дорила. Нивалин показал наиболее высокую эффективность - в 81.2% случаев, наиболее щадящее влияние на сердце, наиболее слабое проявление мускариноподобных эффектов, и в то же время обладание наиболее стабильным и продолжительным действием.

Нивалин применяется спустя 12 часов после оперативного вмешательства в дозе 5-10 mg, причем по мере необходимости дозу повторяют через 3 - 6 h. Применяется внутримышечно или подкожно, а в более тяжелых случаях - внутривенно.

Нивалин и лечение заболеваний центральной и периферийной нервной системы

Способность нивалина проникать сквозь гематоэнцефальный барьер, его широкий терапевтический индекс, хорошая переносимость препарата с редкими и слабо проявляющимися побочными эффектами, а также возможность вводить его в организм разными путями (перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриглазно, электрофоретически) делают его СРЕДСТВОМ ВЫБОРА при лечении заболеваний центральной и периферийной нервной системы, где необходима ПОТЕНЦИРОВАННАЯ АЦЕТИЛХОЛИНОВАЯ НЕЙРОТРАНСМИССИЯ.

Нивалин может применяться во время длительных лечебных курсов в течение 30-40-60 дней, и эти курсы могут повторяться по мере необходимости через 30-40 дней.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях головного мозга

При травмах головного мозга допускается существование т.н. "функциональной асинапсии" (по Гращенкову), обусловленной структурно сохраненными, но функционально неактивными нейронами, в которых произошли нарушения трофических и биохимических процессов, касающихся синапсов, связанные с нарушенной циркуляцией и отеком мозга. Нивалин способствует устранению этих нарушений на уровне асцедентной активирующей системы ретикулярного формирования мезэнцефалона, где существует ацетилхолиновая нейротрансмиссия.

Эффект воздействия нивалина исследован также при воспалительных заболеваниях головного мозга у 152 пациентов в Институте неврологии и психиатрии при Медицинской академии - София. Препарат применялся в дозах 2.5 mg, которые постепенно повышались до 10-20 mg в день в течение 30-60 дней. Лучшие результаты достигнуты после начала подкожной или внутримышечной аппликации на более ранних стадиях заболевания в комбинациях с витаминами В1, В6, В12, стрихнином и физиотерапией.

Нивалин применяли при разных формах церебрального паралича у детей - пирамидального, экстрапирамидального, гипотонического и смешанного (397 детей, которых лечили в детском отделении Института неврологии и психиатрии при Медицинской академии - София и в Педиатрической больнице - г.Банкя). Нивалин вводили подкожно или внутримышечно в возрастающих дозах до 10-15 mg в день в период 45-60 дней. Лучших результатов добились у детей, затронутых гипотонической формой церебрального паралича. В комбинации проводили реабилитационную гимнастику и давали витамины группы "В". При наличии эпилепсии авторы считают применение нивалина ПРОТИВОПОКАЗАННЫМ!

Нивалин использовали и для лечения последствий нарушений мозгового кровообращения (состояния после инсульта) - Килимов в 1961 г. Клинический опыт до сих пор показал, что эффект нивалина проявляется лучше всего, если лечение начинается на ранних стадиях заболевания, и если оно комбинировано с лечебной гимнастикой. Дозы возрастают с 2.5 mg  до 10-15 mg в день. Продолжительность лечебного курса достигает 40-45 дней и повторяется через месяц - полтора. Таким же образом  поступают при лечение афазического синдрома (Даскалов, Атанасов 1980), применяя одновременно и логопедическую реабилитацию.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях спинного мозга

Shenk и сотрудники (1956) наблюдали положительный эффект применения нивалина в лечении последствий поражения двигательных нейронов спинного мозга вирусом полиомиелита. Эпидемический характер заболевания, особенно в детском возрасте, и следующие за ним инвалидизирующие организм устойчивые параличи и парезы делают нивалин незаменимым терапевтическим средством. Характерные особенности лечения полиомиелита нивалином таковы:

1. Раннее начало применения - после перехода фебрильного периода, т.е., на 3,4 дне.
2. Большая продолжительность лечения - 50-100 дней.
3. Повторяемость терапевтических курсов.
4. Постепенное увеличение доз до 0.05 mg, при распределении на несколько приемов.
5. Сочетание с реабилитационной гимнастикой и приемом витаминов группы "В"

Обычно началу лечения остаточных двигательных нарушений детей, переболевших полиомиелитом, предшествует "функциональный тест нивалином", заключающийся в том, что до и через 30 min после однократного укола нивалином проводится точное исследование и сравнение изменений в моторной сфере проходящего  лечение ребенка, чтобы оценить тактику применения медикамента (13).

Дозирование нивалина в детском возрасте учитывает возрастные интервалы: от 3 до 5 лет - 0.5 mg; от 5 до 6 лет - 0.75 mg; от 7 до 9 лет - 1.0 mg; от 10 до 12 лет - 1.25 mg; от 13 до 14 лет - 1.5 mg; от 15 до 17 лет - 2.5 mg. Если рассмотреть соотношение между возрастным интервалом и соответствующим весом, усредненным по статистическим антропометрическим таблицам, станет видно, что нивалин применяли у детей, переболевших полиомиелитом, в дозах от 0.03 до 0.05 mg/kg телесного веса в день, и эта доза значительно ниже использованной для декураризации.

Лечебные результаты применения нивалина при остаточных двигательных нарушениях вследствие полиомиелита зависит от объема затронутых мотор-нейронов, тяжести и давности заболевания. Лечение нивалином при таком тяжелом инвалидизирующем заболевании является одной из обнадеживающих возможностей.

Положительные результаты, достигнутые после применения нивалина при такой патологии, обусловлены эутрофическим эффектом в зоне синапсов и раскрытия новых "колатеральных" временно ингибированных синапсов, которые подключаются компенсаторно.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях периферийной нервной системы

Нивалин нашел широкое применение при лечении невритов лицевого нерва, полиневритов и радикулоневритов разной этиологии, невральгии n.trigeminus, в комбинации с витаминами группы "В", физиотерапией и ионофорезом с нивалином. Установлено, что  препарат обладает анальгетическим эффектом, особенно при невральгии n.trigeminus, что выяснил Cozanitis в 1983 г. Тот же автор указывает и на структурное сходство галантамина с морфином, но пока еще не обнаруживается связь анальгетических свойств нивалина  с этим фактом.

Нивалин успешно применялся и применяется при лечении токсических нарушений VІІІ черепно-мозгового нерва ототоксическими антибиотиками (Pikocne, 1962 г.).

При заболеваниях периферийной нервной системы кроме инъекционного и перорального приема, нивалин применяется при помощи электрофореза.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и его применение при помощи электрофореза

Галантамина гидробромид подлежит электролитической диссоциации, причем фармакологически активная часть - галантамин - имеет положительную нагрузку (катион). С помощью ионофореза нивалин вводят под кожу и в подкожную ткань, где образуется депо. Таким образом продлевается его локальная бионаличность, осуществляется более прямое воздействие на заболевший нерв и во избежание нежеланных систематических побочных действий медикамента. Нивалин вводят на положительном электроде (аноде), причем между ним и кожей располагают гигроскопическую пластину (чаще всего это фильтровальная бумага), пропитанную 1-2 ml 0.25% раствора медикамента. Размеры анода 6 х 6 cm или 4 х 9 cm. Интенсивность электрического тока 0.20 mA/cm2. Для маленьких детей она не должна превышать 0.21 mA/cm2. Время продолжительности процедуры постепенно продлевается с 10-15 до 25 минут, и при курсе 15 сеансов. Через 30 дней по мере необходимости лечение повторяется.

Электроионофорез с нивалином успешно применяется в комплексной терапии плекситов, радикулитов и невритов.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при лечении заболеваний глаз

В 1960 г. И.Василев и С.Дыбов сделали доклад перед Офтальмологической ассоциацией Франции о 97 случаях лечения глаукомы нивалином. Авторы добились лучших результатов при третировании начальной и, частично, конгестивной формы глаукомы. Проводили аппликацию препарата по индивидуальным схемам в форме капель для глаз и онимента.

Нивалин применяли также при лагофтальмусе вследствие паралича лицевого нерва до восстановления функций орбитальной мышцы и при парезах n.abducens разной этиологии, и при этом они добились очень хороших результатов при устранении девиации и диплопии.

Очень хорошего эффекта добились также при лечении нивалином миастенического опущения век. Удовлетворительные результаты достигнуты также при лечении состояний неполной атрофии зрительного нерва.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях, связанных с нарушением передачи нервных импульсов в нервно-мышечные синапсы

В 1957 г. Edelstein впервые применил нивалин для лечения больных с прогрессивной мышечной дистрофией. Положительные результаты дали основание Георгиеву и сотрудникам продолжить исследования в этом направлении и разработать принципиальную схему такого лечения (1960 г.). Авторы применяли нивалин в 32 случаях больных миопатиями - прогрессивной мышечной дистрофией, миастенией гравис, дистрофической миотонией, нервно-мышечной атрофией, спинальной мышечной атрофией и врожденной миотонией. Дозу нивалина увеличивали на 2.5 mg каждые 2-3 дня, и она достигала 10 mg, в единичных случаях - 20 mg. Лечение продолжалось от 17 до 55 дней. Авторы установили, что эффект нивалина проявляется медленнее в сравнении с эффектом неостигмина, однако, он длится больше и имеет меньше побочных действий.

Не удалось добиться положительного лечебного результата в 6 из случаев, когда заболевание было большой давности. Лучших результатов добились при лечении случаев миастении гравис.

Аналогичных результатов добились Bergaminy и Badgiore (1960), De Renci (1961), Настев и сотрудники (1960), табл.2. Пернов и сотрудники группировали и распределили свой лечебный подход на два основных периода - период низких доз и период высоких доз. Они подчеркнули долгосрочность лечебных курсов и необходимость в их повторении через 40-50 дней.

В заключение следует сказать, что нивалин является удачным элементом комплекса лечебных средств при такой сложной и тяжелой патологии.

Табл.2. Лечение заболевания с нарушением нервно-мышечной проводимости

Авторы	Нозологическая едниица	Доза	Эффект
Edelstein (1957)	Прогрессивная мышечная дистрофия - 11 детей	30 дней	7-хороший 3-слабый 1-нет
Георгиев и коллектив (1960)	Прогрессивная мышечная дистрофия-14	2.5 mg	5-хороший 5-удовлетворит. 4-нет
	Миастения гравис - 8	до 10 mg	1-очень хорош. 4-удовлетворит. 3-слабый
	Дистрофическая миотония - 2	(единичный случай 20 mg)
	Врожденная миотония - 1		3-удовлетворит. 1-слабый 1-нет
	Нервно-мышечная дистрофия - 3
	Спинальная мышечная атрофия - 2
Bergamini и Beggiore	Прогрессивная мышечная дистрофия-23	Авторы рекомендуют постепенное увеличение дозы	17%-хороший 31%-удовлетв. 52% - нет
	Миастения гравис - 6		50% - хороший
	Миопатическая мышечная дистрофия - 9		45% - удовлетв.
	Мультипленный склероз - 8
De Renzi (1961)	Миастения гравис - 2		9 - хороший
	Миопатия
Настев и коллектив (1960)	Прогрессивная мышечная дистрофия-7		5 – удовлетвор. 2 - нет
	Нервно-мышечная дистрофия - 3		1 – удовлетвор. 2- нет
Пернов, Николов (1962)	Спинальная мышечная атрофия - 5 (Werdinig-Hoffmann)	от 0.003 до 0.015 в день через интервал 12 часов	2-удовлетвор. 2-слабый 1-нет

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при лечении функциональных сексуальных смущений

Климов (1962) получил хорошие результаты при лечении импотенции коеунди, проводив лечебные курсы нивалином в течение 30 дней. Длительное исследование (Трайков, Пасков) с 1964 по 1973 гг. на 170 мужчинах показало, что нивалин имеет эффект в случаях психогенной сексуальной импотенции без ограниченных нарушений моче-половой системы и без эндокринных смущений в 63.5% из случаев. Нивалин принимали перорально, в форме таблеток с постепенно увеличивающейся дозой до 30 mg в день в 2-3 приема. Лечение нивалином приводит к стабилизации и созданию устойчивой эрекции и к устранению эякуляции прекокс.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) в качестве антидота

Антагонизм между нивалином и антихолинергическими веществами дает предпосылки для применения препарата в качестве их антидота. В 1977 г. Cozanitis сообщил об успешном преодолении последствий интоксикации скополамином путем введения внутривенно 20 mg нивалина.
В этом случае, а и впоследствии путем экспериментальных данных установлено центральное воздействие галантамина гидробромидата. Данные ЭЭГ показали, что он устраняет синхронизацию волн, вызванных скополамином.

Упомянутый выше антикурарный эффект нивалина определяет его в качестве антидота недеполяризующих миорелаксантов.

Механизм действия нивалина на уровне синаптической нейротрансмиссии путем ингибирования ацетилхолинэстеразы, его стабильная фармакокинетика, хорошая толерантность организма к препарату  определяют его применение при заболеваниях на разных уровнях нервной системы, при всех степенях тяжести болезни.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при лечении энурезис ноктурна у детей

Пернов и сотрудники (162) первыми сообщают об успешном лечении нивалином ночного недержания мочи у детей Они лечили 12 детей в возрасте от 4 до 14 лет, состояние которых было обусловлено функциональными или органическими причинами. Только у одного пациента не удалось добиться оздоровительного эффекта. Лечебный курс продолжался 30 дней. При более устойчивых случаях заболевания авторы повторяли лечение.

В 1980 Г. Чакыров лечил 75 детей с ночным недержанием мочи электрофорезом с нивалином. У 22.7% пациентов был получен великолепный результат, у 45.9% - хороший эффект и 32% остались без улучшения.

При этой технологии нивалин устойчив - после 15-месячного периода процент выздоровевших снизился только до 20.6%.

Индикации о применении нивалина

Применяется в разных областях медицины, а именно:

Анестезиология и хирургия - для устранения эффекта недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов и для лечения постоперационных парезов, кишечника и мочевого пузыря.

Неврология - полиомиелит (непосредственно после окончания фебрильного периода, а также в восстановительный и остаточный период), при невритах, миопатиях, миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, детском церебральном параличе, родовом параличе у новорожденных, ночном недержании мочи, резидуальных парезах после кровоизлияния мозга и некоторые формы импотенции.

Психиатрия - олигофрения.

Физиотерапия - применяют при электрофорезе при неврите слухового, лицевого и других нервов; при невритах, облитерирующем эндатерите, ангионеврозах, акроцианозе, дисгидрозе и нейродермите.

Токсикологоия - при отравлении морфином и его аналогами.

Рентгенология - для облегчения функциональной диагностики желудочно-кишечного тракта: холецистографии и холангиографии.

Противопоказания применения нивалина ( галантамина гидробромид )

Бронхиальная астма, брадикардия, стенокардия, сердечная недостаточность, эпилепсия, гиперкинез.

Лекарственные взаимодействия нивалина ( галантамина гидробромид )

Нивалин антагонизирует действие морфина и его аналогов относительно его ингибирующего воздействия на центр дыхания. Между нивалином и М-холиноблокираторами (атропином, хоматропином), ганглиоблокираторами (бензогексонием, пентамином, пахикарпином), недеполяризующими миорелаксантами (диплацином), хинином и новокаинаммидом существует фармакологическая несовместимость.

Дозировка и способы применения нивалина ( галантамина гидробромид )

Применяется парентерально: подкожно, внутримышечно и внутривенно. Лечение начинается с наименьшей эффективной дозы, которую постепенно увеличивают. Максимальная одноразовая доза нивалина для взрослых - 10 mg подкожно, а максимальная суточная доза - 20 mg.

У детей применяют подкожно в следующих суточных дозах:

от 1 года до 2 лет	- от 0.25 до 1.0 mg	от 9 до 11 лет	- от 1.0 до 10.0 mg
от 3 до 5 лет	- от 0.5 до 5.0 mg	от 12 до 15 лет	- от 1.25 до 12.5 mg
от 6 до 8 лет	- от 0.75 до 7.5 mg	старше 15 лет	- от 1.25 до 15.0 mg

Переносимость препарата в детском возрасте намного выше. Продолжительность лечения находится в зависимости от особенности заболевания, но чаще всего оно длится 40-60 дней. Курс лечения можно применять 2-3 раза через интервал месяц - полтора месяца. Более крупные лечебные дозы можно разделить на 2-3 приема в сутки.

В качестве антикурарного средства нивалин вводят внутривенно: для взрослых применяют дозы от 10 до 20 mg в сутки.

Внутримышечно препарат вводят при холецистографиях и холангиографиях  дозой от 1 до 5.0 mg для взрослых. Детям с параличом plexus brachialis, назначают внутримышечное введение с повышением доз от 0.5 до 5.0 mg в сутки в течение 40 дней.

Применяется также орально в форме таблеток и сиропа.

Суточная доза таблеток для взрослых  - 10-40 mg. Дневную дозу распределяют в 2-3 приема, причем специально при миастении гравис принимают 3 раза в день. Таблетки принимают спустя 1 час после еды. Курс лечения продолжается от 40 до 50 дней. При необходимости курс повторяют через интервал в месяц - полтора.

Сироп для детей и взрослых:

Дети:от 1 года до 2 лет - 2 х по 1/2 чайной ложки
от 3 до 5 лет- 2 х по 1 чайной ложке
от 6 до 9 лет- 3 х по 1 чайной ложке
от 10 до 14 лет- 3 х по 2 чайных ложки
старше 14 лет и взрослые- 3 х по 1/2 столовой ложки

Нивалин применяют и для ионофореза, используя 1-2 ампулы 2.5 mg. Используют ток силой 1-2 mA с продолжительностью процедур в 10 min.

Препарат применяют локально при невритах, радикулитах и плекситах. Для данной цели используется фильтровальная бумага, пропитанная 1-2 ml 0.25% раствора нивалина, которую кладут на пораженный участок кожи.

При глаукоме применяется конъюнктивиально 1% -ый раствор нивалина по 1-2 капли в глаз 2-3 раза в день в период без приступов, или в форме нивалиновой ванночки для  глаза во время острого приступа.

Побочное действие нивалина ( галантамина гидробромид )

При правильной дозировки переносимость препарата хорошая. При передозировке и индивидуально повышенной чувствительности может возникнуть повышенная саливация, потение, рвота, головокружение и, реже, брадикардия.

Меры предосторожности нивалина ( галантамина гидробромид )

При возникновении нежеланного побочного эффекта действия нивалина, или при передозировке необходимо уменьшить суточную дозу, или приостановить лечение на 2-3 дня, а затем продолжить его с применением меньших доз. При необходимости можно применить в качестве антидота атропин.

Лекарственная форма нивалина ( галантамина гидробромид )

1. Nivalin - ампулы 1.0 mg; 2.5 mg; 5.0 mg и 10.0 mg в 1.0 ml в упаковках по 10, 50 и 100 шт.
2. Nivalin таблетки 1.0 mg и 5.0 mg по 50 шт. в упаковке;
3. Nivabex сироп - комбинация Nivalin и витаминов группы "В" - флаконы 125 ml;
4. Nivalin сироп - 0.5 mg/ml - флаконы 125 ml.

Хранение

Хранить в прохладном и защищенном от прямого солнечного света месте.

О нивалине ( галантамина гидробромид ) 

Нивалин ( галантамина гидробромид ) является конкурентным обратимым ингибитором фермента ацетилхолинэстеразы (AChE), за счет которого обеспечивается замедление гидролиза эндогенного медиатора ацетилхолина. Действующее вещество Нивалина — алкалоид галантамина гидробромид, извлеченный из подснежника белоснежного (Galanthus nivalis) по технологии, разработанной болгарскими учеными в 1956 г. Препарат облегчает холинергическую передачу, усиливая и пролонгируя действие эндогенного ацетилхолина, является эффективным как при пероральном, так и при парентеральном применении. Нивалин облегчает нервно-мышечную передачу в скелетных мышцах, проявляет антагонизм в отношении курареподобных средств недеполяризующего действия, повышает тонус гладких мышц внутренних органов, усиливает секрецию экзокринных желез. Вызывает миоз, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм аккомодации.

Первоначально Нивалин ( галантамина гидробромид ) применяли в анестезиологической практике в качестве антагониста эффекта недеполяризующих миорелаксантов, затем он быстро перешел в другие области медицины — неврологию, офтальмологию, гастроэнтерологию, реаниматологию, кардиологию, физиотерапию. При индивидуальной дозировке, зависящей от показаний, для него характерно «мягкое» проявление эффекта. Применение Нивалина показано как у взрослых, так и в детской практике.

Широкое применение находит Нивалин ( галантамина гидробромид ) в неврологической практике. Способность Нивалина проникать через гематоэнцефалический барьер, его широкий терапевтический индекс, хорошая переносимость с редкими и маловыраженными побочными эффектами, как и возможность введения в организм разными путями (перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриглазно, электрофоретически) превращают его в средство выбора при лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы, когда необходимо потенцировать ацетилхолиновую нейротрансмиссию.

Области применения  Нивалина ( галантамина гидробромид ) 

• Токсикология
• Анестезиология
• Неврология
• Другие области применения

Нивалин ( галантамина гидробромид ) - обратимый ингибитор фермента ацетилхолинестеразы, который:

1. Обеспечивает замедление гидролиза эндогенного медиатора ацетилхолина;
2. Обеспечивает накопление ацетилхолина в постсинаптичных мембранах;
3. Способствует процессу обратимой ингибиции холинестеразы в мозге, эритроцитах, мышцах и сыворотке крови;
4. Препятствует эффекту недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов;
5. Легко преодолевает гематоэнцефалический барьер;
6. Проявляет антихолинестеразную активность на всех уровнях центральной нервной системы, где осуществляется передача  нервных импульсов с участием ацетилхолина;
7. Повышает интенсивность нервного импульса, идущего к мышечной ткани;
8. Активизирует кишечную и уретральную деятельность, стимулирует детрузорную функцию мочевого пузыря;
9. Улучшает функции памяти больных с когнитивным дефицитом при деменции разного типа;
10. Обладает умеренным гипотензивным действием в низких и средних дозах.

Опыт применения лекарственного препарата Нивалин ( галантамина гидробромид ) 

Широкое применение находит Нивалин в неврологической практике. Способность Нивалина проникать через гематоэнцефалический барьер, его широкий терапевтический индекс, хорошая переносимость с редкими и маловыраженными побочными эффектами, как и возможность введения в организм разными путями (перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриглазно, электрофоретически) превращают его в средство выбора при лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы, когда необходимо потенцировать ацетилхолиновую нейротрансмиссию. Читать дальше. 

Фармакологическое действие Нивалина ( галантамина гидробромид ) 

«Нивалин» является конкурентным обратимым ингибитором фермента ацетилхолинэстеразы (AChE), обеспечивающего замедление гидролиза эндогенного медиатора ацетилхолина (ACh) и его накопление в чувствительных к холину постсинаптичных мембранах. Препарат способствует процессу обратимой ингибиции холинэстеразы в мозге, эритроцитах, мышцах и сыворотке крови. Его воздействие на холинэстеразу мозга в 10-12 раз превышает воздействие физостигмина, поскольку «Нивалин» легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. 

«Нивалин» повышает интенсивность нервного импульса, идущего к мышечной ткани, усиливает сокращение мышц, препятствует эффекту недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов, причем его воздействие проявляется через 20-30 секунд после парентерального введения и продолжается 30-60 минут. Препарат улучшает функции памяти больных с когнитивным дефицитом при деменции разного типа.   

«Нивалин» стимулирует частоту и тонус сокращения гладких мышц, активизируя кишечную и уретральную деятельность, стимулирует детрузорную функцию мочевого пузыря.

«Нивалин» обладает умеренным гипотензивным действием в низких и средних дозах.

Схема. Механизм действия препарата Нивалин  ( галантамина гидробромид ) 

Сегодня препарат Нивалин ( галантамина гидробромид ) представлен на российском рынке в виде инъекционного раствора в ампулах по 1 мл, содержащий галантамина гидробромид в концентрациях: 1 мг (0,1%), 2,5 мг (0,25%), 5 мг (0,5%), 10 мг (1%). Таблетированная форма препарата ожидается в России в начале 2006 года.