Диуретики, или мочегонные, - это группа препаратов, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции натрия в почечных канальцах. Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что может проявляться нежелательными эффектами при длительной терапии. В зависимости от механизма действия диуретики разделяют на петлевые или мощные (фуросемид), тиазидные, нетиазидные (гидрохлортиазид, индапамид), калийсберегающие (спиронолактон, триамтерен) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид). Диуретики незаменимы в лечении как острой, так и хронической сердечной недостаточности, так как способны уменьшать отек легких и венозный застой. Они используются также для лечения гипертонии, так как обладают самостоятельным гипотензивным эффектом и усиливают эффективность практически всех гипотензивных средств.
Ключевые слова: диуретики, тиазидные, калийсберегающие, ингибиторы карбоангидразы, реабсорбция натрия и воды.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДИУРЕЗА
Образование мочи начинается с выработки безбелкового ультрафильтрата плазмы крови. За минуту через капилляры клубочков проходит порядка 120-125 мл жидкости. В результате, однако, образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорбируется по мере ее продвижения по канальцам почки.
Скорость образования ультрафильтрата определяется соотношением гидростатического и онкотического давления по обе стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также количеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, тех веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекулы альбумина плазмы. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, не проходят капиллярный барьер.
В почечных канальцах происходит процесс обратного всасывания воды и электролитов и формирование конечной мочи. В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Первая зона, известная как проксимальный каналец, высоко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на водород. Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты. Во второй зоне (восходящая часть петли Генле)реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия. Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды, и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате прогрессивно падает. Третья зона, или начальный отдел дистальных извитых канальцев, так же, как и предыдущая непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотичность ультрафильтрата. Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия. Четвертая зона (конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек) является местом окончательной регулировки состава и объема мочи. Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате. Любой диуретик, снижающий реабсорб-
цию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ). Собирательные трубочки проходят через медуллярный слой почки, интерстициальная жидкость которого содержит большое количество солей. В присутствии АДГ собирательные трубочки становятся проницаемы для воды, и она, в соответствии с осмотическим градиентом давления, выходит из просвета трубочек, где концентрация солей ниже, чем в медуллярной интерстиции. Этот процесс и приводит к образованию концентрированной мочи.
КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ
Диуретики традиционно классифицируются по различным характеристикам: химической структуре, месту, силе и механизму действия (табл. 4.1).
ПЕТЛЕВЫЕ ИЛИ МОЩНЫЕ ДИУРЕТИКИ
Препараты представлены химически разнообразными соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. В России зарегистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, ксипамид и этакриновая кислота.
Механизм действия. Препараты этой группы обладают общей способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибицию транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.
Экскреция электролитов и других соединений. Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфонамидные препараты, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов.
Таблица 4.1
Классификация диуретиков
* - за исключением этакриловой кислоты
Однократное назначение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.
Влияние на почечную гемодинамику. Препараты этой группы могут вариабельно повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выраженно стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.
Другие фармакодинамические эффекты. Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия препарата.
Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.
Фармакокинетика. Петливые диуретики достаточно полно всасываются из ЖКТ, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. Препараты относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация препаратов ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта петлевые диуретики в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия (табл. 4.2 ).
Показания к назначению петлевых диуретиков. Основной областью применения мощных диуретиков является лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени). Мочегонное действие препаратов не зависит от сдвигов кислотно-щелочного равновесия. Препараты сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении скорости клубочко-
Таблица 4.2
Сравнительная фармакокинетика мощных диуретиков
Побочные эффекты. Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться гипотензией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями, а также у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагнезиемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко является причиной судорог. Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парастезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.
Противопоказания. Включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфониламидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.
Лекарственные взаимодействия. Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия со многими лекарственными средствами.
Они усиливают действие антикоагулянтов, гипотензивных средств, других диуретиков и недеполяризующих миорелаксантов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, калийвыводящих диуретиков и глюкокортикостероидов: повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови: снижают эффекты пероральных гипогликемических средств. Действие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном назначении с индаметацином и другими НПВС.
ТИАЗИДНЫЕ И ИМ ПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ
Эта группа препаратов включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метиклотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, клопамид, индапамид). Основным местом действия всех этих препаратов является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное по силе мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать препараты 1 раз в день.
Механизм действия. Тиазидные и им подобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, и, как следствие, снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые препараты этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием препаратов повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и им подобные диуретики вызывают слабую магнезиурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция.
Влияние на почечную гемодинамику. Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.
Другие фармакодинамические эффекты. Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих препаратов. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.
Фармакокинетика. Препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиазидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гидрохлортиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного препарата экскретируется почками (табл. 4.3).
Показания к назначению. Тиазидные и им подобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект препаратов начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индопамида около 24 ч, а хлорталидона - 24-72 ч. Все препараты этой группы, за исключением индапамида, не эффективны при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.
Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения артериальной гипертонии. С этой целью они назначаются ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/день гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы повышают риск возникновения внезапной смерти. Гипотензивный эффект препаратов в большинстве случаев развивается через 2-4 недели регулярного приема.
Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальциурии для снижения образования камней при мочекаменной болезни и для ограничения потерь кальция при остеопорозе.
Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных несахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи.
Побочные эффекты, противопоказания. Большая часть серьезных побочных эффектов тиазидных и им подобных диуретиков связана с изменениями электролитного и водного баланса, которые они вызывают (табл. 4.4).
Таблица 4.3
Сравнительная фармакокинетика тиазидных и тиазидоподобных диуретиков
Побочные эффекты со стороны ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и дерматологические нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий сахарный диабет. Назначение этих средств противопоказано при гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам. Все тиазидные и им подобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее назначение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.
Лекарственные взаимодействия. Тиазидные и им подобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, препаратов сульфонилмочевины и инсулина. Они могут повышать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие препараты, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и им подобных диуретиков.
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДАЗЫ
В настоящее время препараты этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. В России используется один препарат - ацетазоламид, являющийся сульфаниламидным производным. Он обладает слабым диуретическим действием, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев.
Механизм действия и экскреция электролитов. Ацетазоламид блокирует действие мембранной и цитоплазматической формы фер-
мента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате блокады действия карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и параллельно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением ph мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза. Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где препарат блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в защелачивание мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его обмена на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию ионов кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно через 4 дня регулярного приема препарата. При прекращении введения ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого режима лечения этими препаратами.
Влияние на почечную гемодинамику. Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
Другие фармакологические эффекты. Фермент карбоангидразы присутствует и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению
секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично - прямым противосудорожным действием.
Фармакокинетика. Ацетазоламид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови до 95% препарата связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его ТS равен 6-9 ч.
Показания к назначению. Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной сердечной недостаточности, их основными показаниями к применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие препарата начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алкалоза, вызванного другими диуретиками.
Побочные эффекты, противопоказания. Большая часть нежелательных реакций ингибиторов карбаоангидразы вызвана ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. Препараты могут вызвать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакция на сульфаниламидную структуру препарата. Высокие дозы ацетазоламида могут вызвать парестезии и сонливость, что объясняется блокадой карбоангидразы в тканях ЦНС. Учитывая побочные эффекты ацетазоламида, основными противопоказаниями для его назначения являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелая дыхательная недостаточность).
Лекарственные взаимодействия. Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диуретиков.
КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ
Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединялись в группу калийсберегающих диуретиков, так как способны снижать экскрецию калия в почках. Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.
Механизм действия, экскреция электролитов и других веществ. По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы: средства, ингибирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостероновых рецепторов.
Блокаторы натриевых каналов. Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект препаратов выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего фильтрованного объема солей. Длительный прием препаратов может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.
Триамтерен и амилорид не оказывают значимого действия на гемодинамику почек.
Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики препаратов в значительной мере различаются (табл. 4.5). Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы. Относительно быстро метаболирируется ферментами печени, образуя активный метаболит - 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет
проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность.
В отличие от триамтерена амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и секретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизмененном виде.
Сравнительная фармакокинетика калийсберегающих диуретиков
Показания к назначению. Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и гипертензии. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую они вызывают. Триамтерен и амилорид оказывают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдроме Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и гипертензией на фоне низкого уровня альдостерона.
Побочные эффекты, противопоказания. Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому препараты противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих или калийсодержащих препаратов). У больных с циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (препарат плохо растворим и может давать осадок в моче). Наиболее частыми побочными эффектами амилорида являются тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает
тошноту, рвоту, головокружение, судороги икроножных мышц. Оба препарата в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.
Антагонисты альдостероновых рецепторов. К этой группе препаратов относится спиронолактон и его активный метаболит канренон.
Механизм действия. Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно связываются с рецепторами к альдостерону, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который в свою очередь является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.
Экскреция электролитов. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен.
Действие на почечную гемодинамику. Спиронолактон не оказывает значимого влияния на почечную гемодинамику.
Другие фармакологические эффекты. Спиронолактон способен предотвращать структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего гиперальдостеронизма, что дает основание назначать его при хронической СН для снижения смертности.
Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. Спиронолактон оказывает слабое неспецифическое антиандрогеновое действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.
Фармакокинетика. Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактона с белками плазмы превышает 90%. Препарат имеет короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения его активного метаболи-
та карненона достигает 10-16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона.
Показания к назначению. Как и другие калийсберегающие диуретики, спиронолактон часто назначается в сочетании с другими салуретиками для усиления их эффекта и уменьшения потерь калия. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен для больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией, а также при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) и вторичного (отеки при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротический синдром) гиперальдостеронизма.
Проведенные исследования подтвердили клиническую значимость спиронолактона в условиях гиперальдостеронемии. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RALES Mortality Trial (1999) было показано, что назначение спиронолактона больным с тяжелой хронической СН, получавшим стандартную терапию ингибиторами АПФ, петлевыми диуретиками и сердечными гликозидами, позволило значительно повысить выживаемость этих больных.
Побочные эффекты, противопоказания. Как и другие калийсберегающие препараты, спиронолактон может вызывать гиперкалиемию. Поэтому он противопоказан больным с гиперкалиемией и с высоким риском ее развития (заболевания или прием других препаратов, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз у больных циррозом печени. Также возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, гастрита, пептической язвы, головокружения, головной боли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, дискразии крови. При длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и изменения голоса у женщин. Спиронолактон противопоказан также при состояниях, сопровождающихся гиперкальцеимией, гипонатриемией, при острой почечной недостаточности, тяжелых формах хронической почечной недостаточности, в I триместре беременности.
Взаимодействие. Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побочных
эффектов, включая аритмии. Сочетанное применение препарата с ингибиторами АПФ, индометацином , другими калийсберегающими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). Нестероидные противовоспалительные средства, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.
Ключевые слова: диуретики, тиазидные, калийсберегающие, ингибиторы карбоангидразы, реабсорбция натрия и воды.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДИУРЕЗА
Образование мочи начинается с выработки безбелкового ультрафильтрата плазмы крови. За минуту через капилляры клубочков проходит порядка 120-125 мл жидкости. В результате, однако, образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорбируется по мере ее продвижения по канальцам почки.
Скорость образования ультрафильтрата определяется соотношением гидростатического и онкотического давления по обе стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также количеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, тех веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекулы альбумина плазмы. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, не проходят капиллярный барьер.
В почечных канальцах происходит процесс обратного всасывания воды и электролитов и формирование конечной мочи. В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Первая зона, известная как проксимальный каналец, высоко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на водород. Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты. Во второй зоне (восходящая часть петли Генле)реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия. Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды, и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате прогрессивно падает. Третья зона, или начальный отдел дистальных извитых канальцев, так же, как и предыдущая непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотичность ультрафильтрата. Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия. Четвертая зона (конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек) является местом окончательной регулировки состава и объема мочи. Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате. Любой диуретик, снижающий реабсорб-
цию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ). Собирательные трубочки проходят через медуллярный слой почки, интерстициальная жидкость которого содержит большое количество солей. В присутствии АДГ собирательные трубочки становятся проницаемы для воды, и она, в соответствии с осмотическим градиентом давления, выходит из просвета трубочек, где концентрация солей ниже, чем в медуллярной интерстиции. Этот процесс и приводит к образованию концентрированной мочи.
КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ
Диуретики традиционно классифицируются по различным характеристикам: химической структуре, месту, силе и механизму действия (табл. 4.1).
ПЕТЛЕВЫЕ ИЛИ МОЩНЫЕ ДИУРЕТИКИ
Препараты представлены химически разнообразными соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. В России зарегистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, ксипамид и этакриновая кислота.
Механизм действия. Препараты этой группы обладают общей способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибицию транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.
Экскреция электролитов и других соединений. Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфонамидные препараты, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов.
Таблица 4.1
Классификация диуретиков
| Традиционное название группы | Основные представители | Основное место действия | Сила действия | Механизм действия | Химическая структура |
| Петлевые диуретики | Фуросемид, этакриновая кислота, буметанид,пеританид | Восходящая часть петли Генле | Мощные | Ингибиторы натрий-калийхлорного транспорта | Сульфон- амидные производные* |
| Тиазидные и им подобные | Гидрохлортиазид, хлорталидон, клопамид, индапамид | Дистальный каналец | Умеренные | Ингибиторы натрий-хлорного транспорта | Сульфонамидные тиазидные и не тиазидные производные |
| Ингибиторы карбоангидразы | Ацетазоламид | Проксимальный каналец | Слабые | Ингибитор карбоангидразы | Сульфамидное производное |
| Калийсберегающие диуретики | Триамтерен, амилорид | Конечная часть проксимального канальца и собирательные трубочки | Слабые | Ингибиторы натриевых каналов эпителия почек | Не сульфо- намидные соединения разной структуры |
| Калийсберегающие | Спиронолактон | То же | Слабые | Антагонист альдостерона | Стероидное соединение |
* - за исключением этакриловой кислоты
Однократное назначение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.
Влияние на почечную гемодинамику. Препараты этой группы могут вариабельно повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выраженно стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.
Другие фармакодинамические эффекты. Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия препарата.
Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.
Фармакокинетика. Петливые диуретики достаточно полно всасываются из ЖКТ, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. Препараты относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация препаратов ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта петлевые диуретики в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия (табл. 4.2 ).
Показания к назначению петлевых диуретиков. Основной областью применения мощных диуретиков является лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени). Мочегонное действие препаратов не зависит от сдвигов кислотно-щелочного равновесия. Препараты сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении скорости клубочко-
Таблица 4.2
Сравнительная фармакокинетика мощных диуретиков
| Препараты | Относительная мощность | Абсорбция | Период полувыведения из плазмы | Экскреция почками в неизмененном виде |
| Фуросемид | 1 | 11-90% | 0,3-3,4 ч | 60% |
| Этакриновая кислота | 0,7 | ~100% | 0,5-1,0 ч | 65% |
| Торсемид | 3 | 79-91% | 0,8-6,0 ч | 30% |
| Пиретанид | 3 | ~80% | 0,6-1,5 ч | 50% |
| Буметанид | 40 | 59-89% | 0,3-1,5 ч | 65% |
Побочные эффекты. Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться гипотензией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями, а также у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагнезиемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко является причиной судорог. Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парастезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.
Противопоказания. Включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфониламидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.
Лекарственные взаимодействия. Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия со многими лекарственными средствами.
Они усиливают действие антикоагулянтов, гипотензивных средств, других диуретиков и недеполяризующих миорелаксантов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, калийвыводящих диуретиков и глюкокортикостероидов: повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови: снижают эффекты пероральных гипогликемических средств. Действие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном назначении с индаметацином и другими НПВС.
ТИАЗИДНЫЕ И ИМ ПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ
Эта группа препаратов включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метиклотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, клопамид, индапамид). Основным местом действия всех этих препаратов является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное по силе мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать препараты 1 раз в день.
Механизм действия. Тиазидные и им подобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, и, как следствие, снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые препараты этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием препаратов повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и им подобные диуретики вызывают слабую магнезиурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция.
Влияние на почечную гемодинамику. Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.
Другие фармакодинамические эффекты. Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих препаратов. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.
Фармакокинетика. Препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиазидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гидрохлортиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного препарата экскретируется почками (табл. 4.3).
Показания к назначению. Тиазидные и им подобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект препаратов начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индопамида около 24 ч, а хлорталидона - 24-72 ч. Все препараты этой группы, за исключением индапамида, не эффективны при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.
Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения артериальной гипертонии. С этой целью они назначаются ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/день гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы повышают риск возникновения внезапной смерти. Гипотензивный эффект препаратов в большинстве случаев развивается через 2-4 недели регулярного приема.
Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальциурии для снижения образования камней при мочекаменной болезни и для ограничения потерь кальция при остеопорозе.
Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных несахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи.
Побочные эффекты, противопоказания. Большая часть серьезных побочных эффектов тиазидных и им подобных диуретиков связана с изменениями электролитного и водного баланса, которые они вызывают (табл. 4.4).
Таблица 4.3
Сравнительная фармакокинетика тиазидных и тиазидоподобных диуретиков
| Препараты | Относительная мощность | Абсорбция изЖКТ | Период полувыведения | Экскреция почками в неизмененном виде |
| Гидрохлоротиазид | 1 | 65-75% | 2,5 ч* | >95% |
| Хлорталидон | 1 | 60-70% | 44 ч | 65% |
| Индапамид | 20 | -100% | 10-22 ч | -7% |
Побочные эффекты со стороны ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и дерматологические нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий сахарный диабет. Назначение этих средств противопоказано при гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам. Все тиазидные и им подобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее назначение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.
Лекарственные взаимодействия. Тиазидные и им подобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, препаратов сульфонилмочевины и инсулина. Они могут повышать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие препараты, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и им подобных диуретиков.
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДАЗЫ
В настоящее время препараты этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. В России используется один препарат - ацетазоламид, являющийся сульфаниламидным производным. Он обладает слабым диуретическим действием, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев.
Механизм действия и экскреция электролитов. Ацетазоламид блокирует действие мембранной и цитоплазматической формы фер-
мента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате блокады действия карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и параллельно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением ph мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза. Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где препарат блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в защелачивание мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его обмена на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию ионов кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно через 4 дня регулярного приема препарата. При прекращении введения ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого режима лечения этими препаратами.
Влияние на почечную гемодинамику. Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
Другие фармакологические эффекты. Фермент карбоангидразы присутствует и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению
секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично - прямым противосудорожным действием.
Фармакокинетика. Ацетазоламид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови до 95% препарата связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его ТS равен 6-9 ч.
Показания к назначению. Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной сердечной недостаточности, их основными показаниями к применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие препарата начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алкалоза, вызванного другими диуретиками.
Побочные эффекты, противопоказания. Большая часть нежелательных реакций ингибиторов карбаоангидразы вызвана ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. Препараты могут вызвать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакция на сульфаниламидную структуру препарата. Высокие дозы ацетазоламида могут вызвать парестезии и сонливость, что объясняется блокадой карбоангидразы в тканях ЦНС. Учитывая побочные эффекты ацетазоламида, основными противопоказаниями для его назначения являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелая дыхательная недостаточность).
Лекарственные взаимодействия. Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диуретиков.
КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ
Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединялись в группу калийсберегающих диуретиков, так как способны снижать экскрецию калия в почках. Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.
Механизм действия, экскреция электролитов и других веществ. По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы: средства, ингибирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостероновых рецепторов.
Блокаторы натриевых каналов. Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект препаратов выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего фильтрованного объема солей. Длительный прием препаратов может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.
Триамтерен и амилорид не оказывают значимого действия на гемодинамику почек.
Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики препаратов в значительной мере различаются (табл. 4.5). Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы. Относительно быстро метаболирируется ферментами печени, образуя активный метаболит - 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет
проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность.
В отличие от триамтерена амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и секретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизмененном виде.
Сравнительная фармакокинетика калийсберегающих диуретиков
Показания к назначению. Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и гипертензии. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую они вызывают. Триамтерен и амилорид оказывают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдроме Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и гипертензией на фоне низкого уровня альдостерона.
Побочные эффекты, противопоказания. Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому препараты противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих или калийсодержащих препаратов). У больных с циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (препарат плохо растворим и может давать осадок в моче). Наиболее частыми побочными эффектами амилорида являются тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает
тошноту, рвоту, головокружение, судороги икроножных мышц. Оба препарата в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.
Антагонисты альдостероновых рецепторов. К этой группе препаратов относится спиронолактон и его активный метаболит канренон.
Механизм действия. Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно связываются с рецепторами к альдостерону, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который в свою очередь является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.
Экскреция электролитов. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен.
Действие на почечную гемодинамику. Спиронолактон не оказывает значимого влияния на почечную гемодинамику.
Другие фармакологические эффекты. Спиронолактон способен предотвращать структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего гиперальдостеронизма, что дает основание назначать его при хронической СН для снижения смертности.
Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. Спиронолактон оказывает слабое неспецифическое антиандрогеновое действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.
Фармакокинетика. Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактона с белками плазмы превышает 90%. Препарат имеет короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения его активного метаболи-
та карненона достигает 10-16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона.
Показания к назначению. Как и другие калийсберегающие диуретики, спиронолактон часто назначается в сочетании с другими салуретиками для усиления их эффекта и уменьшения потерь калия. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен для больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией, а также при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) и вторичного (отеки при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротический синдром) гиперальдостеронизма.
Проведенные исследования подтвердили клиническую значимость спиронолактона в условиях гиперальдостеронемии. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RALES Mortality Trial (1999) было показано, что назначение спиронолактона больным с тяжелой хронической СН, получавшим стандартную терапию ингибиторами АПФ, петлевыми диуретиками и сердечными гликозидами, позволило значительно повысить выживаемость этих больных.
Побочные эффекты, противопоказания. Как и другие калийсберегающие препараты, спиронолактон может вызывать гиперкалиемию. Поэтому он противопоказан больным с гиперкалиемией и с высоким риском ее развития (заболевания или прием других препаратов, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз у больных циррозом печени. Также возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, гастрита, пептической язвы, головокружения, головной боли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, дискразии крови. При длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и изменения голоса у женщин. Спиронолактон противопоказан также при состояниях, сопровождающихся гиперкальцеимией, гипонатриемией, при острой почечной недостаточности, тяжелых формах хронической почечной недостаточности, в I триместре беременности.
Взаимодействие. Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побочных
эффектов, включая аритмии. Сочетанное применение препарата с ингибиторами АПФ, индометацином , другими калийсберегающими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). Нестероидные противовоспалительные средства, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.
Комментариев нет:
Отправить комментарий