пятница, 22 апреля 2016 г.

ГИСТАМИН

 

jaHpTG7q31Q
Вас когда-нибудь били? Когда-нибудь вы обжигались об крапиву? Вас кусали насекомые? Поздравляю! Вы один из семи миллиардов несчастных, испытавших на себе эффекты гистамина!
0fd67f03313ca08dccc544599d8e7287
Гистамин (он же β-имидазолилэтиламин) – биогенный амин, нейромедиатор и вообще интересное соединение. Помимо участия в аллергических реакциях, его функции в организме также включают в себя регуляцию суточного ритма, тонуса сосудов и активности секреторных клеток слизистой оболочки. Даже половое влечение отчасти зависит от гистаминэргических систем.
История
Изначально гистамин был «молекулой-сиротой»: ученые, проводившие первые исследования, даже не думали, что он может присутствовать в теле человека. Но обо всём по порядку.
Эрготизм, или же Антониев огонь, был описан ещё средневековыми медиками. Это заболевание с довольно интересной симптоматикой: диарея, галлюцинации, судороги, при тяжёлых формах возможно возникновение гангрены. Однако лишь к середине XIX века у врачей появилось относительно реалистичное представление о главной причине эрготизма – паразитическом грибке Claviceps purpurea, он же спорынья. Внимательный читатель спросит: «А причём здесь, собственно, спорынья, если мы говорим о гистамине?» В 1904 году кембриджский аспирант-физиолог Генри Дейл и его научный руководитель Джон Лэнгли были приглашены на работу в лабораторию Генри Уэллкома в Южном Лондоне. Уэллком поставил исследователям задачу выяснить механизмы действия экстракта спорыньи и найти ему новые терапевтические приложения. К их работе подключился Джордж Баргер, который к тому времени уже имел опыт выделения и очистки отдельных соединений из спорыньи, и вместе с Дейлом они начали систематизацию и описание фармакологических свойств выделенных веществ. В 1910 году они выделили из стандартизированного экстракта спорыньи бета-аминоэтилимидазол, имевший структурное сходство с аминокислотой гистидином, но лишённый карбоксильной группы. Впоследствии он получил название «гистамин». Однако позднее выяснилось, что за три года до выделения гистамина из спорыньи это вещество уже было описано в 1907 году Виндхаусом и Вогтом в качестве синтетического аналога гистидина. Это не могло не порадовать Дейла: синтез гистамина оказался намного легче его выделения. Таким образом, Дейл получил источник больших количеств гистамина для последующих исследований его фармакодинамики и фармакокинетики. [1]Первые исследования по изучению действия гистамина проводились на млекопитающих; в процессе выяснилось, что соединение способно вызывать сокращение гладкой мускулатуры матки, бронхов и кровеносных сосудов, также гистамин вызывал усиление секреторной функции слизистых оболочек и увеличение кислотности желудочного сока. Также Дейл в сотрудничестве с Линдлоу отметил существенное сходство между анафилактической реакцией и эффектами, вызываемыми введением больших количеств гистамина подопытным морским свинкам. В 1927 году Дейл доказал существование эндогенного гистамина, обнаружив его в экстрактах печени и лёгких сенситизированных животных.
Спустя десятилетие медики признали связь между гистамином и аллергическими реакциями, и в 1937 году Бове и Штауб из Института Пастера, используя соединения, синтезированные Эрнестом Форно, показали возможность частичного блокирования действия гистамина. Первым антигистаминным препаратом, показавшим нужную активность, был пипероксан.
Эрнест Форно
Эрнест Форно

Однако первым антигистаминным средством, вошедшим в клиническую практику, стал антегран (RP 2339):
0ZOES.9EuIyaVfAOQpRoVw_m
Впоследствии на рынок была выпущена его модификация – пириламин:
Mepyramine.svg
Стоит также отметить, что из-за недостатка фактического материала первые исследования антигистаминных препаратов проводились достаточно грубо: единственным свойством, определявшим допуск вещества к клиническим испытаниям, являлась способность купировать бронхоспазм у экспериментальных животных. На побочные эффекты вроде сонливости и частичного холинолитического действия никто не обращал внимания.
Со временем выяснилось, что не все эффекты гистамина блокируются введением антигистаминных препаратов. Это натолкнуло учёных на мысль о существовании нескольких типов рецепторов гистамина.
Доказательства этой гипотезы появились уже в 1940-х годах: первые модели действия гистамина были опубликованы Уэллсом в 1945 и Фолкоу в 1948 годах. В качестве доказательства существования нескольких типов гистаминовых рецепторов приводился опытах на кошках, где димедрол лишь частично блокировал вазодилатацию, вызванную введением гистамина.
В 1960 году Тренделенбург в процессе уточнения pA2* для пириламина обнаружил, что для разных органов (сердце и подвздошная кишка) значение pA2 довольно сильно отличается. Впоследствии было установлено, что пириламин в малых дозах блокирует эффекты гистамина в отношении бронхов и мускулатуры подвзошной кишки, однако не оказывает никакого воздействия на тонус матки и правого предсердия.
*pA2 применяется для относительного измерения фармакологической активности соединений; это отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, при которой для получения стандартного эффекта агониста его концентрацию надо увеличить вдвое.
Тип гистаминовых рецепторов, находящихся в бронхах и подвздошной кишке, получил обозначение Н1. Исследователям стало очевидно, что для характеризации и изучения функций Н2-рецепторов (в предыдущих исследованиях они были обнаружены в матке и правом предсердии) нужны новые селективные лиганды.
Нужные соединения были созданы в 1965 году. Джеймс Блек, работавший ранее над разработкой лигандов бета-адренорецепторов, решил пойти по пути модификации исходных гормонов. Следуя логике, которой он руководствовался при создании изопреналина и дихлоризопреналина, Блек решил синтезировать различные модификации гистамина и провести анализ их фармакологической активности. Итогом стали два соединения – 5-метилгистамин и N-альфагуанилгистамин, избирательно возбуждавшие Н2-рецепторы.
5-метилгистамин
5-метилгистамин
N-альфагуанилгистамин
N-альфагуанилгистамин
Окончательным итогом его работы стали Н2-блокаторы буримамид и метиамид. Буримамид интересен тем, что он первым полностью блокировал эффекты гистамина в отношении тонуса сосудов. Метиамид же стал отправной точкой для разработки циметидина – Н2-блокатора, использующегося для понижения кислотности желудочного сока и лечения язвенной болезни.
Однако и это ещё не все. В последующих исследованиях выяснилось, что совместное введение Н1- и Н2-блокаторов купировало не все эффекты гистамина, и особенно ярко это проявилось во время опытов на изолированных срезах мозга. В 1983 году Аррандж проводил исследование с меченным изотопной меткой гистамином и выяснил, что буримамид (раннее классифицированный как Н2-блокатор) и импромидин (Н2-блокатор) имели слишком большую разницу в активности: относительно гистаминовых рецепторов, находившихся в срезах коры головного мозга мышей, буримамид оказался в 300 раз более активным. Это дало основание для выделения нового типа гистаминовых рецепторов – Н3. Позже, в 1987 году, Тжечаковский обнаружил похожую разницу в фармакологических активностях буримамида и импромидина относительно активности нервов ауэрбахового сплетения. Его исследования привели к разработке модельных лигандов Н3-рецепторов – агониста альфа-метилгистамина и антагониста тиоперамида. В настоящее время некоторые лиганды Н3-рецепторов рассматриваются как потенциальные лекарства против болезни Альцгеймера, СДВГ и нарколепсии.
Наконец, в 1990х был выделен четвёртый тип гистаминовых рецепторов. В 1996 году Рейбль обнаружил, что увеличение внутриклеточной концентрации кальция в эозинофилах в ответ на введение гистамина можно успешно блокировать тиоперамидом, но не пириламином или циметидином. Это стало доказательством того, что в данном случае эффект являлся следствием возбуждения Н3-рецепторов. Однако в последующих экспериментах с альфа-метилгистамином (избирательным Н3-агонистом) увеличения концентрации кальция в эозинофилах не происходило. Подобным образом были протестированы и другие известные на тот момент Н3-агонисты, однако они не оказывали на эозинофилы такого же эффекта, как чистый гистамин. Это дало исследователям основания утверждать о выделении нового типа гистаминовых рецепторов – Н4. В дальнейшем выяснилось, что Н4-рецепторы находятся главным образом в клетках иммунной системы, и с нарушением их функционирования связали несколько аутоиммунных заболеваний, однако их селективные лиганды до сих пор не нашли клинического применения. У мышей, лишённых Н4-рецепторов, нарушен процесс хемотаксиса иммунных клеток. Также Н4-рецепторы являются единственными, чья структура остаётся не ясной до конца.
Недавно (2012, «Histamine-gated ion channels in mammals?» Fleck M., Biochemical Pharmacology) появились сообщения об ионных каналах каналах хлора, для которых гистамин является специфическим лигандом, однако на сегодняшний день они недостаточно хорошо описаны.
Рецепторы гистамина
Итак, все изученные и охарактеризованные на сегодняшний день рецепторы гистамина являются метаботропными и осуществляют своё действие через цепь вторичных внутриклеточных мессенджеров.

РецепторТипФункцияМестонахождениеАгонистыАнтагонисты
Н1Gq – вызывает повышение уровня IP3 и ДАГ.ЦНС: регуляция цикла «сон-бодрствование»  (осуществляет переход в состояние бодрствования), регуляция температуры тела, ноцицепции, нейроэндокринного гомеостаза, процессов запоминания и  аппетита.
ПНС: ключевое звено механизма бронхоконстрикции, регулирует процессы вазодилатации, висцеральной ноцицепции, участвует в развитии крапивницы и зуда.
ЦНС: туберомаммилярные ядра гипоталамуса, которые имеют проекции к дорсальным ядрам шва и синему пятну. 
ПНС: гладкая мускулатура, эндотелий, чувствительные нейроны.
Гистамин, HTFMT, UR-AK49, бетагистин, 2-пиридилэтиламинДифенгидрамин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, клемастин
Н2Gs – увеличивает уровень цАМФ.Частично участвует в процессе вазодилатации, регулирует секрецию желудочного сока и функции ЖКТ.Париетальные клетки желудка, гладкая мускулатура сосудов.Гистамин, амтамин, бетазол, димаприт, HTFMT, импромидин, UR-AK49Ранитидин, циметидин, фамотидин, низатидин
Н3Gi – снижает уровень цАМФ.Пресинаптический ауторецептор, ингибирует выброс гистамина, серотонина, норадреналина и ацетилхолина. Регулирует аппетит и частично секрецию желудочного сока.Главным образом находятся в ЦНС.Гистамин, альфа-метилгистамин, ципралисант, иметит, иммепип, имметридин, метимипип, проксифан ABT-239, ципроксифан, клобенпропит, тиоперамид
Н4Gi – снижает уровень цАМФ.Участвует в осуществлении хемотаксиса, развитии зуда и воспаления, выбросе цитокинов. Также играет роль в возникновении болевых ощущений.Базофилы, CD4+ лимфоциты, костный мозг, тимус, тонкая кишка, селезёнка, толстая кишка. Гистамин, 4-метилгистамин, альфа-метилгистамин, OUP-16, VUF-8430Тиоперамид, JNJ-7777120
Также стоит перечислить меченные изотопными метками специфические лиганды, которые используются для исследования рецепторов: Н1 – [3H]-пириламин, Н2 – [125I]-аминопотентидин, Н3 – [125I]-йодопроксифан, Н4 –[3H]- JNJ7777120

Механизм действия гистамина
Схема действия гистамина на уровне тканей и клеток на примере аллергической реакции. [2] Источник: журнал Nature
Схема действия гистамина на уровне тканей и клеток на примере аллергической реакции. [2]Источник: журнал Nature
Как следует из схемы, одним из ключевых моментов в запуске аллергической реакции является высвобождение гистамина вместе с протеазами и цитокинами из тучных клеток (mast cells); также этот процесс называют дегрануляцией. Рассмотрим этот момент поподробнее:
Источник: журнал Nature [2]
Источник: журнал Nature [2]
Гистамин синтезируется в цитозоле из аминокислоты гистидина. Затем он с помощью белка VMAT2 (везикулярный транспортёр моноаминов) закачивается в «молодые» везикулы, отделившиеся от комплекса Гольджи. Кроме того, в процессе созревания и движения по микротрубочкам к мембране в везикулы упаковываются различные протеазы и цитокины.На поверхности тучной клетки расположены высокоспецифичные рецепторы FCER1. Данные рецепторы прочно связываются с высокоспецифичными IgE, выработанными плазматическими клетками в ответ на аллерген. Связывание с рецептором происходит таким образом, что Fab-регион, ответственный за связывание с антигеном, остаётся вне клетки. Соответственно, таким образом тучная клетка уже «знает», на какой из антигенов нужно среагировать.
FCER1 состоят из нескольких субъединиц: альфа-субъединица ответственна за связь с IgE и антигеном, бета-субъединица содержит активационный тирозинсодержащий мотив иммунорецепторов (ITAM), гамма-субъединица также содержит два ITAМ-фрагмента, соединённых дисульфидной связью.
FcεRI_Receptor
Когда специфический антиген связывается с FCER1, запускается LYN-зависимое фосфорилирование ITAM-фрагментов и активация протеинкиназ FYN и SYK. Эти активные протеинкиназы, в свою очередь, фосфорилируют LAT (LYN и SYK) и GAB2 (FYN). Фосфорилирование LAT ведёт к активации фосфолипазы С γ (PLCγ), а фосфорилирование GAB2 – к активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Их активация ведёт к запуску сигнальных путей, активируемых вторичными мессенджерами – инозитолтрифосфатом (InsP3), диацилглицеролом (DAG) и фосфатидилинозитол-3-фосфатом (PtdIns(3,4,5)P3). Это ведёт к активации протеинкиназы С и выходу Ca2+ из эндоплазматического ретикулума в цитозоль. Выход Ca2+ из ЭПР ведёт к активации белка STIM1, который открывает ионные каналы ORAI1 и TRPC1. Они также повышают концентрацию внутриклеточного Ca2+, впуская кальций из межклеточного пространства внутрь. И, наконец, активированная протеинкиназа С и повышенный уровень Ca2+ являются триггерами для запуска процесса дегрануляции. Созревшие везикулы подтягиваются по микротрубочкам ещё ближе к мембране благодаря коронинам 1А и 1В, происходят множественные слияния везикул одна с другой благодаря связям между t-SNARE и v-SNARE, а после везикулы сливаются с мембраной и их содержимое выбрасывается во внеклеточное пространство.
Ну а дальше вы знаете: покраснение кожных покровов, отёк, повышение секреции слизи, иногда бронхоконстрикция и всё такое.
Стоит также отметить, что в париетальных клетках желудка дела обстоят намного легче: там гистамин просто активирует Н2-рецептор, активация которого ведёт к увеличению количества цАМФ и запуску работы H/K-АТФазы через активацию протеинкиназы А. Н/К-АТФаза (она же протонная помпа) транспортирует ионы водорода против градиента концентрации, что ведёт к синтезу HCl и повышению кислотности желудочного сока.
Краткая схема работы трёх типов гистаминовых рецепторов (Н4-рецепторы не показаны, т.к. их механизм действия схож с Н3-рецепторами)
Источник: журнал Nature
Источник: журнал Nature

Обозначения
АА – арахидоновая кислота
АС – аденилатциклаза
CREB – фактор транскрипции, связывающийся с цАМФ-реактивным элементом
DAG – диацилглицерол
GC – гуанилатциклаза
HVACC – потенциал-зависимый кальциевый ток
IAHP – кальций-зависимый калиевый ток
Ih — активируемый гиперполяризацией катионный ток
Ik, leak – калиевый ток утечки
Ins(1,4,5)P3 – инозитол-1,4,5-трифосфат
MAPK – митоген-активируемая протеинкиназа
NCX – натрий-кальциевый обменник
NMDA – N-метил-D-аспартат и его рецептор
NO – оксид азота II
PKA – протеинкиназа А
PLA – фосфолипаза А
PLC – фосфолипаза С


Метаболизм гистамина
Гистамин является продуктом декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Эта реакция опосредована ферментом гистаминдекарбоксилазой.
Распад же гистамина может происходить по двум путям: с помощью ДАО (диаминоксидазы) до N-имидазолацетальдегида или с помощью гистамин-N-метилтрансферазы (которая использует S-аденозилметионин в качестве донора метильной группы) до N-метилгистамина, который в дальнейшем при участии ДАО или МАО метаболизируется до N-метилимидазолацетальдегида.
gistamin3
Все три основных фермента, участвующих в метаболизме гистамина, могут быть заблокированы различными веществами в исследовательских или клинических целях.
Интересны ингибиторы гистидиндекарбоксилазы, которые имеют потенциал в качестве атипичных антигистаминных препаратов. Стоит отметить, что некоторые ингибиторы этого фермента имеют широкий спектр действия и действуют сразу на несколько белков-мишеней в организме. Например, катехин, нарингенин и мециаданол. В настоящее время клиническое применение нашёл только тритоквалин, ограниченно используемый для лечения крапивницы и аллергического ринита.
Из ингибиторов диаминооксидазы применяется пимагедин, он же аминогуанидин. К сожалению, его испытания были в конечном счёте свёрнуты. Однако соединение показало себя достаточно эффективным против диабетической нефропатии, также обнаружилось ингибирующее действие относительно NO-синтетазы. Но все же производные аминогуанидина наиболее ярко проявили себя не на поприще фармакологии, а в производстве взрывчатых веществ.
Что касается блокаторов гистамин-N-метилтрансферазы, то их достаточно много, и большая часть из них (как и в случае с гистидиндекарбоксилазой) имеет несколько белков-мишеней в организме. Например, амодиахин (противомалярийное), дифенгидрамин (являющийся по совместительству Н1-блокатором), гармалин (вещество натурального происхождения, имеющее комплексное психостимулирующее действие, в т.ч. и благодаря способности ингибировать МАО-А), мепакрин (противомалярийное), такрин (ингибитор ацетилхолинэстеразы). Чистым же блокатором гистамин-N-метилтрансферазы можно назвать вещество SKF-91488 и метоприн.
Гистамин и мутации
В настоящее время обнаружилось несколько мутаций гистаминовых рецепторов и ферментов, отвечающих за его метаболизм. Они могут никак не влиять на жизнь человека и никак себя не проявлять. Однако в определённых условиях (например, при  приёме НПВС) такие мутации могут привести к достаточно тяжёлым последствиям. [3]
БелокМутации и нарушения экспрессии
Н1-рецепторВыявлена связь между повышенной плотностью Н1-рецепторов в миндалевидном теле и возникновением нервной анорексии. Также мутация Leu-449-Ser (лейцин в 449 позиции заменяется на серин) связана с риском развития болезни Паркинсона.
Н2-рецепторМутации Н2-рецептора влияют на риск перехода различных предраковых состояний ЖКТ (напр. атрофического гастрита) в полноценный рак. Также мутации Cys-17-Tyr и Ala-271-Asp влияют на различную восприимчивость к антигистаминным препаратам. 
Н3-рецепторВыявлена мутация Ala-280-Val, которая значительно увеличивает чувствительность рецептора. Также данная мутация является фактором риска развития мигрени.
Н4-рецепторУстановлена связь между большой вариацией копий числа генов Н4-рецептора и риском развития атопического дерматита. Различные варианты SNP-мутаций гена Н4-рецептора связаны с риском развития приобретённой астмы. Снижение экспрессии гена иногда наблюдается при раке желудка.
ГистидиндекарбоксилазаМутация, связанная с заменой треонина на метионин в 31 позиции, повышает риск возникновения хронической сердечной недостаточности. Вариант с мутацией Ser-354-Gly затрагивает активный центр фермента и ведёт к снижению активности. Также в 2013 году у больных с синдромом Туррета была найдена мутация Trp-317-Ter, которая ведёт к обрыву синтеза белка на 317 аминокислоте.
ДиаминооксидазаСуществуют несколько вариантов ДАО, причём разные мутантные варианты могут как повышать риск развития шизофрении, так и снижать его. Также обнаружена SNP Thr-16-Met, значительно повышающая риск развития аллергических реакций на НПВС. [4]
Гистамин-N-метилтрансферазаВыявлена SNP, повышающая восприимчивость к астме – Thr-105-Ile. Данная мутация значительно снижает активность HNMT и таким образом повышает время жизни гистамина в тканях организма. Этот же полиморфизм связан с риском развития болезни Паркинсона. Также обнаружена мутация Ala-939-Gly, повышающая риск развития миастении; эта же мутация связана с риском непереносимости аспирина. Существует также третья распространённая мутация – Cys-314-Thr, которая проявляется в сниженной чувствительности к метилпреднизолону.
Клиническое применение лигандов гистаминовых рецепторов
Как уже стало понятно из предыдущих частей статьи, существует несколько основных направлений применения антигистаминных препаратов в клинической практике: лечение аллергий и анафилактических реакций, применение в гастроэнтерологической практике и неврологии.
Применение антигистаминных препаратов для профилактики и купирования анафилактических реакций (согласно «Федеральным клиническим рекомендациям по анафилактическому шоку», 2013г) [5]
При отягощенном аллергологическом анамнезе перед оперативным вмешательством, рентгеноконтрастным исследованием, стоматологической процедурой с использованием местных анестетиков необходимо провести премедикацию: за 30 минут — 1 час до вмешательства вводят дексаметазон 4-8 мг или преднизолон 30-60 мг в/м или в/в капельно на 0,9%-растворе натрия хлорида; клемастин 0,1%-2 мл или хлоропирамина гидрохлорид 0,2%-1-2 мл в/м или в/в на 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. В случае наступления анафилактического шока(АШ), необходимо уточнить его тяжесть:
  1. Острое злокачественное течение характеризуется острым началом с быстрым падением АД (диастолическое— до 0 мм рт. ст.), нарушением сознания и нарастанием симптомов дыхательной недостаточности с явлениями бронхоспазма. Данная форма является достаточно резистентной к интенсивной терапии и прогрессирует с развитием тяжелого отека легких, стойкого падения АД и глубокого коматозного состояния. Чем быстрее развивается АШ, тем более вероятно развитие тяжелого АШ с возможным летальным исходом. Поэтому для данного течения АШ характерен неблагоприятный исход.
  2. Острое доброкачественное течение характерно для типичной формы АШ. Расстройство сознания носит характер оглушенности или сопорозности, сопровождается умеренными функциональными изменениями сосудистого тонуса и признаками дыхательной недостаточности. Для острого доброкачественного течения АШ характерны наличие хорошего эффекта от своевременной и адекватной терапии и благоприятный исход.
  3. Затяжной характер течения выявляется после проведения активной противошоковой терапии, которая дает временный или частичный эффект. В последующий период симптоматика не такая острая, как при первых двух разновидностях АШ, но отличается резистентностью к терапевтическим мерам, что нередко приводит к формированию таких осложнений, как пневмония, гепатит, энцефалит. Данное течение характерно для АШ развившегося вследствие введения препаратов пролонгированного действия.
  4. Рецидивирующее течение характеризуется возникновением повторного шокового состояния после первоначального купирования его симптомов. Часто развивается после применения ЛС пролонгированного действия. Рецидивы по клинической картине могут отличаться от первоначальной симптоматики, в ряде случае имеют более тяжелое и острое течение, более резистентны к терапии.
  5. Абортивное течение является наиболее благоприятным. Часто протекает в виде асфиксического варианта типичной формы АШ. Купируется достаточно быстро. Гемодинамические нарушения при этой форме АШ выражены минимально.

Первое, что необходимо сделать при АШ, – ввести внутримышечно 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина (эпинефрина). Взрослым из расчета 0,01мл/кг (максимально – 0,5мл раствора), детям – до 0,3мл раствора. В случае отсутствия достаточной реакции можно провести повторное введение адреналина через 5-15 минут. В дальнейшем необходимо уложить пациента и при необходимости заинтубировать, обеспечив доступ кислорода 6-8л/мин. При невозможности интубации необходимо провести коникотомию. Переход на ИВЛ показан при отёке гортани и трахеи, нарушении сознания, стойкой гипотонии, отёке лёгких, бронхоспазме и коагулопатическом кровотечении.
При неэффективности проводимой терапии эпинефрин может вводиться в/в струйно (1 мл раствора адреналина гидрохлорида 0,1% разводят в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия), вводится дробно, в течение 5-10 минут, и/или возможно в/в капельное введение эпинефрина (0,1% — 1 мл в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия) с начальной скоростью введения 30-100 мл/час (5-15 мкг/мин); доза титруется в зависимости от клинического ответа или побочных эффектов эпинефрина.
В тяжёлых случаях можно перейти на вазопрессорные средства второй линии:
Норэпинефрин (норадреналин) в/в капельно 2-4 мг (1-2 мл 0,2% раствора), разведенный в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия, со скоростью инфузии 4-8 мкг/мин до стабилизации АД.
Допамин 400 мг растворяют в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы; начальная скорость введения 2-20 мкг/кг/мин, доза титруется таким образом, чтобы систолическое давление было более 90 мм.рт.ст. При тяжелом течении анафилаксии доза может быть увеличена до 50 мкг/кг/мин и более. Суточная доза 400-800 мг (максимальная — 1500 мг).
При стабилизации гемодинамических показателей рекомендовано постепенное снижение дозы. Длительность введения прессорных аминов определяется гемодинамическими показателями. Подбор препарата и скорости его введения осуществляется в каждой конкретной ситуации индивидуально. Отмена адреномиметиков производится после стойкой стабилизации АД.
В зарубежной литературе также имеются данные об использовании глюкагона у пациентов с резистентностью к адреномиметикам. Это часто отмечается у больных, получавших β-блокаторы до развития АШ. Глюкагон вводится в дозе 1-5 мг (у детей 20-30 мг/кг, максимально 1 мг) внутривенно в течение 5 минут, затем в титруемой дозе 5-15 мкг/мин в зависимости от ответа на проводимую терапию. Необходимо помнить, что глюкагон может вызывать рвоту и, как следствие, аспирацию, поэтому рекомендуется положить пациента на бок.
Для ликвидации гиповолемии показана инфузионная терапия (коллоидные и кристаллоидные растворы): декстран (средняя молекулярная масса 35000-45000 Дальтон) 0,9% раствор натрия хлорида или другие официальные изотонические растворы.
Возможно назначение дополнительной терапии препаратами второго ряда:
Применение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов (клемастин, хлоропирамина гидрохлорид, дифенгидрамин и другие) возможно только на фоне полной стабилизации гемодинамики и при наличии показаний. Рекомендуемые дозировки: клемастин (тавегил) 0,1% — 2 мл (2 мг) взрослым для внутривенного или внутримышечного введения; детям — внутримышечно по 25 мкг/кг/сут, разделяя на 2 инъекции; хлоропирамина гидрохлорид (супрастин) 0,2% — 1 мл (20 мг) для внутривенного или внутримышечного введения 1-2 мл взрослым, детям начинают лечение с дозы 5 мг (0,25 мл); дифенгидрамин (димедрол) для взрослого 25-50 мг, для ребенка весом менее 35-40 кг 1 мг/кг, максимально 50 мг.
Применение антигистаминных препаратов для лечение пептических язв и гастроэзофагальной рефлюксной болезни.
Как уже упоминалось ранее, гистамин участвует в регуляции кислотности желудочного сока. На поверхности париетальных клеток, обращённой к кровеносным сосудам, присутствуют Н2-рецепторы. Также в желудке присутствуют энтерохромаффинные клетки, являющиеся аналогом тучных клеток. У них присутствуют М3-холинорецепторы и рецепторы соматостатина, активация которых приводит к выбросу гистамина. Гистамин, активируя Н2-рецептор, увеличивает количество цАМФ внутри клетки, что ведёт к активации протеинкиназы А, которая запускает Н/К-АТФазу. Этот мембранный белок, являющийся ионной помпой, «обменивает» ион калия из внеклеточной жидкости на ион водорода (протон) из цитоплазмы. Таким образом, работа этого белка увеличивает рН желудочного сока.
Синтез HCl в париетальных клетках. Источник: http://www.zuniv.net/
Синтез HCl в париетальных клетках.
Источник: http://www.zuniv.net/
Естественно, повышенная кислотность — это не всегда хорошо, а в случае язв — совсем нехорошо. Во время первых исследований физиологического действия гистамина была отмечена его способность усиливать желудочную секрецию и кислотность. Позже были созданы избирательные Н2-блокаторы, которые успешно применяются для лечения следующих кислотозависимых заболеваний: пептидная язва, гастроэзофагальный рефлюкс, диспепсия. Также применение Н2-блокаторов значительно снижает риск желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с подобными заболеваниями. Комбинированные препараты (ранитидин с цитратом висмута) используются для эрадикации Helicobacter pylori.
Несмотря на то что при терапии современными Н2-блокаторами не наблюдается серьёзных побочных эффектов, существует множество публикаций, доказывающих большую эффективность иного, близкого класса препаратов – ингибиторов Н/К-АТФазы, или же ингибиторов протонной помпы. Сторонники использования ингибиторов протонной помпы ссылаются на наблюдаемое in vivo увеличение продукции эндогенного гистамина. Такой эффект, при котором со временем необходимо увеличение терапевтической дозировки, называется тахифилаксией. У ингибиторов протонной помпы такого эффекта не наблюдается, соответственно, терапию ими можно проводить дольше. [6]
Суточное изменение кислотности желудка при применении Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы. Чёрная линия – контроль, светло-синяя – ранитидин, тёмно-синяя – омепразол.
Суточное изменение кислотности желудка при применении Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы. Чёрная линия – контроль, светло-синяя – ранитидин, тёмно-синяя – омепразол. За основу взято изображение из этой статьи: http://con-med.ru/magazines/physician/physician-12-2013/ratsionalnaya_antisekretornaya_terapiya_gastroezofagealnoy_reflyuksnoy_bolezni/
Также во время массовых клинических испытаний Н2-блокаторов обнаружился интересный эффект: у некоторых добровольцев мужского пола возникала временная эректильная дисфункция.[7] Бразильские ученые под руководством А.М. Кара провели собственные исследования. Первые опыты они провели на изолированных тканях пещеристых тел, перфузируемых раствором Кребса. Сначала в перфузат был добавлен норадреналин, чтобы вызвать сокращение тканей, затем гистамин, который вызывает расслабление. Потом опыт повторили в двух вариантах: в первом перед введением гистамина в перфузат вводили циметидин (Н2-блокатор), во втором – мепирамин (Н1-блокатор). Потом добавляли гистамин, и в первом случае расслабления тканей не произошло, а во втором – произошло.
Далее опыты повторили на здоровых добровольцах, но уже без норадреналина. 30 мкг гистамина, введённые интракавернально, вызывали полноценную эрекцию у 13% добровольцев, а у 87% отметились набухание полового члена или частичная эрекция. Во второй серии опытов (с 60мкг гистамина интракавернально) полноценная эрекция возникла у 26%, а частичная – у 74%. Затем было предложено провести опыты на пациентах, страдающих подтверждённой психогенной импотенцией; к тому же, этот гистаминовый тест был предложен бразильскими учёными в качестве диагностического.
Гистамин в диагностике феохромоцитомы
Феохромоцитома – гормонально-активная опухоль, состоящая из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников. В норме хромаффинные клетки участвуют в синтезе адреналина, норадреналина, дофамина и частично энкефалина. Феохромоцитома проявляет себя в частых симпатоадреналовых кризах: наступают паника, беспокойство, бледнеют кожные покровы, значительно повышаются АД и ЧСС, появляются тремор, рвота, при анализе крови – лейкоцитоз, гипергликемия, эозинофилия. Для диагностики используют УЗИ, томографию, анализ мочи на катехоламины и их метаболиты, также существует и т.н. провокационная проба с использованием гистамина. Проба с гистамином проводится при нормальном исходном артериальном давлении. Больному, находящемуся в горизонтальном положении, измеряют артериальное давление, затем вводят внутривенно 0,05 мг гистамина в 0,5 мл физраствора и измеряют артериальное давление каждую минуту в течение 15 минут. В первые 30 секунд после введения гистамина АД может снизиться, но в дальнейшем наблюдается его увеличение. Повышение цифр на 60/40 мм рт. ст. против исходных в течение первых четырех минут после введения гистамина указывает на наличие гормонально активной феохромоцитомы.
Гистамин и рассеянный склероз[8]
Рассеянный склероз – аутоиммунное заболевание, при котором Т-клетки (в данном случае они получили название «аутореактивные лимфоциты») атакуют нейроны, воспринимая миелин в качестве антигена. Учёные, исследуя роль гистамина в воспалении, не могли обойти стороной это заболевание. Группа исследователей из Ирана, используя животных с аутоиммунным энцефаломиелитом (в качестве модели рассеянного склероза), показала: гистаминовые рецепторы Н1 и Н4 значительно ухудшали течение заболевания, так как увеличивали проницаемость ГЭБ для аутореактивных лимфоцитов. В то же время Н2 и Н3 рецепторы при активации уменьшали проницаемость ГЭБ. Более того, в процессе исследования выяснилось, что Н2-агонисты значительно уменьшают активность аутореактивных лимфоцитов и проницаемость ГЭБ. Также было установлено, что циметидин (Н2-блокатор) ухудшает состояние и неврологический статус мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом. Кроме того, той же исследовательской группой были проведены исследования Н1-блокатора гидроксизина, который тормозил развитие симптомов заболевания у опытной группы мышей на 50% по сравнению с контрольной. Однако типичный Н1-антагонист дифенгидрамин (димедрол) вообще не показал никакого эффекта. По итогам исследования учёными было выдвинуто предложение об использовании Н2-агонистов и Н1-антагонистов для лечения рассеянного склероза.
И помните: гистамин это не только «Вася, Вася! Беги сюда! Тут Олега оса укусила, он распух и задыхается!», но и действительно достойное внимания сигнальное вещество, участвующее в нескольких интересных физиологических и патологических процессах.
Любите гистамин. Аминь.
Тучная клетка. Источник: http://medcell.med.yale.edu/
Тучная клетка. Источник: http://medcell.med.yale.edu/



Источники
  1. Robin. L. Thurmond. Histamine in inflammation// Landes Bioscience. – 2010. 
  2. Wernersson S, Pejler G. Mast cell secretory granules: armed for battle// Nature Reviews Immunology. — 2014. Т.14 – №17. – С. 478-494
  3. Elena García-Martín, Pedro Ayuso, Carmen Martínez et al. Histamine pharmacogenomics// Pharmacogenomics. – 2009. –Т.9. – №5. – С. 867-883
  4. Agúndez J.A., Ayuso P., Cornejo-García J.A. et al. The diamine oxidase gene is associated with hypersensitivity response to non-steroidal anti-inflammatory drugs// PLoS One. – 2012. — Т.7. — №.11.
  5. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по анафилактическому шоку //М. – 2013.
  6. Alhazzani W. et al. Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis //Critical care medicine. – 2013. – Т. 41. – №. 3. – С. 693-705.
  7. Cara A. M. et al. The role of histamine in human penile erection //British journal of urology. – 1995. – Т. 75. – №. 2. – С. 220-224.
  8. 8. Jadidi-Niaragh F., Mirshafiey A. Histamine and histamine receptors in pathogenesis and treatment of multiple sclerosis //Neuropharmacology. – 2010. – Т. 59. – №. 3. – С. 180-189./li>

Комментариев нет:

Отправить комментарий