Глутатионпероксидаза

Боевая ничья

Живой организм представляет собой динамическую систему, жизнедеятельность которой поддерживается за счет окислительно-восстановительных реакций. Концентрация свободных радикалов, образующихся в процес-се редокс-реакций, в частности, свободных форм кислорода, удерживается на допустимом уровне системой антиоксидантной (антиради-кальной) защиты.

Нарушение равновесия процессов генерации и нейтрализации свободных радикалов приводит к нарушениям структуры биологических мембран, развитию процессов переокисления липидов, нарушениям формулы крови, нарушениям снабжения тканей кислородом и питательными веществами (трофики) и интоксикации клеток. Одним из основных видов поражения клеток свободными радикалами является разрушение жирных кислот, входящих в состав клеточных мембран (перекисное окисление липидов, или ПОЛ). В результате в клеточной оболочке возникают сквозные каналы, что приводит к нарушению жизнедеятельности клетки и ее гибели.  Перекиси липидов, в свою очередь, представляют собой реакционно-активные молекулы, которые включаются в цепочку свободнорадикальных превращений. "Укушенные" свободными радикалами молекулы становятся "вампирами", которые заражают оксидантным вирусом здоровые молекулы белков и липидов. Окисление липидных структур лежит в основе развития многих заболеваний, в том числе атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетической ангиопатии. Жирные кислоты легко поддаются окислению (вспомните, например, как прогоркает растительное масло в стеклянной бутылке), поэтому оболочки клеток содержат большое количество жирорастворимых антиоксидантов, таких как витамины Е и А, задействованных в механизме защиты от ПОЛ.

ГПО: "скорая помощь" для клетки

Но существует и специфическая "скорая помощь" окисленным жировым молекулам - глутатион-ферментный автономный комплекс, в который входят трипептид глутатион и антиоксидантные ферменты глутатионпероксидаза, глутатион-S-трансфераза и глутатион-редуктаза.  Глутатионпероксидаза служит катализатором реакции восстановления перекисных липидов с помощью глутатиона и в огромной степени ускоряет этот процесс. Глутатион же является центральной фигурой в этой реакции, но при этом сам переходит в окисленную форму. Окисленный глутатион практически сразу же восстанавливается под действием фермента глутатионредуктазы и вступает в реакцию с новыми молекулами пероксидов. В результате такого процесса окисленные липиды полностью восстанавливаются или превращаются в менее токсичные соединения. Весь глутатион-ферментный комплекс предотвращает поврежде-ние клеточных оболочек вследствие разрушения липидных молекул свободными радикалами. Глутатионпероксидаза, так же, как и СОД, является по своей структуре белком-металлоферментом. Для ее выработки необходим селен, причем в достаточно больших количествах, так как каждая молекула ГПО содержит 4 атома селена. При недостаточном количестве селена вместо ГПО образуется глутатион-S-трансфераза, которая разрушает только перекись водорода. Тоже нужная штука, но ГПО она не заменит. При дефиците селена у нас нет и глутатионпероксидазы, а значит, открывается громадная брешь в обороне от оксидативного стресса и связанных с ним болезней - атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, ревматоид-ного артрита и катаракты. Так же, как и СОД, глутатионпероксидаза - это не один фермент, а целое семейство (у человека установлено наличие 8 видов глутатионпероксидаз). Важнейшие из них работают в цитоплазме и клеточных митохондриях, другие - в крови и кишечнике.  ГПО является одним из важнейших звеньев антиоксидантной защиты организма. Для клетки в целом активность глутатионпероксидазы значительно важнее, чем других антиоксидантных ферментов. Так же, как и каталаза, ГПО способна разрушать и перекись водорода, но она более чувствительна к низким концентрациям H2O2, которые возникают чаще. В некоторых тканях (клетки мозга, сердце) каталазы почти нет, поэтому глутатионпероксидаза играет там роль основного антиоксидантного фермента.  Наибольшее количество глутатионпероксидазы сосредоточено в печени, эритроцитах, надпочечниках. Значительное ее количество содержится в нижних дыхательных путях, где она нейтрализует поступающие из внешней среды озон, окись азота и другие активные вещества.  Активность глутатионпероксидазы в организме во многом определяет динамику патологических процессов. При снижении активности ГПО нарушается защита клеток печени от алкоголя и опасных химических веществ, значительно повышается риск возникновения онкологических заболеваний. В настоящее время глутатионпероксидаза рассматривается как перспективное средство предотвращения рака. При низкой активности ГПО и низком уровне селена возможно возникновение бесплодия, развитие ревматоидного артрита и других заболеваний. Помимо селена, активность глутатионпероксидазы зависит также от содержания в организме витаминов А, С и Е, серосодержащих аминокислот и, естественно, глутатиона. По некоторым данным, необходимы также витамины группы В - ниацин (никотинамид) и рибофлавин. Необходимо также учитывать роль микробиоты (полезной кишечной микрофлоры) в метаболизме всех металлозависимых ферментов: каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Кишечная микрофлора или напрямую участвует в их производстве, или подготавливает процессы ферментирования. Так, например, никто иной, как кишечные микробы, присоединяет к молекуле глутатиона четыре атома селена, которые образуют молекулу ГПО.

Антиоксидантный резерв

Роль антиоксидантов заключается в предотвращении активации онкологических факторов и нормализации иммунного статуса. Эта роль выполняется на многих уровнях и за счет многих механизмов. Перечислим важнейшие факторы антиоксидантной защиты человеческого организма. 1. Главную роль в нейтрализации активных кислородных радикалов играют ферменты каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и глутатион-редуктаза. Супероксиддисмутаза является ферментом-прерывателем цепного процесса. Она превращает наиболее активные супероксидные анионы в менее активную перекись водорода, разрушаемую каталазой. Каталаза и глутатионпероксидаза восстанавливают перекисные радикалы, провоцирующие цепную свободнорадикальную реакцию, до неактивного состояния.  Все эти антиоксидантные ферменты и их изоформы представляют собой металлоферменты. Их активные центры содержат микроэлементы - цинк, железо, магний, марганец, селен. Поэтому эти микроэлементы также относят к числу антиоксидантов. 2. Главными антиоксидантными клеточными субстратами (инициаторами реакций, которые катализируют ферменты) являются трипептид глутатион, аминокислота цистеин и другие тиолы (органические вещества, содержащие серу). Глутатион является центральным компонентом антиоксидантных систем почти всех клеток и органов. Его антиоксидантное действие связано с переносом сульфгидрильных групп. При работе глутатионпероксидазы он превращается в дисульфид. Глутатионредуктаза переводит глутатион в восстановленную форму. Глутатион-S-трансфераза осуществляет детоксика-цию токсичных соединений в гепатоцитах путем переноса на них атомов серы.  3. Другую группу веществ, которые клетки используют для защиты от окислительного стресса, составляют витамины и квазивитамины. Альфа-токоферол (витамин Е) играет ведущую роль в метаболизме селена, который является составной частью глутатионпероксидазы. Кроме того, защищая липиды мембран от пероксидных радикалов, токоферол снижает потребность клеток в глутатионпероксидазе.  Витамин С работает совместно с глутатионом и токоферолом. Кроме участия в окислении эндогенных и чужеродных веществ в межклеточной среде, он играет роль восстановителя (например, восстанавливает окисленный витамин Е). Липоевая кислота представляет собой универсальный окислительно-восстановительный фактор: работая и в жировой среде (клеточные мембраны), и в водной (межклеточная жидкость), она восстанавливает глутатион, витамины С и Е, и коэнзим Q10. Церулоплазмин - транспортный белок для меди - проявляет супероксид-дисмутазную активность: он нейтрализует супероксидные радикалы в крови, которые освобождаются макрофагами и нейтрофилами во время фагоцитоза в очагах воспаления. Он также окисляет двухвалентное железо до стабильной трехвалентной формы.  4. Фенольные соединения (флавоноиды, полифенолы)  Наличие у полифенолов различных гидроксильных, метильных, метоксильных, ацетильных и других группировок определяет их способность к ступенчатой отдаче электронов, а это позволяет им легко инактивировать свободные кислородные радикалы и образовывать стабильные комплексы со свободными ионами металлов, которые могут катализировать окислительные процессы.  Таким образом, антиоксидантная служба здоровья представляет собой четко функционирующую систему, в центре которой находится глутатионовый комплекс. В этой системе взаимодействуют витамины, микроэлементы, ферменты и серосодержащие аминокислоты. Антиоксиданты, окисленные в процессе нейтрализации свободных радикалов, восстанавливаются витамином С, глутатионом и липоевой кислотой. Эти антиоксиданты, а также питательные вещества, необходимых для их воспроизводства, представляют собой антиоксидантный резерв организма, определяющий его резистентность и жизнестойкость. При интенсификации свободнорадикальных процессов, дефиците витаминов Е, С, бета-каротина, глутатиона, селена и других веществ может наступать истощение антиоксидантной системы. Прием антиоксидантных комплексоввосстанавливает (пополняет) пул основных антиоксидантов в организме, которые интенсивно расходуются при стрессах и патологических состояниях.