В удивительном мире психофармакологии существует множество не менее удивительных веществ. Многие из них сложны – по своему строению, схеме назначения, расчёту дозировок, методикам ведения пациентов и, самое главное, механизму действия. Все мы знаем и готовы хоть в три часа ночи рассказать механизм действия СИОЗС – «имея сродство к транспортёру серотонина флуоксетин не даёт этому транспортёру выполнять свою функцию по обратному захвату нейромедиатора, в результате чего повышается концентрация серотонина в межсинаптическом пространстве». Здорово, да? Только вот неувязочка – согласно современным данным, большая часть клинического эффекта флуоксетина (и других СИОЗС его группы) проявляется не столько благодаря сродству к белку SERT, сколько его влиянию на BDNF – нейротропный фактор мозга, влияющий на образование связей между нейронами [1]. И самое главное – касательно механизмов действия СИОЗС существует сразу несколько взаимодополняющих версий.
Однако, среди веществ, используемых в психофармакотерапии, можно выделить отдельный класс антидепрессантов, чей механизм действия изучен досконально, чьи схемы назначения просты как автомат Калашникова и терапия побочных эффектов ясна как ключевая вода. Конечно же я говорю об ингибиторах моноаминоксидазы.
Что же из себя представляет МАО? МАО – это «биохимические тормоза» мозга. Данный фермент расщепляет избыточные нейромедиаторы, выброшенные в межсинаптическое пространство, до соответствующих им метаболитов, не являющихся активными в отношении рецепторов.
Катаболизм основных нейромедиаторов с помощью МАО
В первую очередь следует упомянуть, что МАО существует двух типов – МАО-А и МАО-Б. Обе формы присутствуют в нашей нервной системе. За её пределами же МАО-А наиболее активна в печени, ЖКТ, лёгочной ткани и плаценте, МАО-Б – в тромбоцитах.
Каждая из МАО имеет свой эндогенный субстрат. МАО-А в первую очередь обуславливает биохимическое расщепление серотонина, мелатонина, норадреналина и андреналина. МАО-Б – ФЭА и иные т.н. «следовые амины». Дофамин же, наряду с тирамином и триптамином, имеет равное сродство к МАО А и Б. Также субстратом МАО является амфетамин, ДМТ и другие психоактивные вещества класса фенэтиламинов и триптаминов.
История изучения
Первые штрихи в изучении роли МАО и веществ, влияющих на неё, были сделаны ещё в 50х годах ХХ века[2], во время изучения причины маниакальных состояний, возникающих вследствие приёма ипрониазида – антитуберкулёзного препарата. Однако, он не получил роли в качестве антидепрессанта, т.к. помимо высокой токсичности обладал также сродством к ферменту глутаматдекарбоксилазе, участвующей в синтезе ГАМК. Из-за одновременного блокирования ГАД и МАО пациент получал лишь временное облегчение депрессии, которое в конце концов переходило в патологическое маникальное состояние [3].
Структура ипрониазида – первого подтверждённого ингибитора моноаминоксидазы, который также нарушал синтез ГАМК
Чуть позже, когда был уточнён список субстратов и составлен список структур-фармакофоров, имеющих сродство к МАО, были синтезированы ниаламид, фенелзин и фенипразин. Два последних заслуживают особого упоминания, т.к. являются по сути фенэтиламином и амфетамином, у которых аминогруппа заменена на гидразиновую. Данные антидепрессанты являлись неселективными (блокировали в равной степени МАО А и МАО Б) и необратимыми (за счёт гидразинового фрагмента происходило образование прочной связи с активным центром фермента и вся молекула навсегда теряла свою ферментативную активность). Вроде бы всё просто – человек в депрессии, выбиваем работу биохимического стоп-крана, человек становится активнее и веселее. Однако в реальности всё ещё существовала проблема расчёта дозировки – поскольку фермент блокировался необратимо, а количество новых молекул МАО синтезировалось клетками с разной скоростью, то по ходу курса лечения был необходим постоянный мониторинг. Кроме того, сами препараты были всё ещё токсичны и так же (на уровне метаболитов – фенилэтилиден) нарушали работу ГАМК-эргической системы.
custom_gallery
изображения не найдены
изображения не найдены
В качестве вишенки на торте, стоит упомянуть интересный побочный эффект ИМАО первого поколения – «тираминовый синдром», который ещё иногда называют «сырным». Он назван так не зря – в сыре содержится очень много тирозина который в нормальных условиях проходит дезаминирование и декарбоксилирование в печени. Как мы уже знаем, первые ИМАО блокировали также и МАО-А, которая находилась в печени. В результате из тирозина, путём лишь декарбоксилирования, получался тирамин, который в больших количествах оказывал сильный вазоконстрикторный эффект и мог вызвать гипертонический криз [4]. Не очень приятно, однако. Также первое поколение ИМАО оказывало негативное влияние на зрительный нерв, что могло привести к слепоте.
При приёме старых ИМАО большая часть тирозина лишь декарбоксилировалась, превращаясь в тирозин – сильный вазоконстриктор, который может спровоцировать гипертонический криз
Именно вышеописанное и подтолкнуло учёных к созданию селективных и обратимых ИМАО, лишённых такого рода побочных эффектов и позволяющих выбирать дозировки более свободно.
В дальнейшем были синтезированы ИМАО, которые получили более широкое распространение – это были селегилин (используется в ЕС и США) и пиразидол (СНГ и бСССР). Оба вещества имеют хорошую переносимость, широкую вариабельность дозировки и, самое главное, практически нулевой риск возникновения тираминового синдрома, т.к. в малых и средних дозировках они не блокируют печёночную МАО, которая ответственна за дезаминирование тирозина. Конкретно по селегилину стоит упомянуть интересный факт – он частично распадается до L-метамфетамина. Однако, не стоит радоваться раньше времени – из-за малых дозировок самого селегилина, эффекты от его метаболитов практически незаметны. К тому же, L-изомеры амфетамина и метамфетамина практически не оказывают центрального психостимулирующего действия, в отличие от D-изомеров. Далее следует упомянуть наш родной и домотканый пиразидол, который по сути является очень дальним родственником триптамина – советская психофармакология очень увлеклась триптаминами (инказан и тетриндол тому примеры) и бета-карболинами, благодаря колоссальной работе химика Жунгиету[5][6], впоследствии написавшего двухтомник по данной теме.
Метаболизм селегилина и расагилина. К сожалению, селегилин даёт только L-изомеры метамфетамина и амфетамина, которые практически не имеют психостимулирующей активности
custom_gallery
изображения не найдены
изображения не найдены
Отдельного упоминания заслуживают соединения, которые являются безазотистыми ИМАО. Вроде бы, согласно логике и здравому смыслу – чтобы выключить активный центр фермента, надо иметь в своей структуре нечто, напоминающее триптаминовый или фенэтиламиновый фармакофор. Пусть и извращённый до состояния инденамида, как у расагилина (Азилект), но такой фрагмент должен присутствовать. Однако, существует целый ряд производных кумарина [7], халкона, катехина и иных безазотистых соединений, обладающих свойствами ИМАО. По всей видимости, они являются лишь аллостерическими модуляторами активности фермента, не затрагивающими напрямую активный центр – вполне возможно какой-либо фрагмент поверхности МАО, доступный для связывания, совпадает с их «целью» в организме. В пользу этой версии говорит то, что практически все безазотистые ИМАО имеют комплексное действие и являются лигандами ещё и для огромного списка иных белков.
custom_gallery
изображения не найдены
изображения не найдены
Однако, всегда ли малая активность МАО выгодна мозгу? Нет. У людей с патологически пониженной экспрессией гена данного белка (либо при наличии мутаций, которые снижают его каталитическую активность) наблюдается высокий риск развития маниакальных расстройств различного рода. Более того, при врождённой сниженной активности МАО-А возрастает риск возникновения различных форм умственной отсталости и затруднения обучения. Однако, при исследованиях на мышах, у которых гены МАО А и Б были отключены, в их поведении наблюдались отклонения схожие не с маниакальными состояниями, а с аутизмом [8] – что частично подтверждает теорию т.н. «нейронного шума», одной из причин аутизма, согласно современным исследованиям.
Помимо влияния на обмен нейромедиаторов, МАО также имеет несколько других функций. Среди них есть и такие важные, как защита организма от рака. Например, в исследованиях in vitro было показано, что при заблокированной МАО-А клетки меланомы быстрее метастазируют[9].
Автор: anonimch
Комментариев нет:
Отправить комментарий