Некоторые аспекты применения современых противотревожных препаратов

 Р.Г. Редькин, канд. фарм. наук

Тревога – это универсальный психофизологический феномен высшей нервной деятельности, имеющий важную защитную функцию, а также лежащий в основе механизмов адаптации и сохранения вида. Однако условия жизни современного человека давно вышли за пределы «нормы», а постоянные психические и физические перегрузки излишне провоцируют эту реакцию, переводя ее в так называемую патологическую тревогу или генерализованное тревожное расстройство (ГТР). Об аспектах безопасного купирования тревоги современным арсеналом противотревожных препаратов и пойдет речь ниже.

ГТР – это эмоциональное состояние, возникающее в ситуациях неопределенной опасности и проявляющееся в ожидании неблагополучного развития событий. По данным известного российского психиатра А.Б. Смулевича распространенность ГТР в общей популяции составляет около 6,5 %, а среди пациентов общемедицинской практики – 10-15 %.

Хронизация ГТР, т. е. переход физиологической тревоги в патологическую тревогу приводит к истощению компенсаторных возможностей нейро-эндокринной системы, в частности к нарушению баланса катехоламинов (адреналина, норадреналина) и «антистрессорных гормонов» коркового слоя надпочечников – глюко- и минералокортикоидов. В свою очередь высокий уровень стероидных гормонов, как известно, обладающих контринсулярным эффектом, приводит к нарушению действия инсулина и лежит в основе сахарного диабета, ожирения, атеросклероза и других обменных нарушений. Следовательно, хронический стресс и ГТР ведут к ряду серьезных нарушений, не говоря уже о значительном снижении качества жизни человека. Специалистам хорошо известно, что ГТР лежит в основе «класического» перечня соматических заболеваний, таких как:

• гипертоническая болезнь;
• язвенная болезнь;
• нейродермит;
• тиреотоксикоз;
• язвенный колит;
• бронхиальная астма;
• ревматоидный артрит.

Согласно современным представлениям, в развитии этих заболеваний роль ГТР настолько велика, что их называют классическими «психосоматозами».

Также считается, что тревога значительно повышает вероятность развития заболеваний:

• сердца – в 5,9 раза;
• ЖКТ – в 3,1 раза;
• органов дыхания – в 2,1 раза;
• мигрени – в 2,1 раза;
• артериальной гипертензии – в 1,7 раза.

Кроме того, ГТР способствует обострению уже имеющихся заболеваний. Так, например, люди с тревогой в 6 раз чаще посещают кардиолога, в 2,5 раза чаще – ревматолога, в 2 раза чаще – невропатолога, в 1,5 раза чаще – гастроэнтеролога.

Патологическая тревожность или ГТР может «принимать» облик других заболеваний внутренних органов. Такие пациенты предъявляют жалобы на ком в горле, боли в сердце, животе, головные боли, излишнюю плаксивость, мнительность и раздражительность, т.е. тревога может затрагивать различные органы и системы, «маскируясь» под различные заболевания (см. рис. 1).

Рис. 1

ГТР также часто сочетается с нарушением сна, нервозностью и когнитивными нарушениями (расстройства памяти и внимания, концентрации и продуктивности мышления). Кроме того, тревога наиболее часто сочетается с депрессией1. По данным специалистов, до 90% пациентов с депрессией страдают и от симптомов тревоги2 (рис. 2).

Купирование тревоги включает два главных направления – психотерапию и фармакотерапию (рис. 3). Фармакотерапия тревоги имеет долгую историю.

1 Keller M.B., Hanks D.L. J Clin Psychiatry, 1995.
2 Kaplan H.I., Sadock B.J., eds. Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences, Clinical Psychiatry. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1997.

Начиная с XIX века велись поиски эффективных противотревожных средств. Так, в это время широко применялись бромиды, однако их низкая эффективность, способность к кумуляции и токсическому поражению, известному как бромизм, послужили толчком к поиску новых препаратов с успокаивающим (анксиолитическим или транквилизирующим действием). Интересно, что слово «транквилизатор» (от лат. trancvilare – успокаивать) изначально означало не фармакологический препарат, а специальный стул, на котором фиксировали «особо беспокойных» пациентов.

На гравюре известного английского художника Уильяма Хоггарда (1735 г.) изображена прогулка любопытствующих леди по «Бедламу» — знаменитому лондонскому сумасшедшему дому. Именно здесь родился термин «транквилизатор». Правда, в те далекие времена это слово обозначало не лекарственный препарат, а стул, к которому привязывали буйных обитателей «Бедлама»

Французский хирург Анри Мари Лабори

Французский хирург Анри Мари Лабори в начале 50-х годов прошлого века впервые ввел в психиатрическую практику препарат из группы фенотиазина — хлорпромазин, известный в нашей стране под названием «аминазин», использовав его с целью премедикации. С появлением этого лекарства «физические средства» усмирения буйных больных в психиатрических клиниках ушли в прошлое. В 60-х в практику вошли барбитураты, однако ряд серьезных побочных эффектов этих препаратов (привыкание, пристрастие, индукция микросомальных ферментов печени и др.) серьезно ограничили их широкое применение.

Основной проблемой фармакотерапии тревоги в XX веке являлась неселективность действия препаратов.

ГТР – это пограничное состояние, не требующее применения «тяжелых» препаратов (нейролептиков, барбитуратов). Ведь, как правило, ГТР характерно для людей трудоспособного возраста, ведущих активный образ жизни. Кроме того, препараты, обладающие седативным действием, подавляют когнитивные функции, которые, как отмечалось выше, также снижаются на фоне тревоги. Необходимость поиска менее токсичных препаратов, не вызывающих угнетения дыхания, привыкания и пристрастия, стимулировало интенсивную разработку новых средств, которые бы купировали тревогу без седации и других побочных эффектов.

Большие надежды найти эффективные препараты для купирования тревоги появились с открытием в 60- х годах бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ), первым из которых в пратику был введен хлордиазепоксид (либриум). В мире начался «бум» бензодиазепинов, в результате которого было синтезировано более 100 соединений и зарегистрированно более 20 препаратов. Их появление рассматривалось некоторыми авторами как более важное событие, чем открытие пенициллина.

Особенности психотропного эффекта каждого из БДТ определяются соотношением фармакологических свойств в спектре действия отдельного препарата. Как известно, основными проявлениями действия, свойственными всем БДТ, являются следующие:

• анксиолитическое;
• противосудорожное;
• снотворное;
• седативное;
• миорелаксантное.

Кроме того, многие препараты этой группы обладают противогипоксическим, вегетотропным, антиаритмическим и гипотензивным действием. Таким образом, сочетание различных эффектов препарата и определяет своеобразие фармакологического спектра и показания к его применению.

БДТ — наиболее широко применяемые препараты среди психотропных веществ. Они используются не только в психиатрической практике, но и во многих других областях медицины (неврология, хирургия, дерматология, педиатрия, онкология, акушерство, гинекология и др.). По статистике 10-12 % всего населения применяют БДТ. В психиатрической практике БДТ эффективны при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. БДТ эффективны при навязчивостях, фобиях, ипохондрических синдромах. Некоторые из этих средств показаны при психогенных психозах, панических реакциях. БДТ применяются также для купирования алкогольной абстиненции, назначаются как противосудорожные и снотворные средства, используются для премедикации при подготовке к хирургическим операциям.

Механизм действия БДТ был открыт уже после введения в практику первых препаратов этой группы в конце 70-х годов. В это время в мозге человека и животных были обнаружены места специфического связывания — бензодиазепиновые рецепторы (БДР), которые локализованы в ЦНС на синаптической мембране ГАМК-эргических нейронов и находятся в непосредственной связи с ГАМК-рецептором, а конкретнее с ГАМК-А рецептором, который с другими рецепторами и субъединицами образует надмолекулярный комплекс хлорного канала. Наряду с БДР в супрамолекулярный комплекс входят ГАМК-А рецептор, барбитуровый сайт, стероидный компонент, Ro 544664, Zn2+, аверметин, которые связаны с хлорным каналом.

ГАМК-А рецептор является гетероолигомером пентамерной структуры. Различают альфа, бета, гамма, омега подтипы рецепторов, из них известны, например, 6 вариантов альфа и 2 варианта бета. Состав известного ГАМК-А рецептора включает 2 альфа, 2 бета, 1 гамма и 1 омега подтипы. БДР тоже поликомпонентен по подтипам. Различают БДР I и БДР II. БДР I состоит из альфа 1, бета 2, гамма 2. До настоящего времени полностью не открыта нейробиологическая значимость этой гетерогенности подтипов рецепторов. Однако в настоящее время она используется для поиска избирательно действующих веществ.

Группа препаратов БДТ гетерогенна, т.е. разные препараты, в зависимости от структуры, имеют различный набор фармакологических эффектов и профиль переносимости. Так, БДТ можно разделить на две большие группы:

• «большие» БДТ (Диазепам (Сибазон IC), Феназепам IC, Хлордиазепоксид и др.);
• «малые» или «дневные» БДТ (Гидазепам IC, Рудотель, Кассадан и др.).

Для «дневных» БДТ характерно собственно анксиолитическое (успокаивающее действие) и отсутствие других эффектов, угнетающих ЦНС. 

Принцип действия бензодиазепинов состоит в следующем. БДТ связываются с БДР (подтип альфа 1 и гамма 2), увеличивается сродство к ГАМК-А рецептору, выделяется ГАМК, которая взаимодействует с двумя бета подтипами рецепторов — усиливается частота открытия хлорных каналов; увеличивается ток хлора внутрь нейрона — происходит гиперполяризация мембраны, и развивается процесс торможения (подавление нейронной активности).

По современным представлениям «дневные» БДТ являются самой безопасной группой БДТ для терапии ГТР в амбулаторной практике. Среди них выделяется препарат Гидазепам IC (Gidazepam IC), выпускаемый фармацевтической компанией «ИнтерХим». Гидазепам IC – это препарат с оригинальной структурой молекулы, разработанный Физикохимическим институтом им. А. В. Богатского НАН Украины, Одесским госуниверситетом им. И. И. Мечникова и НИИ фармакологии АМН России. Гидазепам IC выпускается в таблетках по 0,02 и 0,05 г.

Молекула гидазепама отличается от других 1,4-бензодиазепинов, тем, что содержит остаток глицина (на рисунке обведен зеленой линией) и связанную с ним гидразиновую группу. Именно ее наличием можно объяснить активирующий эффект в фармакодинамике Гидазепама IC, в отличие от других БДТ. Остаток глицина при метаболизме препарата отщепляется, а как известно, глицин является тормозным нейромедиатором ЦНС. Гидазепам IC является пролекарством – в результате метаболизма образуется его активный метаболит – 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-он, также обладающий анксиолитическим действием3 (рис. 4). Особенности фармакокинетики гидазепама дают возможность использовать его как транквилизатор с низким риском развития побочных явлений. Анксиолитическое действие Гидазепама IC проявляется в достоверном уменьшении эмоционального напряжения, беспокойства, устранении симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха)4.

3 Zherdev, V.P.; Neznamov, G.G.; Kolyvanov, G.B.; Litvin, A.A.; Otabekova, S.G. (May 1993). “The pharmacokinetic aspects of the clinical action of gidazepam”. Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia 56 (3): 50–2. 4 Korkhov, V.M.; Tkachuk, N.A.; Makan, S.Y.; Pavlovsky, V.I.; Andronati, S.A. (Feb 2002). “Affinities of gidazepam and its analogs for mitochondrial benzodiazepine receptors”. Journal of receptor and signal transduction research 22 (1-4): 411–20.

Гидазепам IC применяют как дневной транквилизатор при невротических, психопатических астениях, при состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, нарушением сна, а также при эмоциональной лабильности; для купирования абстинентного синдрома и в качестве поддерживающей терапии в период ремиссии при хроническом алкоголизме; при логоневрозе, мигрени.

Таблетки Гидазепама IC назначают по 20–50 мг 3 раза в сутки не разжевывая, постепенно увеличивая дозу. Режим дозирования и продолжительность курса лечения подбираются индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента, переносимости препарата. Средняя суточная доза при неврозах — 60–200 мг, при мигрени и логоневрозах — 40–60 мг, при алкогольной абстиненции — 150 мг. Высшая суточная доза при алкогольной абстиненции — 500 мг. Препарат хорошо переносится и обладает высоким профилем безопасности, поэтому может использоваться для быстрого купирования тревоги и назначаться курсами до 1-2 месяцев. Еще одним важным аспектом является то, что Гидазепам IC в виду высокой безопасности отпускается по рецептам Ф-1 и не требует строгой учетности.

Как уже отмечалось выше, патологическая тревога приводит к дезадаптации организма и проявлению тревоги в виде различных нарушений со стороны внутренних органов и систем. При тревожных состояниях, сопровождающихся дезадаптацией, чувством усталости, астенией, может с успехом применяться другой оригинальный безрецептурный транквилизатор – Мебикар IC, также выпускающийся компанией «ИнтерХим».

Мебикар IC – это оригинальный отечественный препарат, который был внедрен в медицинскую практику около 30 лет назад (Приказ МЗ СССР № 868 от 18.09.1978 г). Метод синтеза мебикара был разработан украинским профессором В.М. Повстяным.

Мебикар IC относится к небензодиазепиновым, «дневным» транквилизаторам и по структуре принадлежит к циклическим производным мочевины (рис. 5). Мочевина, как известно, является нетоксичным эндогенным метаболитом азотистого обмена, что и обусловило высокий профиль безопасности Мебикара IC, который в 150 раз менее токсичен, чем диазепам.

Оригинальная структура мебикара обуславливает и его не похожий на другие транквилизаторы механизм действия. Так, мебикар преимущественно действует на серотонинергическую систему ЦНС. В малых и средних дозах он усиливает эффект предшественника серотонина — триптофана. Экспериментально установлено, что мебикар достоверно повышает содержание серотонина в стволе мозга крыс5. Эффекты серотонинергических антидепрессантов и мебикара практически подобны, однако мебикар лишен характерных для них побочных эффектов. Антидепресантные свойства мебикара очень важны, поскольку, как отмечалось выше, тревога часто сопутствует депрессии и наоборот. Таким образом, Мебикар IC может устранять как проявления тревоги, так и прояления депрессии, т.е. обладает преимущественно тимолептическим действием (регулирует настроение).

Фармакологические свойства Мебикара IC:

• антиастенический (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении);
• мягкий психостимулирующий;
• антидепрессивный;
• ноотропный (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений и критических возможностей, улучшение кортикального контроля субкортикальной активности, мышления, внимания, речи);
• мнемотропный (положительное влияние на память, обучаемость);
• адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам, повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов).

Мебикар IC выпускается в таблетках по 0,3 г № 20 и отпускается из аптек без рецепта в виду высого профиля безопасности, низкой вероятности передозировать препарат и хорошей переносимости. Мебикар IC принимают внутрь по 0,6 г (2 таблетки) 2–3 раза в день. При легких кратковременных ситуационных расстройствах здоровым людям достаточно однократного приема. Если расстройство протекает длительно, лечение продолжают несколько недель (месяцев), назначая препарат по индивидуальной схеме.

Мебикар IC рекомендуют в комплексной терапии при отказе от табакокурения, как средство, ослабляющее никотиновую зависимость.

5 Вальдман А.В., Заиконникова И.В., Козловская М.М., Зимакова И.Е. Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1980; 92 (5): 568–70.

Препарат рекомендуют во время комплексной терапии как средство, ослабляющее никотиновую зависимость. При применении средств, ослабляющих никотиновую зависимость, препарат назначают по 600—900 мг (2– 3 таблетки) 3 раза в сутки, ежедневно на протяжении 5–6 нед.

Мебикар лучше переносится, чем транквилизаторы бензодиазепинового ряда: он не вызывает эмоциональной притупленности, снижения инициативы и активности, ухудшения внимания и памяти, заторможенности, мышечной расслабленности, сонливости и т. п. Прямым снотворным действием препарат не обладает.

В случае, если на фоне тревожности проявляются выраженные когнитивные нарушения (ухудшение памяти, снижение концентрации внимания и эмоциональной активности), на помощь приходит еще один препарат с широким спектром клинической активности – Нообут IC. Действующим веществом Нообута IC является фенибут (рис.6). Фенибут был синтезирован советским профессором В. В. Перекалиным и изучен в Институте экспериментальной медицины АМН СССР. В 1975 году препарат фенибут уже был включен в аптечку космонавтов, участвовавших в экспериментальном полете «Союз – Аполлон». Дело в том, что сильнодействующие БДТ снижали работоспособность и внимание космонавтов, поскольку помимо успокаивающего эффекта они оказывали угнетающее действие на ЦНС. При приеме фенибута работоспособность космонавтов оставалась на том же уровне.

Рис. 6. Молекула Нообута IC (Фенибута).

Нообут IC облегчает ГАМК-опосредованную передачу нервных импульсов в ЦНС (оказывает непосредственное влияние на ГАМК-рецепторы ЦНС), улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма в его ткани и влияния на мозговое кровообращение. Оказывает антигипоксическое и антиамнестическое действие, обладает транквилизирующими и антиагрегантными свойствами. За счет способности ингибировать активные формы кислорода обладает антиоксидантным эффектом, нормализует процесс переоксидации липидов и белков. Улучшает психологические показатели (внимание, память, скорость и точность сенсорно-моторных реакций), повышает физическую и умственную работоспособность; устраняет ощущение напряжения, тревоги и страха без нежелательного седативного эффекта или возбуждения.

Нообут IC применяют

• при астенических и тревожно-невротических состояниях;
• при беспокойстве, страхе, неврозе навязчивых состояний, психопатии;
• у лиц пожилого возраста — при бессоннице и ночном беспокойстве;
• для лечения у детей заикания, тика, энуреза;
• для профилактики тревожных состояний, возникающих перед хирургическими вмешательствами и болезненными диагностическими обследованиями (премедикация);
• как вспомогательное средство в комплексном лечении алкоголизма (для купирования психопатологических и соматовегетативных расстройств при абстинентном синдроме);
• при болезни Меньера, головокружениях, связанных с дисфункцией вестибулярного аппарата различного генеза;
• для профилактики укачивания.

Нообут IC отпускается из аптек без рецепта и рекомендуется взрослым и детям с 14 лет — по 0,25–0,5 г 3 раза в сутки, при необходимости — до 2,5 г/сут., курс 2–3 недели. Пациентам старше 60 лет — не более 0,5 г на прием.

Детям до 8 лет — по 0,05–0,01 г, 8– 14 лет — по 0,25 г 3 раза в сутки. Максимальная разовая доза: взрослым — 0,75 г, пациентам старше 60 лет — 0,5 г, детям до 8 лет — 0,15 г, 8–14 лет — 0,25 г. Купирование алкогольного абстинентного синдрома:в первые дни лечения по 0,25– 0,5 г 3 раза в дневное время и 0,75 г на ночь, с постепенным снижением дозы до стандартной для взрослых.

Отогенный лабиринтит и болезнь Меньера в период обострения: по 0,75 г 3–4 раза в сутки в течение 5–7 дней, далее при снижении выраженности вестибулярных расстройств по 0,25–0,5 г 3 раза в сутки в течение 5–7 дней, затем по 0,25 г в сутки в течение 5 дней. При легком течении заболеваний — по 0,25 г 2 раза в сутки в течение 5–7 дней и далее 1 раз в сутки в течение 7–10 дней.Головокружение при дисфункции вестибулярного анализатора сосудистого и травматического генеза: 0,25 г 3 раза в сутки 12 дней. Профилактика укачивания: 0,25–0,5 г однократно за 1 ч до предполагаемого путешествия.

Суммарные эффекты препаратов представлены в таблице. Все три препарата обладают дозозависимым эффектом – именно поэтому регулярный контакт с пациентом для подбора дозы является необходимым условием.

Сравнительная характеристика фармакологического профиля препаратов Гидазепам IC, Мебикар IC и Нообут IC

Эффект\ Препарат	Гидазепам IC	Мебикар IC	Нообут IC
Анксиолитический (противотревожный)	++++	+++	+++
Противосудорожный	+++	—	+
Активирующий	+	++	—
Антидепрессантный	—	++	+
Ноотропный	+	+++	++++
Антиоксидантный	—	++	+++
Адаптогенный	—	+++	+++
Нормотимический	+	+++	++
Антиастенический	—	++	+++
Антиамнестический	—	++	+++
Нейропротекторный	+	++	+++
Снижение влечения к алкоголю и табаку	+++	+++	+++
Показания. Особенности настроения пациента (что преобладает?)	Тревога	Тревога	Тревога
	Раздражительность	Раздражительность	—