Большинство психически больных получают комбинированную психофармакотерапию. Одновременное использование психотропных средств различных групп и классов позволяет эффективно воздействовать на разные виды психических нарушений у больных со сложной полиморфной симптоматикой и добиваться клинического улучшения в случаях резистентности к монотерапии каким-либо одним препаратом. Однако не во всех случаях одновременное назначение большого количества психотропных средств бывает клинически оправданным. Психически больным с сопутствующей соматической патологией психотропные средства назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми при лечении различных соматических заболеваний.
При совместном назначении нескольких фармакологических средств следует учитывать лекарственные взаимодействия препаратов. Установлено, что при назначении 1-5 препаратов побочные эффекты, связанные с их применением, наблюдаются у 4% больных. При одновременном применении 16-20 медикаментов осложнения наблюдаются у 54% больных.
Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности. Результатом взаимодействия лекарственных веществ чаще является изменение интенсивности эффекта препаратов, реже наблюдаются качественные изменения в их действии.
Различают разные виды лекарственных взаимодействий на клиническом уровне. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, говорят о суммации, или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС.
Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят о потенцировании, или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных и центральных анестетиков и мышечных релаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.
Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме, при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.
Таблица 1. Изоферменты цитохрома P-450 и метаболизм некоторых лекарственных препаратов
| Препараты | P-450 IA2 | P-450IIC19 | P-450IIC9/10 | P-450IID6 | P-450IIIA4 |
| Нейролептики | КлозапинГалоперидол | Клозапин, флуфеназин, галоперидол, перфеназин, ремоксиприд, респеридон, тиоридазин, тиотиксен, флупентиксол | |||
| Антидепрессанты | Амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, флувоксамин | Амитриптилин, циталопрам, кломипрамин, имипрамин, моклобемид, флувоксамин, флуоксетин | Моклобемид, флуоксетин | Амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, тримипрамин, миансерин, тразадон, сертралин, флуоксетин, пароксетин, моклобемид, венлафаксин | Амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин |
| Транквилизаторы | Диазепам | Альпразолам, бромазепам, диазепам, мидазолам, триазолам | |||
| Барбитураты | Фенобарбитал, гексенал | ||||
| Антиконвульсанты | Дифенин | Карбамазепин | |||
| Антиаритмические препараты | Максилетин, пропафенон, энкаинид, флексаинид, хинидин | Хинидин, лидокаин, пропафенон, амидарон, дизопирамид | |||
| Бета-адреноблокаторы | Анаприлин | Анаприлин | Анаприлин, метопролол, тимолол, буфаролол, апренолон | ||
| Ненаркотические анальгетики | Парацетамол, фенацетин | Ибупрофен, напроксен, толбутамид | |||
| Блокаторы кальциевых каналов | Верапамил | Нифедипин, верапамил, дилтиазем, фелодипин | |||
| Метилксантины | Кофеин, теофиллин, аминофиллин | ||||
| Антибиотики | Рифампицин | Эритромицин, кларитромицин | |||
| Гормоны | Кортизол, дексаметазон, этинилэстрадиол, тестостерон | ||||
| Препараты других групп | Кокаин, такрин, R-варфарин | S-мефенитоин, омепразол, прогуанил | S-варфарин | Амфетамин, дебрисоквин, индорамин, пергексилин, фенформин, томоксетин, спартеин, кодеин, морфин, декстраметорфан, брофаромин | Цисаприд, циклоспорин, тамоксифен, ловастатин, дапсон, алфентанил, декстраметорфан, винбластин, астемизол, терфенадин |
| Продукты | Грейпфрутовый сок, петрушка, пастернак, сельдерей | ||||
| Внимание! Во избежание конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени не следует назначать совместно препараты, метаболизированные одним семейством изоферментов цитохрома Р-450. | |||||
Различают фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств.
Фармакокинетические взаимодействия обуславливают нарушения всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови и тканями, биотрансформации и выделения одного препарата под воздействием другого.
Нарушение всасывания (абсорбции) через желудочно-кишечный тракт при лекарственном взаимодействии препаратов может происходить либо в результате адсорбции одного из них на поверхности другого, либо в результате изменения рН среды. Психотропные средства адсорбируются на гель-структурах антацидных препаратов (альмагель, фосфалюгель и др.), вследствие чего нарушается их всасывание и снижается эффективность терапии. Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника, возникающее при применении различных лекарственных средств (например, холинолитиков), может приводить к изменению ионизации молекул психотропных препаратов и влиять на скорость их абсорбции.
Таблица 2. Лекарственные взаимодействия психотропных средств
| Препараты | Препараты, с которыми отмечено взаимодействие | Результат взаимодействия |
| Нейролептики | ||
| Всасывание | Антацидные препараты и холинолитики | Замедление всасывания нейролептиков из желудочно-кишечного тракта |
| Метаболизм | Фенамин | Угнетение метаболизма фенамина и увеличение продолжительности его действия |
| Трициклические антидепрессанты | Угнетение метаболизма трициклических депрессантов и повышение их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов | |
| Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО | Сочетать не рекомендуется. При сочетании замедление метаболизма нейролептиков и усиление их побочного эффекта | |
| Противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) | Ускорение метаболизма нейролептиков, уменьшение их концентрации в крови и ослабление клинического действия | |
| Оральные контрацептивы | Повышение уровня фенотиазинов в крови под влиянием оральных контрацептивов и усиление их действия | |
| Бета-адреноблокаторы | Фенотиазины замедляют метаболизм анаприлина, одновременно анаприлин замедляет метаболизм фенотиазинов, что приводит к повышению концентрации этих препаратов в крови | |
| Антикоагулянты непрямого действия | Галоперидол снижает эффективность непрямых антикоагулянтов; производные фенотиазина усиливают их эффекты | |
| Парацетамол, циметидин, тетурам, фуразолидон | Угнетение метаболизма фенотиазинов и повышение их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов | |
| Выделение | Соли лития, фенобарбитал | Фенотиазины стимулируют экскрецию солей лития. Увеличение экскреции с мочой аминазина |
| Фармакодинамика | Трициклические антидепрессанты, снотворные, транквилизаторы, центральные и местные анестетики, наркотические анальгетики | Усиление действия центральных и местных анестетиков, седативных средств, наркотических анальгетиков. Усиление их угнетающего влияния на ЦНС |
| Адреномиметики (адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин) | Снижение прессорного эффекта симпатомиметиков. Адреналин и норадреналин могут усиливать гипотонию | |
| Антигистаминные средства | Усиление угнетающего действия на ЦНС. Усиление холинолитических эффектов | |
| Препараты с холинолитической активностью(Н- и М- холиноблокаторы) | Суммация холинолитического действия | |
| М-холиномиметики, антихолинэстеразные препараты | Наблюдается двусторонний антагонизм, проявляющийся уменьшением под влиянием нейролептиков эффектов М-холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов. Уменьшается холинолитическое действие нейролептиков | |
| Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО | Сочетать не рекомендуется из-за усиления экстрапирамидных расстройств и развития артериальной гипертонии | |
| Соли лития | При сочетании солей лития с производными фенотиазина и галоперидолом возможны нейротоксические эффекты, развитие экстрапирамидных нарушений, гиперкинезии. Сочетание возможно при усиленном контроле за состоянием больного и динамикой лабораторных показателей (содержание лития в крови) | |
| Инсулин и противодиабетические препараты | Уменьшение гипогликемического действия препаратов | |
| Диуретики | Усиление гипотензивного и кардиотоксического действия тиазидных диуретиков. Существует вероятность развития гипергидропексического синдрома | |
| Противоэпилептические средства | Уменьшение эффективности противоэпилептических средств. Снижение под влиянием аминазина и тиоридазина порога судорожной активности | |
| Вальпроат натрия | В обычных дозах потенцирует действие нейролептиков; в низких дозах уменьшает их побочные эффекты | |
| Мидантан, леводопа, бромокриптин | Антагонизм в плане воздействия на экстрапирамидные нарушения | |
| Анорексигенные вещества | Уменьшение анорексигенного эффекта | |
| Миорелаксанты (дитилин) | Усиление действия миорелаксантов с увеличением продолжительности нервно-мышечной блокады | |
| Хинидин | Ряд нейролептиков оказывает хинидиноподобное действие, в связи с чем при совместном применении наблюдаются синергизм и отрицательное инотропное воздействие на сердце | |
| Метилдопа | Имеются данные о повышении артериального давления при сочетании с трифтазином. Отмечены случаи развития деменции при сочетании с галоперидолом | |
| Октадин | Снижение гипотензивного эффекта при сочетании с галоперидолом и аминазином, развитие гипотонии при сочетании с тиоридазином. | |
| Бета-адреноблокаторы | Устраняют негативные изменения показателей ЭКГ, вызванные производными фенотиазина. Фенотиазины и тиоксантены усиливают нежелательные эффекты бета-адреноблокаторов. Сами бета-адреноблокаторы усиливают угнетающее действие нейролептиков на ЦНС. Сочетать следует с осторожностью | |
| Альфа-адреноблокаторы | Усиление действия альфа-адреноблокаторов в связи с тем, что некоторые нейролептики обладают способностью блокировать альфа-адреноблокаторы | |
| Клофелин | Уменьшение антигипертензивного действия клофелина и усиление его угнетающего влияния на ЦНС. При парентеральном введении нейролептиков больным, принимающим клофелин, возможно развитие гипертонического криза, который можно предупредить или ослабить альфа-адреноблокаторами | |
| Психостимуляторы | Пролонгирование аминазином повышенной двигательной активности фенамина, что связано с увеличением его концентрации в мозге. Действие других психостимуляторов ослабляется. При сочетании нейролептиков с психостимуляторами возможно обострение шизофрении | |
| Сердечные гликозиды | Ряд нейролептиков (тиоридазин и др.) оказывает хинидиноподобное действие и может снижать положительное ионотропное действие сердечных глюкозидов | |
| Тетрациклины | Увеличивается риск токсического поражения печени | |
| Транквилизаторы бензодиазепиновые | ||
| Всасывание | Антацидные препараты, холинолитики | Замедление всасывания бензодиазепинов из желудочно-кишечного тракта. Отсрочка начала их действия |
| Метаболизм | Дифенин, непрямые антикоагулянты, кортикостероиды | За счет индукции транквилизаторами микросомальных ферментов печени ускоряется метаболизм перечисленных препаратов, снижается их концентрация в крови и уменьшаются клинические эффекты |
| Оральные контрацептивы | Ускоряется метаболизм оральных контрацептивов, снижается их концентрация в крови. Повышается риск возникновения беременности. Одновременно замедляется метаболизм транквилизаторов, увеличивается их период полусуществования и усиливаются их основное действие и побочные эффекты | |
| Амитриптилин | Повышение концентрации амитриптилина в крови под влиянием диазепама за счет угнетения его метаболизма | |
| Циметидин, тетурам | Резкое угнетение метаболизма бензодиазепинов, подвергающихся гидроксилированию и деалкилированию (диазепам, хлордиазепоксид, нитразепам, медазепам, альпразолам, триазолам), усиление их основного действия и побочных эффектов. Фармакокинетика оксазепама и лоразепама не меняется | |
| Вальпроат натрия | Замедление метаболизма диазепама и увеличение его содержания в крови | |
| Фармакодинамика | Алкоголь | Возможно резкое угнетение ЦНС с развитием тяжелых форм расстройств сознания, описаны летальные исходы |
| Седативные, снотворные, нейролептики, антидепрессанты | Взаимное потенцирование седативного эффекта. Усиление угнетающего влияния на ЦНС | |
| Психостимуляторы | Антагонизм | |
| Наркотические анальгетики, центральные и местные анестетики, мышечные релаксанты | Потенцирование анальгетического эффекта, усиление и пролонгирование эффекта миорелаксантов | |
| Антипаркинсонические препараты | Повышение эффективности антипаркинсонических препаратов | |
| Холинолитики, ганглиоблокаторы, препараты с холинолитическим действием | Суммация холинолитического эффекта. При сочетании с амитриптилином за счет усиления холинолитического действия возможны делириозные расстройства сознания | |
| Адреномиметики, кортикостероиды | Антагонизм | |
| Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО | Несовместимость | |
| Антигистаминные препараты | Усиление седативного и холинолитического действия | |
| Фенамин | Увеличение под действием бензодиазепинов двигательной активности и стереотипий | |
| Сердечные гликозиды | Возрастание под влиянием бензодиазепинов кардиотоксичности сердечных гликозидов | |
| Сукцинилхолин | Увеличение под влиянием бензодиазепинов нервно-мышечной блокады | |
| Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин, кломипрамин, дезипрамин, тримипрамин) | ||
| Метаболизм | Нейролептики | Замедление метаболизма нейролептиков и антидепрессантов, усиление их клинических эффектов и побочного действия |
| Транквилизаторы | Замедление метаболизма транквилизаторов с усилением их основного и побочного действия | |
| Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | Замедление метаболизма некоторых трициклических антидепрессантов и повышение их концентрации в крови. Замедляется метаболизм и серотонинергических антидепрессантов | |
| Противосудорожные препараты: фенитоин, карбамазепин и др. | Усиление метаболизма трициклических антидепрессантов и снижение их концентрации в крови | |
| Вальпроат натрия | Замедление метаболизма трициклических антидепрессантов и усиление их основного действия и побочных эффектов | |
| Барбитураты | Усиление метаболизма трициклических антидепрессантов и снижение их концентрации в крови | |
| Соли лития | Задержка мочеиспускания за счет холинолитического эффекта трициклических антидепрессантов и повышение содержания лития в крови | |
| Оральные контрацептивы и эстрогенные препараты | Замедление метаболизма трициклических антидепрессантов, повышение их концентрации в крови, усиление основного действия и побочных эффектов | |
| Фенамин | Подавление метаболизма фенамина и повышение его концентрации в крови | |
| Фуразолидон | Описаны случаи возникновения острого психоза при сочетании амитриптилина с фуразолидоном. Нарушение метаболизма фуразолидона с блокадой печеночных ферментов | |
| Непрямые антикоагулянты (кумарины) | Подавление метаболизма антикоагулянтов и усиление их действия | |
| Циметидин | Замедление метаболизма трициклических антидепрессантов, усиление их основного действия и побочных эффектов | |
| Противовоспалительные препараты: салицилаты, амидопирин, бутадион | Повышение под влиянием противовоспалительных препаратов концентрации трициклических антидепрессантов в крови, усиление их основного действия и побочных эффектов. Описан летальный исход после приема высокой дозы аспирина на фоне лечения мелипрамином | |
| Выделение | Соли лития | Замедление выделения солей лития, повышение их концентрации в крови, возможно появление токсических эффектов |
| Фармакодина-мика | Нейролептики, транквилизаторы, наркотические анальгетики, центральные и местные анестетики | Усиление седативного и угнетающего действия нейролептиков, транквилизаторов, наркотических анальгетиков на ЦНС. Потенцирование анальгетического эффекта |
| Психостимуляторы | Усиление психостимулирующего действия фенамина и тимоаналептического эффекта антидепрессантов. Периферические симпатомиметические эффекты фенамина ослабляются | |
| Препараты с холинолитической активностью (антихолинергические средства, антигистаминные препараты, антипаркинсонические корректоры, некоторые Нейролептики, транквилизаторы) | Суммирование холинолитического действия. При сочетании с нейролептиками, антипаркинсоническими корректорами за счет усиления центрального и периферического холинолитического действия возможно развитие делирия (тимонейролептического синдрома) | |
| Антихолинэстеразные препараты: прозерин, галантамин, физостигмин и др. | Двусторонний антагонизм. Снижается миотонический эффект антихолинэстеразных препаратов. Токсические явления, наблюдаемые при передозировке трициклических антидепрессантов, устраняются при помощи антихолинэстеразных средств (центральные эффекты - галантамином и физостигмином, периферические - прозерином) | |
| Антиаритмические препараты: хинидин, новокаинамид, верапамил, аймалин. Сердечные гликозиды: дигоксин и др. | Трициклические антидепрессанты оказывают хинидиноподобное действие и могут усиливать кардиотоксическое и отрицательное ионотропное действие антиаритмических средств и сердечных гликозидов | |
| Противоэпилептические препараты: фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и др. | Под влиянием трициклических антидепрессантов (особенно мелипрамина) готовность к судорожным реакциям повышается, что может потребовать увеличения дозы противоэпилептических средств. Возможно усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС. Однако имеются указания на усиление терапевтического эффекта противосудорожных средств при их сочетании с амитриптилином | |
| Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО: фенелзин, транилципрамин, ниаламид | Из-за развития серьезных осложнений сочетать не рекомендуется. Имеются данные о возможности присоединения ингибиторов МАО к трициклическим антидепрессантам (за исключением мелипрамина) у больных с резистентными депрессиями при соблюдении некоторых условий | |
| Адреномиметики | Повышение прессорной активности адреномиметиков | |
| Витамин Bg | Уменьшение побочных эффектов антидепрессантов | |
| Гипотензивные средства: клофелин, октадин, метилдофа, резерпин | Уменьшение гипотензивного эффекта. Возможны парадоксальные эффекты в виде повышения артериального давления. Усиление седативного эффекта | |
| Диуретики | Увеличение секреции антидиуретического гормона с развитием гипергидропексического синдрома (сонливость, вялость, головная боль, анорексия, рвота и др.). Антигипертензивный эффект диуретиков может усиливаться | |
| Периферические вазодилататоры: гидралазин, диазоксид, миноксидил, нитропруссид натрия | Усиление тахикардии, развитие артериальной гипотензии | |
| Бета-адреноблокаторы | Возможно усиление отрицательного инотропного действия бета-адреноблокаторов. Уменьшение тахикардии, вызываемой трициклическими антидепрессантами. Усиление угнетающего действия на ЦНС и седативного эффекта трициклических антидепрессантов | |
| Гормоны щитовидной железы | Усиление адренергических эффектов, возможно развитие аритмии, приступов стенокардии | |
| Ноотропы | Усиление тимоаналептического действия и уменьшение побочных эффектов трициклических антидепрессантов. Возможно усиление тревоги | |
| Тетурам, циклофосфан | Возможны токсические реакции | |
| Тетрациклические антидепрессанты - мапротилин (людиомил), миансерин (леривон), амоксапин и др. | ||
| Метаболизм | Противосудорожные препараты: барбитураты, фенитоин, карбамазепин | Усиление метаболизма антидепрессантов, снижение их концентрации в крови и уменьшение антидепрессивной активности. Возможны повышение содержания фенитоина в крови и усиление его побочного действия |
| Транквилизаторы, бета-адреноблокаторы | Замедление метаболизма антидепрессантов и бета-адреноблокаторов и повышение их концентрации в крови | |
| Фармакодина-мика | Алкоголь, седативные снотворные препараты | Усиление угнетающего влияния на ЦНС, потенцирование седативного действия |
| Адреномиметики | Усиление прессорного эффекта симпатомиметиков | |
| Антихолинергические препараты, леводопа | Усиление действия антихолинергических препаратов и леводопы | |
| Гипотензивные средства: октадин, резерпин, метилдопаПротивосудорожные препараты | Ослабление антигипертензивного действия и усиление угнетающего влияния на ЦНСОслабление эффекта противосудорожных средств, так как людиомил понижает порог судорожной активности | |
| Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО (фенелзин, транилципромин, ниаламид) | ||
| Метаболизм | Нейролептики, бензодиазепины, антигистаминные препараты | Угнетение под влиянием ингибиторов МАО метаболизма препаратов с усилением их действия и развитием тяжелых побочных эффектов |
| Фармакодина-мика | Наркотические анальгетики, центральные анестетики, барбитураты, алкоголь | Сочетание с этими препаратами может вызывать гипотонию, токсические явления, коматозные состояния, угнетение дыхания, гипертермию, судороги |
| Гипотензивные препараты | Парадоксальный эффект с повышением артериального давления | |
| Бета-адреноблокаторы | Опасность развития гипертонического криза | |
| Адреномиметики, продукты, содержащие тирамин, аналептики: лобелии, цититон, бемигрид | При сочетании с этими препаратами возможны развитие гипертонического криза, повышение внутричерепного давления, сердечные аритмии, стенокардия, судороги. Описаны случаи с летальным исходом. Опасность осложнений сохраняется 2 нед | |
| Оральные контрацептивы | Повышение гепатотоксичности оральных контрацептивов | |
| Антихолинергические средства, антипаркинсонические корректоры | Потенцирование холинолитического действия, возможно развитие делирия | |
| Гормоны щитовидной железы | Усиление нежелательных эффектов ингибиторов МАО за счет повышения чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам | |
| Карбамазепин | При сочетанном применении возможно появление токсических эффектов. Сочетать не рекомендуется. | |
| Антидепрессанты - ингибиторы МАО необратимого действия | Два антидепрессанта ингибитора МАО нельзя назначать одновременно. Между их последовательным применением должен соблюдаться интервал в 2 нед | |
| Трициклические и тетрациклические антидепрессанты | Из-за развития побочных эффектов сочетать не рекомендуется. Необходим 2-3-недельный перерыв после последнего приема ингибиторов МАО. При резистентных депрессиях возможно присоединение к трициклическим антидепрессантам (за исключением кломипрамина, имипрамина) ингибиторов МАО при соблюдении соответствующих правил | |
| Антидепрессанты, избирательно ингибирующие обратный захват серотонина, кломипрамин | Сочетать нельзя из-за развития тяжелого осложнения - “серотонинового синдрома” | |
| Инсулин и антидиабетические препараты | Потенцирование гипогликемического действия инсулина и антидиабетических препаратов | |
| Диуретики | Потенцирование гипотензивного и мочегонного эффекта диуретиков | |
| Леводопа | Сочетать противопоказано из-за развития опасных осложнений | |
| Анорексигенные вещества: дезопимон, фепранон | Комбинация нерациональна из-за развития побочных эффектов | |
| Антидепрессанты - обратимые ингибиторы МАО (моклобемид, пиразидол и др.) | ||
| Метаболизм | Циметидин | Замедление метаболизма антидепрессантов с усилением их основного действия и побочных эффектов |
| Фармакодина-мика | Адреномиметики, продукты, содержащие тирамин | Усиление вазопрессорного эффекта |
| Гормоны щитовидной железы | Возможно развитие гипертонии | |
| Кломипрамин, серотонинергические антидепрессанты | Возможно появление симптомов, свидетельствующих о серотонинергической гиперактивности (гипертермия, спутанность сознания, повышение рефлексов, миоклонус) | |
| Трициклические антидепрессанты | Совместное назначение не рекомендуется из-за возможности развития неблагоприятных эффектов. Назначать трициклические антидепрессанты можно сразу после отмены обратимых ингибиторов МАО | |
| Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО | Совместное назначение не рекомендуется из-за возможности развития неблагоприятных эффектов. Необратимые ингибиторы МАО можно назначать сразу после отмены обратимых ингибиторов МАО | |
| Декстраметорфан (лекарственное средство, применяющееся при простудных заболеваниях) | Сочетать нельзя из-за возможности токсических реакций со стороны ЦНС | |
| Антидепрессанты - ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам) | ||
| Метаболизм | Противосудорожные препараты: фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин | Усиление метаболизма антидепрессантов, повышение их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов |
| Циметидин | Угнетение метаболизма антидепрессантов, повышение их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов | |
| Варфарин | Увеличение протромбинового времени и повышение кровоточивости | |
| Фармакодина-мика | Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО, 1-триптофан, декстраметафан | Сочетать нельзя из-за развития тяжелого осложнения - “серотонинового синдрома”. После приема ингибиторов МАО назначать серотонинергические антидепрессанты можно через 2 нед. После приема флуоксетина назначать ингибиторы МАО можно только через 5 нед |
| Антидепрессанты - обратимые ингибиторы МАОСоли лития | Сочетать следует с осторожностью из-за возможности развития серотонинергической гиперстимуляцииУсиление серотонинергических эффектов антидепрессантов. Усиление побочных эффектов солей лития и изменение их концентрации в крови | |
| Алкоголь, седативные и снотворные средства | Усиление угнетающего влияния седативных снотворных средств и алкоголя на ЦНС с развитием нежелательных эффектов | |
| Лекарственные взаимодействия отдельных серотонинергических антидепрессантов на уровне метаболизма | ||
| Пароксетин (паксил) | Вальпроат натрия | Замедление метаболизма пароксетина и повышение его концентрации в крови |
| Нейролептики, трициклические антидепрессанты | Замедление метаболизма некоторых нейролептиков (пимозид, этаперазин и др.) и трициклических антидепрессантов и повышение их концентрации в крови с возможным усилением их побочного действия | |
| Флувоксамин | Нейролептики производные бутирофенона | Замедление метаболизма галоперидола и увеличение его концентрации в крови в 2 раза. Одновременно увеличивается концентрация флувоксамина в 2-10 раз |
| Клозапин (лепонекс) | Угнетение метаболизма клозепина и повышение его концентрации в крови | |
| Трициклические антидепрессанты | Замедление метаболизма некоторых трициклических антидепрессантов, возможно значительное повышение их концентрации в крови и развитие токсических явлений | |
| Бета-адреноблокасторы , теофиллин, кофеин, альпразолам, карбамазепин | Замедление под влиянием флувоксамина биотрансформации этих веществ с повышением их концентрации в крови и возможным развитием токсических явлений | |
| Флуоксетин (прозак) | Антибиотики-макролиды: эритромицин, кларитромицин и др. | Замедление метаболизма флуоксетина и повышение его концентрации в крови с возможным развитием токсических явлений |
| Трициклические антидепрессанты, тразадон, альпразолам, карбамазепин, вальпроат натрия, бета-адреноблокаторы | Замедление метаболизма указанных препаратов под влиянием флуоксетина. Возможно значительное повышение их концентрации в крови с развитием токсических явлений | |
| Сертралин (золофт) | Трициклические антидепрессанты: имипрамин, дезипрамин | Замедление метаболизма дезипрамина и увеличение его концентрации в крови на 50 % |
| Диазепам, толбутамид | Снижение плазменного клиренса диазепама и толбутамида и незначительное повышение их концентрации в крови | |
| Соли лития | Усиление побочных эффектов солей лития. Влияние на концентрацию солей лития в крови не обнаружено | |
| Нормотимики, соли лития | ||
| Выделение | Алкализирующие мочу средства | При щелочной реакции мочи действие солей лития уменьшается, так как его выделение с мочой ускоряется |
| Трициклические антидепрессанты | Уменьшение выделения солей лития под влиянием трициклических антидепрессантов и повышение его концентрации в крови | |
| Ненаркотические анальгетики (бутадиен, индометацин и др.) | Угнетение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови | |
| Диуретики | Под влиянием спиронолактона, тиазидных диуретиков, фуросемида концентрация лития в крови может значительно повышаться. Диакарб и осмотические диуретики (маннит) ускоряют выделение лития и могут применяться при отравлении им | |
| Натрия хлорид | Увеличение потребления натрия хлорида ведет к снижению концентрации лития в крови и, наоборот, уменьшение потребления натрия хлорида приводит к повышению содержания лития в крови с развитием токсических явлений. Натрия хлорид применяется при интоксикации литием | |
| Ортофен | Уменьшение под влиянием ортофена выделения лития и увеличение его побочного действия | |
| Теофиллин, эуфиллин | Ускорение выделения лития и уменьшение его клинических эффектов | |
| Тетрациклины | Уменьшение выделения лития под влиянием тетрациклинов и повышение его концентрации в крови с возможным развитием токсических явлений | |
| Фармакодина-мика | Бета-адреноблокаторы | Ослабление нежелательных эффектов лития под влиянием бета-адреноблокаторов. Могут применяться при гипертензии у больных, принимающих соли лития |
| Адреномиметики | Снижение прессорной реакции на введение норадреналина | |
| Верапамил | Возможно появление кардиотоксических и других побочных эффектов у больных с неопластическими процессами, осложненными сердечно-сосудистыми заболеваниями | |
| Трициклические антидепрессанты | Потенцирование действия трициклических антидепрессантов под влиянием солей лития | |
| Антидепрессанты, избирательно ингибирующие обратный захват серотонина | Усиление серотонинергических побочных эффектов антидепрессантов. Усиление побочных эффектов солей лития, возможно изменение их концентрации в крови | |
| Нейролептики | Возможно развитие нейротоксических реакций при наличии предрасполагающих факторов (высокие дозы препаратов, органическая патология ЦНС, наличие инфекции, лихорадка, дегидратация) | |
| Дифенин | Усиление под влиянием дифенина нежелательных эффектов лития | |
| Препараты йода | Сочетать не рекомендуется из-за выраженного побочного влияния на функцию щитовидной железы (гипотиреоидное и струмогенное действие) | |
| Карбамазепин Леводопа | Сочетание возможно, однако следует иметь в виду усиление побочного действия лития без изменения его концентрации в кровиСочетание нерационально из-за возможности развития дискинезий и галлюцинаций у больных паркинсонизмом | |
| Метилдофа | Возможно увеличение токсического действия лития без изменения его концентрации в крови | |
| Миорелаксанты | Усиление эффекта миорелаксантов | |
| Сердечные гликозиды | Использование нерационально. Возможны усиление нежелательных эффектов лития и развитие сердечных аритмий | |
| Ингаляционные анестетики | Следует отменять препарат лития за 1-2 дня до операции | |
| Диазепам | Имеются сообщения о развитии гипотермии при сочетании этих препаратов | |
| Фенамин | Под влиянием лития возможно уменьшение психостимулирующего и анорексигенного действия фенамина | |
| Гормоны щитовидной железы | Лития карбонат обладает антитиреоидной активностью и тормозит выделение тиреоидного гормона. В связи с этим возможно его применение при лечении больных с диффузным токсическим зобом. В случае развития зоба под влиянием препаратов лития назначают гормоны щитовидной железы | |
| Карбамазепин | ||
| Метаболизм | Оральные контрацептивы | Усиление метаболизма оральных контрацептивов и ослабление их действия |
| Антикоагулянты непрямого действия | Усиление метаболизма непрямых антикоагулянтов и ослабление их действия | |
| Барбитураты | Ускорение метаболизма карбамазепина под влиянием барбитуратов | |
| Верапамил | Торможение метаболизма карбамазепина и повышение его концентрации в крови | |
| Антидепрессанты - избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, Трициклические антидепрессанты | Усиление метаболизма антидепрессантов, снижение их концентрации в крови. Замедление метаболизма карбамазепина и повышение его содержания в крови | |
| Нейролептики (галоперидол и другие бутирофеноны) | Усиление метаболизма галоперидола, снижение его концентрации в крови с ослаблением действия | |
| Гексамидин, дифенин, вальпроевая кислота | Ускорение метаболизма противосудорожных препаратов под влиянием карбамазепина и снижение их концентрации в крови. Одновременно снижается концентрация в крови карбамазепина. Возможно повышение концентрации в крови вальпроевой кислоты и дифенина с развитием токсических явлений | |
| Мышечные релаксанты | Усиление действия мышечных релаксантов | |
| Диуретики | Возможно развитие гипергидропексического синдрома | |
| Клоназепам | Не оказывает влияния на уровень карбамазепина в крови | |
| Теофиллин | Ускорение метаболизма теофиллина и снижение его эффекта | |
| Эритромицин Циметидин Изониазид | Замедление метаболизма карбамазепина, повышение его концентрации в крови с возможным развитием токсических эффектов | |
| Тетрациклины | Ослабление терапевтического эффекта карбамазепина | |
| Фармакодина-мика | Антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО | Сочетать нельзя из-за возможности развития тяжелых побочных эффектов |
| Трициклические антидепрессанты | Потенцирование основного действия и побочных эффектов антидепрессантов | |
| Сердечные гликозиды, бета-адреноблокаторы | Возможно усиление брадикардии, а также угнетение атриовентрикулярной проводимости | |
| Алкоголь | Усиление угнетающего влияния на ЦНС | |
| Фуразолидон Изониазид | Сочетать нельзя из-за возможности появления токсических эффектов. Усиление токсического действия изониазида на печень | |
| Вльпроевая кислота | ||
| Метаболизм | Карбамазепин | Сочетание возможно, однако из-за нарушения метаболизма обоих препаратов могут отмечаться токсические эффекты |
| Бензодиазепины | Угнетение метаболизма бензодиазепинов и повышение их концентрации в крови с усилением основного и побочного действия препаратов | |
| Пароксетин (паксил) | Повышение содержания пароксетина в крови | |
| Фармакодина-мика | Нейролептики, антидепрессанты, противосудорожные препараты, алкоголь | Усиление действия нейролептиков, антидепрессантов, противосудорожных препаратов и алкоголя под влиянием вальпроевой кислоты |
| Верапамил | ||
| Метаболизм | Рифампицин | Рифампицин ускоряет метаболизм верапамила, снижает его концентрацию в крови и уменьшает терапевтическое действие |
| Выделение | Сердечные гликозиды | Уменьшение выделения сердечных гликозидов, повышение их концентрации в крови с развитием токсических эффектов |
| Фармакодина-мика | Бета-адреноблокаторы, антиаритмические препараты, ингаляционные анестетики | Возможно появление нежелательных эффектов в виде брадикардии, гипотензии, атриовентрикулярной блокады и сердечной недостаточности |
| Бета-адреномиметики | Уменьшение побочного действия бета-адреномиметиков | |
| Трициклические антидепрессанты | Возможно нарушение сердечной проводимости | |
| Диуретики | Комбинация рациональна. Действие диуретиков усиливается | |
| Антидепрессанты -ингибиторы МАО | Сочетать нельзя | |
| Препараты кальция | Устраняют гипотензивный эффект верапамила, но не влияют на его антиаритмическое действие | |
| Гипотензивные средства | Возможна синусовая брадикардия | |
| М-холиноблокаторы | Уменьшение брадикардии, вызываемой верапамилом | |
| Нифедипин | ||
| Метаболизм | Хинидина сульфат | Значительное снижение концентрации хинидина сульфата в крови |
| Циметидин | Значительное повышение концентрации нифедипина в крови под влиянием циметидина | |
| Выделение | Сердечные гликозиды | Уменьшение выделения сердечных гликозидов и повышение их концентрации в крови с возможным развитием токсических эффектов |
| Фармакодина-мика | Бета-адреноблокаторы | Усиливается антиангинозное и антигипертензивное действие. Комбинированное применение безопасно |
| Диуретики | Усиление действия диуретиков, сочетание рационально | |
| Гипотензивные препараты | Усиление действия гипотензивных средств, сочетание рационально | |
| Алкоголь, ингаляционные анестетики, нитраты | Усиление гипотензии | |
| Препараты кальция | Антагонизм, ослабление терапевтического действия нифедипина | |
Другие лекарственные препараты могут влиять на механизмы распределения и связывания психотропных средств с белками плазмы крови.
Многие психотропные средства, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном с белками виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия. Лекарственные препараты могут связываться с различными белками, но наиболее часто с альбумином, у которого имеется не менее 10 участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При нарушении связывания препарата с альбумином увеличивается его свободная, активная форма в крови и усиливаются терапевтическое действие и побочные эффекты. Например, салицилаты могут повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови из-за отрицательного связывания с белками крови.
Действие психотропных средств может существенно зависеть от их выделения из организма. Отмечено, что тетурам может уменьшать выделение хлордиазепоксида (элениума). Фенотиазины стимулируют экскрецию солей лития, фенобарбитал увеличивает экскрецию аминазина.
В последние годы важное значение в механизмах лекарственных взаимодействий психотропных средств отводится процессам биотрансформации препаратов в печени с участием ферментов микросомального окисления цитохромов Р-450.
Ксенобиотики и многие лекарственные вещества, в том числе и психотропные препараты, подвергаются метаболизму в результате микросомального окисления, связываясь с цитохромами Р-450. Эти цитохромы являются первичными компонентами в окислительной ферментной системе. Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при участии НАДФ и молекулярного кислорода. Разные лекарственные средства могут повышать или снижать активность микросомальных ферментов, а некоторые даже их разрушают.
При одновременном назначении психотропных средств с индукторами микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин, изониазид, карбамазепин, фенитоин) их метаболизм ускоряется, что приводит к снижению эффективности психофармакотерапии. Никотин усиливает биотрансформацию большинства лекарственных препаратов, в том числе и психотропных средств, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови. Поэтому у курильщиков эффективность психофармакотерапии заметно снижается, а для достижения желаемого эффекта может потребоваться увеличение дозы принимаемых препаратов.
Наиболее опасным является одновременный прием алкоголя и психотропных средств - нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, гипнотиков. Алкоголь усиливает угнетающее воздействие психотропных средств на ЦНС, вызывая развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений с нарушением сознания, расстройством дыхания и кровообращения. Одновременно сами психотропные средства усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При приеме алкоголя и трициклических антидепрессантов отмечено появление экстрапирамидных расстройств - нарушений, не свойственных этому классу психотропных средств.
При сочетании с ингибиторами микросомальных печеночных ферментов (циметидином, хинидином, эритромицином и другими макролидами), наоборот, метаболизм психотропных средств замедляется, что приводит к усилению терапевтического действия препаратов, при котором могут появляться их побочные эффекты. Например, вальпроат натрия за счет ингибирующего влияния на ферменты микросомального окисления может приводить к повышению содержания в плазме крови некоторых антидепрессантов. Неспецифический ингибитор микросомальных ферментов печени циметидин приводит к повышению концентрации ряда психотропных препаратов в плазме крови при их совместном назначении. Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации препарата в плазме крови, имеют важное значение для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом при близости терапевтического и токсического уровней концентрации в плазме крови.
Из психотропных средств к препаратам с узким терапевтическим индексом относятся трициклические антидепрессанты, соли лития и вальпроевой кислоты, карбамазепин.
Разные препараты подвергаются биотрансформации при участии различных изоферментов цитохрома Р-450 (табл. 1). Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим в результате конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени возможно в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Так, при совместном назначении кодеина и хинидина (оба препарата метаболизируются семейством изофермента цитохрома Р-4502D6) исчезает обезболивающий эффект кодеина в результате нарушения его метаболизма и превращения в морфин. Отмечено повышение по этой же причине уровня имипрамина, дезипрамина и карбамазепина при их совместном назначении с флуоксетином. Нейролептик клозапин (азалептин, лепонекс) предположительно является субстратом для цитохрома Р-450IА2. При совместном назначении клозапина с флувоксамином, метаболизирующегося с помощью этого же изофермента, повышается концентрация клозапина в плазме крови.
С целью профилактики нежелательных лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения средств, подвергающихся биотрансформации одним и тем же изоферментом семейства цитохромов Р-450. Информация о том, какие препараты являются субстратами и ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и выбрать оптимальную терапевтическую тактику. Поэтому в последние годы The United States Food and Drug Administration (FDA) требуют от производителей лекарств указывать, какие основные изоферменты цитохрома Р-450 участвуют в метаболизме нового препарата.
Психотропные препараты могут взаимодействовать между собой и с другими препаратами на уровне рецепторов или нейромедиаторов. При этом биотрансформация лекарственных средств не изменяется. Подобного рода взаимодействия называют фармакодинамическими.
Примером фармакодинамического взаимодействия и конкурентного воздействия на рецепторы является сочетание нейролептиков производных фенотиазина и трициклических антидепрессантов с центральными a2-адреномиметиками (клофелин, допегит), в результате чего уменьшается гипотензивный эффект последних. Другим примером является усиление выраженности центральных и периферических холинолитических эффектов при сочетании нейролептиков и трициклических антидепрессантов. В качестве примера влияния на медиаторы можно привести развитие артериальной гипертензии и других побочных явлений при сочетанном назначении трициклических антидепрессантов и адреномиметиков с антидепрессантами - ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).
Известно, что фармакодинамические взаимодействия появляются тогда, когда механизм действия одного препарата пересекается с механизмом действия другого. Поэтому чем больше число рецепторов и нейромедиаторных систем, на которые влияет препарат, тем выше вероятность фармакодинамического взаимодействия. Так, благодаря избирательности фармакологического действия ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам) меньше взаимодействуют на фармакодинамическом уровне, чем трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО.
Необратимые ингибиторы МАО несовместимы с большинством психотропных препаратов. Во избежание развития тираминовых реакций необратимые ингибиторы МАО нельзя назначать с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин. При их применении должна соблюдаться особая диета, исключающая из пищевого рациона копчености, сыр, кефир, сметану, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, пиво, красное вино, консервированные финики, бананы, авокадо, говяжью и куриную печень.
Существуют также физико-химические и химические взаимодействия, которые могут происходить как в организме человека, так и вне его: в шприце или в системе для инфузий, в результате этих взаимодействий образуются соединения, обладающие или не обладающие биологической активностью.
Наиболее важные лекарственные взаимодействия, описанные в литературе и наблюдавшиеся автором лично, которые следует учитывать при назначении препаратов, представлены в табл. 2.
Литература:
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М., Медицина 1988; 528.
2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействия лекарственных веществ. М., Медицина 1991; 304 с.
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997; 530 с.
4. Brosen K. Nord J Psychiat 1993; 47 (Suppl.): 21-6.
5. Ciraulo DA, Shader RL,Greenblatt PJ. Drug interactions in psychopharmacology. In: Manual of Psychiatric therapeutic. Ed. Shader R. Little Brown and Comp (Inc.) 1994; 193-8.
6. Lane RM. International Clinical Psychopharmacology 1996; 11(Suppl.5): 31-61.
7. Carson SW. Psychopharmacology Bulletin 1996; 32(4): 55-568.
8. Райский В.Н. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., Медицина 1988; 256 с.
9. Справочник Видаль "Лекарственные препараты в России". М., Астра Фарм Сервис 1995; 1166 с.
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М., Медицина 1988; 528.
2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействия лекарственных веществ. М., Медицина 1991; 304 с.
3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997; 530 с.
4. Brosen K. Nord J Psychiat 1993; 47 (Suppl.): 21-6.
5. Ciraulo DA, Shader RL,Greenblatt PJ. Drug interactions in psychopharmacology. In: Manual of Psychiatric therapeutic. Ed. Shader R. Little Brown and Comp (Inc.) 1994; 193-8.
6. Lane RM. International Clinical Psychopharmacology 1996; 11(Suppl.5): 31-61.
7. Carson SW. Psychopharmacology Bulletin 1996; 32(4): 55-568.
8. Райский В.Н. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., Медицина 1988; 256 с.
9. Справочник Видаль "Лекарственные препараты в России". М., Астра Фарм Сервис 1995; 1166 с.
Д.И. Малин
Московский НИИ психиатрии Минздрава России
2001 г.
Московский НИИ психиатрии Минздрава России
2001 г.
Комментариев нет:
Отправить комментарий