Потенциально опасные типы лекарственного взаимодействия при применении психотропных средств

http://www.psyobsor.org/1998/27/4-2.html

Ben Chadwick, Derek G. Waller and J. Guy Edwards Адрес для корреспонденции: Derek G. Waller, Southampton General Hospital, Southampton SO16 6YD, UK. E-mail: derek.waller@suht.swest.nhs.uk Potentially hazardous drug interactions with psychotropics© 2004 Royal College of Psychiatrists. Printed by permission Ben Chadwick — ординатор, специалист в области неотложной медицины (Royal Hampshire County Hospital, Winchester). Derek Waller — врач-консультант и старший лектор в области медицины и клинической фармакологии (Houthampton University Hospitals NHS Trust). Guy Edwards — почетный консультант (Houthampton University Hospitals NHS Trust) и специалист, приглашаемый для чтения цикла лекций в университете (Prince of Songkla University, Hat Yai, Thailand). Из разных типов лекарственного взаимодействия психотропных препаратов немногие из них потенциально опасны. Большинство из них являются фармакодинамическими, т. е. возникают вследствие дополнительного или антагонистического действия на рецепторы либо вследствие разных механизмов действия в одной и той же ткани. Большинство типов фармакокинетического взаимодействия обусловлены влиянием на метаболизм или на почечную экскрецию. Главные ферменты, участвующие в метаболизме, относятся к системе цитохрома Р450 (CYP). Генетическая изменчивость системы CYP позволяет выделить группы людей, у которых в процессе обмена веществ лекарственные препараты преобразуются “медленно”, “быстро” и “сверхбыстро”. Опасные взаимодействия чаще возникают вследствие ингибирования ферментов, но вероятность взаимодействия зависит от первоначального уровня активности ферментов и наличия альтернативных метаболических путей для выведения лекарственных препаратов. В настоящее время вызывает интерес взаимодействие с участием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы и Р-гликопротеиновой системы клеточного переноса, однако их значимость еще предстоит определить. Наиболее опасные взаимодействия с психотропными препаратами вызывают глубокую седацию, интоксикацию центральной нервной системы, существенные изменения кровяного давления, желудочковые аритмии, повышают риск опасных побочных эффектов или обусловливают слабый терапевтический эффект одного из взаимодействующих лекарственных препаратов. Взаимодействие лекарственных препаратов, определяемое как видоизменение действия одного препарата другим, может быть полезным или вредным либо может не иметь никакого значимого эффекта. Оценка клинически значимого взаимодействия становится все более необходимой в связи с возрастающей частотой использования комбинаций лекарственных препаратов в лечении хронических соматических заболеваний. Эта тенденция, по-видимому, усиливается по мере старения населения и внедрения в клиническую практику лекарственных препаратов для лечения более широкого спектра различных отклонений в состоянии здоровья. Особое значение проблема взаимодействия приобретает у лиц пожилого возраста, у которых (как у чаще принимающих одновременно несколько лекарственных препаратов) риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия более высокий, чем у лиц молодого возраста. Это обусловлено влиянием процесса старения на органы, ответственные за метаболизм и выделение лекарственных препаратов, особенно на печень и почки. К другим уязвимым группам относятся лица с политоксикоманией, психически больные, принимающие высокие дозы препаратов при лечении терапевтически резистентных расстройств, и население в развивающихся странах, в которых широко распространено самолечение и безответственный отпуск лекарственных препаратов некоторыми фармацевтами (Edwards, 2004). Неблагоприятное лекарственное взаимодействие может быть причиной существенной заболеваемости и смертности. Кроме того, вследствие изменений в традиции назначения лекарственных препаратов обычно возникают нарушения, связанные с полипрагмазией. Существуют многочисленные известные и потенциальные типы взаимодействия с психотропными препаратами, и многие из них не имеют клинически значимых последствий. Большинство клинически значимых типов лекарственного взаимодействия касаются препаратов, которые имеют узкий терапевтический индекс (незначительная разница между терапевтической и токсической концентрациями), например литий, фенитоин и варфарин (табл. 1 и вставка 1). Невозможно запомнить все потенциальные взаимодействия или даже только клинически значимые. Однако если врач понимает механизмы, лежащие в основе лекарственного взаимодействия, более вероятно, что возможные последствия будут учитываться при выборе метода лечения. Лекарственные взаимодействия обычно классифицируются как фармацевтическое, фармакодинамическое и фармакокинетическое (табл. 1). Таблица 1. Типы и примеры лекарственного взаимодействия Фармацевтическое взаимодействие Фармацевтическое взаимодействие возникает тогда, когда препараты смешиваются до введения их в организм. Например, смешивание химически несовместимых препаратов перед внутривенным введением может приводить к преципитации или к инактивации их. Примером является несовместимость фенобарбитала с хлорпромазином или с опиоидными анальгетиками при смешивании в одном шприце. Из трех механизмов взаимодействия фармацевтическое реже всего вызывает нарушения в клинической практике, а потенциально опасного взаимодействия этого типа с психотропными препаратами не бывает. Фармакодинамическое взаимодействие Фармакодинамическое взаимодействие встречается в клинической практике чаще всего. Оно возникает тогда, когда лекарственные препараты конкурируют за один и тот же рецептор или оказывают антагонистическое или синергическое действие на один и тот же орган или на одну и ту же систему. Во многих случаях антагонизм полезен: например, налоксон является специфическим антагонистом, который приостанавливает действие морфина, конкурируя с ним за заполнение опиодных m-рецепторов. Наоборот, антипсихотические препараты снижают эффективность леводопы при болезни Паркинсона, блокируя дофаминовые рецепторы в полосатом теле. Синергическое взаимодействие можно использовать в лечебных целях, например при лечении резистентной депрессии антидепрессантами с добавлением лития, но часто подобное взаимодействие неблагоприятное. Нередко оно вызывает интоксикацию ЦНС и артериальную гипертензию или гипотензию, которая подробно обсуждается в подразделе “Воздействие на центральную нервную систему”. Одновременное употребление алкоголя и прием трициклических антидепрессантов могут также вызывать угнетение ЦНС. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск желудочно-кишечного кровотечения при одновременном приеме аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов из-за синергического ингибирования агрегации тромбоцитов. Фармакокинетическое взаимодействие Фармакокинетическое взаимодействие возникает тогда, когда один лекарственный препарат влияет на всасывание, распределение или на выделение другого. Всасывание В общемедицинской и психиатрической практике редко наблюдаются существенные клинические эффекты, вызываемые изменениями в процессе всасывания лекарственных препаратов. Такое взаимодействие обычно возникает вследствие связывания двух лекарственных препаратов в кишечнике, что препятствует их всасыванию. Это свойство используется с лечебной целью, когда после передозировки трициклических антидепрессантов дают активированный уголь, который в кишечнике абсорбирует лекарственный препарат и тем самым смягчает последствия передозировки. Примером нежелательного взаимодействия является сниженное всасывание фенотиазинов или сульпирида в тех случаях, если их принимают одновременно с антацидными средствами, что снижает их антипсихотический эффект. Один препарат может изменять скорость всасывания другого. Когда парацетамол принимают вместе с метоклопрамидом (metoclopramide), более быстрое опорожнение желудка сокращает время всасывания. Напротив, лекарственные препараты с антимускариновым действием, например трициклические антидепрессанты, задерживают опорожнение желудка и таким образом удлиняют время всасывания одновременно принимаемого препарата. Однако для большинства лекарственных препаратов, в отличие от анальгетиков, скорость всасывания не имеет решающего значения для эффективности. Вставка 1. Фармакологические и клинические данные о лекарственном взаимодействии при применении психотропных препаратов Фармакологические · Большинство типов взаимодействия опосредуются фармакокинетическими и фармакодинамическими механизмами. · Фармакокинетическое взаимодействие возникает тогда, когда одно соединение меняет процессы всасывания, распределения, метаболизма или выведения другого. · Индукция печеночных ферментов одним лекарственным препаратом может повысить скорость метаболизма другого препарата и таким образом снизить концентрацию в плазме крови и его терапевтический эффект. · Ингибирование печеночных ферментов одним лекарственным препаратом может снижать скорость метаболизма и таким образом повышать концентрацию в плазме крови и риск токсического действия другого препарата. · На лекарственное взаимодействие влияют многие факторы, в том числе доза лекарственных препаратов, генетическая структура, возраст и диета пациента, а также сопутствующее заболевание. · Влияние ингибирования конкретного фермента системы Р450 аналогично тому, которое отмечается при введении лекарственного препарата человеку с генетически обусловленной недостаточностью этого энзима. · Фармакодинамическое взаимодействие возникает тогда, когда два или больше лекарственных препаратов действуют как антагонисты или как синергисты, воздействуя на один и тот же рецептор или на целевой орган. · Потенциально опасное взаимодействие чаще возникает с лекарственными препаратами, которые имеют узкий терапевтический индекс и у пациентов с нарушенной печеночной или почечной функцией. Клинические · Большинство типов взаимодействия безопасны и имеют лишь теоретический интерес. · Некоторые типы взаимодействия могут быть благоприятными, например при назначении дополнительных препаратов. · Данные о многих типах потенциального взаимодействия основываются только на результатах исследований in vitro или на животных, на сообщениях об отдельных случаях заболевания либо на результатах небольших неконтролируемых исследований. · Особенно большое значение имеет взаимодействие при одновременном приеме нескольких препаратов, у лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, и в странах, в которых широко распространено самолечение и неконтролируемый или неэтичный с профессиональной точки зрения отпуск лекарственных препаратов. Распределение Реакция связывания с белками. Наиболее очевидным механизмом взаимодействия, обусловленного распределением лекарственных препаратов, является изменение связывания их с белками крови. Многие психотропные препараты связываются с белками плазмы, но активно усваивается именно не связанная с ними часть лекарственного препарата. Уменьшение связывания лекарственного вещества с белками увеличивает его свободную фракцию и, как следствие, усиливает его действие. Лекарственные препараты, которые в значительном объеме связываются с протеинами (> 90%), например фенитоин, больше всего вступают во взаимодействие, опосредованное этим механизмом. Например, диазепам вытесняет фенитоин из белков плазмы, что способствует повышению концентрации свободного фенитоина в плазме и повышению риска неблагоприятных эффектов. Эффекты замещения белков обычно не имеют клинического значения ни в общемедицинской, ни в психиатрической практике, поскольку метаболизм используемого препарата усиливается одновременно с повышением концентрации свободного лекарственного вещества. Как следствие, концентрация свободного лекарственного вещества в плазме крови кратковременно повышается, однако повышенный метаболизм быстро восстанавливает концентрацию до предшествующего устойчивого состояния. Поэтому какие-либо неблагоприятные эффекты взаимодействия обычно кратковременны. Захват лизосомами. Недавно был описан механизм взаимодействия, касающийся распределения лекарственного вещества на клеточном уровне. Трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и алифатические фенотиазины считаются основными липофильными соединениям, которые поглощаются кислотными “отсеками” в клетке. Некоторые лекарственные препараты в основном связываются с фосфолипидами в клеточной мембране, тогда как другие захватываются лизосомами внутри клетки. Ткани таких органов, как легкие, печень и почки, богаты лизосомами (внутриклеточные органеллы, содержащие гидролитические ферменты), и, если лекарственное вещество поддается захвату, эти ткани больше других в организме поглощают это лекарственное вещество. Захваченные лизосомами лекарственные препараты конкурируют друг с другом за поглощение органеллами. Взаимное ингибирование процесса захвата лекарственных веществ лизосомами приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Это больше всего повлияет на ткани с низкой плотностью лизосом, например сердца. Было бы нормально, чтобы органы с низкой концентрацией лизосом подвергались воздействию низкой концентрации лекарственных препаратов, которые захватываются лизосомами, и воздействию высокой концентрации лекарственных препаратов, если их поглощение ограничивается тканями с высокой концентрацией лизосом. Это взаимодействие может способствовать усилению кардиотоксического действия лекарственных препаратов, например при назначении тиоридазина в комбинации с антидепрессантами (Daniel, 2003). Различия в плотности лизосом в разных клетках головного мозга также могут предопределять неблагоприятное взаимодействие. Содержание лизосом гораздо больше в нейронах, чем в астроцитах, а ослабление захвата может способствовать усилению воздействия лекарственного препарата на поверхность рецепторов клеток. Неизвестно, способствует ли этот механизм взаимодействию психотропных препаратов (Daniel, 2003). Метаболизм Типы взаимодействия, включающие метаболизм лекарственных препаратов, довольно хорошо описаны. Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, приводит к снижению концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, которые являются субстратом для фермента, как следствие, их эффективность снижается. Например, индукция ферментов карбамазепином снижает эффективность трициклических антидепрессантов и антипсихотических препаратов. Однако индукция ферментов не обязательно вызывает клинически опасное взаимодействие. Большинство значимых типов лекарственного взаимодействия включают ингибирование ферментов, которое приводит к повышению концентрации принимаемых препаратов в плазме крови, что в свою очередь повышает риск возникновения интоксикации. К наиболее важным ферментам, участвующим в лекарственном взаимодействии, относятся представители системы цитохромов Р450, ответственные за многие способы биотрансформации лекарственных препаратов стадии 1. Эти метаболические трансформации, например окисление, восстановление и гидролиз, продуцируют молекулы, которые подходят для связывания. В настоящее время признают возможность взаимодействия лекарственных препаратов с участием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УГТ), ответственных за реакции связывания стадии 2. Эти реакции включают формирование ковалентной связи между лекарственным препаратом и эндогенным субстратом, например глюкуронидом, что позволяет соединению выделиться из организма, как правило, через почки или с желчью. Многие психотропные препараты имеют высокий аффинитет к одному или к нескольким ферментам системы CYP или к УГТ, которые играют главную роль в их метаболизме. Индукция и ингибирование активности ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, а также возможность вызывать опасные типы лекарственного взаимодействия, рассматриваются в разделе “Взаимодействие с участием ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты”. Выделение Большинство клинически значимых типов лекарственного взаимодействия, включающего выделение, связано с почками. В психиатрической практике наиболее значимым считается лекарственное взаимодействие с литием, который фильтруется почками и реабсорбируется проксимальными почечными канальцами одновременно с натрием. Длительное усиленное выделение натрия с мочой, например при приеме тиазидных диуретиков, вызывает компенсаторную реабсорбцию натрия проксимальными почечными канальцами. Аналогично усиливается реабсорбция лития, а поскольку он имеет узкий терапевтический индекс, концентрация лития в плазме крови может повышаться до потенциально токсических уровней. Р-гликопротеин Недавно был описан еще один механизм, лежащий в основе фармакокинетического лекарственного взаимодействия. В нем участвует специфический протеин-переносчик клеточной мембраны, известный как Р-гликопротеин. Этот механизм выходит за рамки общепринятой классификации типов фармакокинетического взаимодействия, поскольку Р-гликопротеин участвует в процессе всасывания, распределения и выведения лекарственных веществ. Далее более подробно рассматривается лекарственное взаимодействие с участием Р-гликопротеина. Взаимодействие с участием ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты Многие лекарственные препараты имеют липофильную структуру, которая помогает им легко проникать через клеточную мембрану к месту их действия. Однако липофильные молекулы хуже выделяются из организма и обычно метаболизируются до гидрофильных дериватов, которые выделяются лучше. Ферменты системы цитохромов Р450 (CYP) Классификация для стандартизации условных обозначений ферментов системы CYP была принята в 1996 году (Nelson et al, 1996). Три знака, которые следуют после аббревиатуры CYP (например, CYP2А6), обозначают соответственно семейство, подсемейство и конкретный фермент. Гомология последовательностей генов в семействе ферментов составляет более 40% (в этом примере семейство представлено числом 2), а в подсемействе — более 55% (в этом примере представлено буквой А). Одиннадцать ферментов CYP ответственны за метаболизм большинства фармакологических средств. В метаболизме психотропных препаратов важную роль играют ферменты CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4; последний отвечает за метаболизм более 90% психотропных препаратов, которые подвергаются биотрансформации в печени. Некоторые основные характеристики ферментов системы CYP представлены во вставке 2. Вставка 2. Ферменты цитохромов Р450 (CYP): основные моменты · Ферменты цитохромов Р450 широко распространены среди животных и людей и участвуют в окислении ксенобиотиков (чужеродных организму веществ) и лекарственных препаратов. · Эти ферменты локализуются в печени, кишечнике, слизистых оболочках, легких, почках, головном мозге и в коже. · Ферменты обозначают номером семейства, буквой подсемейства и номером конкретного фермента, например CYP3А4. · Для возникновения взаимодействия с психотропными препаратами значимы следующие ферменты: CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. · На каждый фермент влияют генетические, конституциональные и средовые факторы. · Отдельные лекарственные препараты имеют высокий аффинитет к одному конкретному CYP-ферменту, но большинство окисляются несколькими ферментами. Метаболизаторы Генетическая изменчивость выполняет основную роль в активности системы CYP и обусловливает различия в количестве или в активности конкретного фермента. Фармакогенетический полиморфизм возникает тогда, когда вариант гена CYP обусловливает разную активность фермента, он присутствует более чем у 1% населения (Meyer, 1991). Такой полиморфизм имеет большое клиническое значение, поскольку следствием его может быть токсичность препаратов или их неэффективность при приеме в стандартных дозах. К ферментам системы CYP, которые демонстрируют фармакогенетический полиморфизм, относятся CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6 (Rogers et al, 2002). В клинической практике полиморфизм обусловливает разные фенотипы у людей, описывемых как медленные, быстрые (наиболее распространенный тип) и сверхбыстрые метаболизаторы. Медленные метаболизаторы. Люди с дисфункциональными или с инактивными ферментами системы CYP в фенотипическом отношении являются медленными метаболизаторами. Метаболизм и выделение лекарственных препаратов, которые являются субстратами для действия неполноценных ферментов, замедляются, поэтому вероятность токсического действия лекарственных препаратов повышается. Наоборот, некоторые соединения назначаются как пролекарственные препараты (инактивная молекула, превращающаяся в активное вещество в организме). Поскольку терапевтический эффект такого препарата зависит от его превращения в активный метаболит, у медленных метаболизаторов он может быть менее эффективным. Быстрые метаболизаторы. Эти люди составляют бoїльшую часть всего населения, у них наблюдается нормальная активность ферментов CYP и предсказуемая реакция на лечебные дозы лекарственных препаратов. Сверхбыстрые метаболизаторы. У людей этой группы активность CYP-ферментов выше нормальной, что обусловлено дупликацией генов (Norton, 2001). У них лекарственные препараты, являющиеся субстратом для этих ферментов, заметно снижают лечебный эффект либо он может полностью отсутствовать. Наоборот, высокая скорость метаболизма может приводить к интоксикации при назначении пролекарственного препарата, поскольку он быстро трансформируется в активный метаболит с токсическими свойствами. Индукция и ингибирование ферментов системы CYP Ферменты системы CYP могут быть индуцированы или ингибированы лекарственными препаратами либо другими биологическими веществами с последующим изменением их способности метаболизировать лекарственные препараты, в норме являющиеся субстратами для этих ферментов. Однако воздействие на индуктор или на ингибитор ферментов не всегда вызывает изменение реакции на одновременно принимаемые лекарственные препараты, которые потенциально склонны к взаимодействию. Вероятность клинически значимого взаимодействия одновременно принимаемых препаратов непредсказуема. Например, более вероятно, что ингибитор ферментов даст больший эффект, если человек является сверхбыстрым метаболизатором, и незначительный — у медленного метаболизатора. Многие лекарственные препараты метаболизируются несколькими CYP-ферментами, поэтому вероятность взаимодействия зависит от воздействия на фермент(ы) индуктора или ингибитора и от доступности эффективного альтернативного пути метаболизма у этого индивида. Индукция. Ферменты CYP1А2 и CYP3А4 имеют свойство индуцироваться, что приводит к увеличению содержания ферментов, а также к повышению их активности. Любой лекарственный препарат, который является субстратом для этого фермента, будет метаболизироваться быстрее, и это может приводить к снижению его эффективности. Как и у сверхбыстрых метаболизаторов, пролекарственный препарат может достаточно быстро активироваться и тогда концентрация активного деривата достигнет токсического уровня. Индукция ферментов начинается и заканчивается постепенно, обычно в течение 7–10 дней, и как скорость, так и степень ее иногда трудно предсказать (Cupp & Tracy, 1997). Медленное начало обусловлено временем, необходимым для накопления индуцирующего вещества, и временем, требуемым для синтеза нового фермента. Медленное окончание зависит от выделения индуцирующего вещества и снижения повышенного содержания ферментов. Индукторы ферментов системы CYP менее многочисленны, чем ингибиторы. Наиболее значимыми являются индукторы CYP3А4, к которым относятся карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и настойка зверобоя (Hypericum perforatum). Примером взаимодействия в психиатрической практике является сниженная эффективность галоперидола после назначения карбамазепина, вызывающего индукцию фермента CYP3А4. Ингибирование. Ингибирование CYP-ферментов — наиболее распространенный механизм, который вызывает серьезные и потенциально угрожающие жизни типы лекарственного взаимодействия (Johnson et al, 1999). Большинство ингибиторов ферментов действуют конкретно на отдельные ферменты CYP, поэтому лекарственный препарат, ингибирующий CYP2А6, может не оказывать никакого действия на CYP2С19. Ингибирование фермента обычно обусловлено конкурентным действием лекарственных препаратов на место связывания фермента. Следовательно, в противоположность индукции ферментов начало и конец ингибирования зависят от концентрации ингибирующего лекарственного препарата в плазме (и, следовательно, от периода полувыведения из плазмы). Таким образом, лекарственные препараты с коротким периодом полувыведения, например циметидин, будут вызывать быстрое ингибирование, но эффекты после прекращения его приема будут кратковременными. Важные ингибиторы CYP, участвующие во взаимодействии психотропных препаратов, перечислены в табл. 2. Примером этого типа взаимодействия является повышенный риск серьезных кожных реакций — когда ламотриджин назначают одновременно с вальпроатом натрия, — возникающих в результате ингибирования CYP3А4. Изредка ингибирование является бесконкурентным и ингибирующий лекарственный препарат необратимо связывается с CYP-ферментом, формируя инактивный комплекс. Это происходит, например, с эритромицином. Окончание ингибирования медленное, поскольку для замещения инактивных комплексов должен быть синтезирован новый фермент. Уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы Уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазам (УГТ) уделялось меньше внимания, чем CYP-ферментам. Они ответственны за метаболизм многих анксиолитиков, антидепрессантов, стабилизаторов настроения и антипсихотических препаратов. Перечень психотропных ингибиторов и индукторов приведен в табл. 3. Ингибирование метаболизма карбамазепина вальпроевой кислотой отчасти происходит в результате воздействия на уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы. Амитриптилин и кломипрамин замедляют метаболизм морфина и могут усиливать токсичность опиоидов. Психофармакологическая значимость этого типа взаимодействия остается недостаточно изученной (Kiang et al, 2005). Р-гликопротеин Р-гликопротеин — представитель надсемейства АТФсвязывающего кассетного переносчика. Он является выкачивающим насосом, способным переносить широкий спектр соединений из внутриклеточного пространства во внеклеточный матрикс. Р-гликопротеин присутствует в разных тканях человеческого организма, например в стенке тонкого кишечника, печени, почках, в эндотелии капилляров головного мозга и играет важную роль во всасывании, в распределении и выделении лекарственных веществ. Р-гликопротеин, содержащийся в стенке тонкого кишечника, снижает эффективное всасывание лекарственных препаратов путем активного переноса их снова в кишечный просвет. Р-гликопротеин в тканях печени и почек способствует выделению лекарственного препарата из кровяного русла соответственно в желчь и мочу. Кроме того, он участвует в таком физиологическом механизме, как гематоэнцефалический барьер, который защищает от проникновения лекарственных препаратов в центральную нервную систему. Таблица 2. Некоторые ингибиторы CYP-ферментов Таблица 3. Индукторы и ингибиторы уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз и Р-гликопротеина Подобно ферментам системы CYP, Р-гликопротеин могут индуцировать и ингибировать другие препараты (табл. 3), что создает возможности для других лекарственных взаимодействий (Kim, 2002). Лучше всего это видно на примере лоперамида, опиоидного производного, который обычно не влияет на центральную нервную систему, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако если его вводят одновременно с квинидином, ингибитором Р-гликопротеина, он вызывает побочные эффекты со стороны ЦНС. В экспериментальных моделях на животных, когда Р-гликопротеин ингибируется, концентрация определенных лекарственных средств повышается в 10–100 раз (Lin & Yamazaki, 2003). Роль Р-гликопротеина в развитии лекарственного взаимодействия с психотропными препаратами только начинают прояснять (Carson et al, 2002). Серьезные клинические последствия лекарственного взаимодействия Описание потенциально опасных и угрожающих жизни последствий взаимодействия с психотропными препаратами, которые мы обсуждали, приведено ниже (см. также вставку 1). Воздействие на центральную нервную систему Глубокая гиперседация Выраженная седация, обусловленная аддитивным действием (суммация) лекарственных препаратов с седативными свойствами, — особая проблема в лечении лиц пожилого возраста и дряхлых людей, поскольку возможны падения и травмы (особенно перелом шейки бедра). У пациентов с чрезмерной сонливостью также повышается риск венозной тромбоэмболии и, если жизнь больного ограничивается постелью, застойной пневмонии. У лиц, управляющих транспортными средствами, чрезмерная седация, вызванная лекарственным взаимодействием, соответственно обусловливает повышенный риск дорожно-транспортных происшествий. Именно пациент несет ответственность за управление транспортным средством, если из-за лекарственных препаратов он не способен делать это безопасно, независимо от того, назначены они врачом или нет. Управление транспортным средством, когда реакция нарушена лекарственными препаратами, может привести к судебному преследованию. Глубокая и пролонгированная седация может быть вызвана ингибированием фермента CYP3A4, который участвует в метаболизме анксиолитических и седативных средств. Это происходит тогда, когда ингибирующие протеазу антивирусные соединения ампренавир, индинавир и ритонавир одновременно вводятся с каким-либо из следующих препаратов: альпразоламом, клоразепатом, диазепамом, флуразепамом и золпидемом. В каждом из этих случаев ингибирование метаболизма способствует повышению концентрации анксиолитических и снотворных веществ в плазме крови. Серотониновый синдром и интоксикация центральной нервной системы Интоксикация центральной нервной системы относится к широкому спектру токсических эффектов, вызываемых лекарственными препаратами, включая возбуждение и неусидчивость; тремор, мышечную ригидность и миоклонию; повышенную температуру тела с чрезмерным потоотделением и покраснением лица; флюктуирующие показатели жизненно важных функций; делирий. Эти проявления могут прогрессировать до ступора, комы и в самом плохом случае до смерти. Возможно и развитие так называемого серотонинового синдрома, при котором, как считают, интоксикация обусловливается усиленным действием биогенных аминов, особенно серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ). Интоксикация может также возникать при совместном приеме лекарственных препаратов, которые активируют нейропередачу моноаминов. Примером может служить интоксикация вследствие одновременного назначения ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими и родственными с ними антидепрессантами, триптофаном или настойкой зверобоя. Интоксикация может также возникать в случае, если какое-либо из этих лекарств одновременно назначают с: · клозапином; · антибактериальным препаратом линезолидом группы оксазолидинов (который является обратимым неселективным ингибитором МАО); · угнетающим аппетит сибутрамином (ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина); · антимигренозными агонистами 5-НТ (ризатриптан, суматриптан и золмитриптан); · тетрабеназином (чье действие у пациентов с двигательными расстройствами может быть обусловлено истощением дофамина и серотонина в нервных окончаниях); · энтакапоном и селегелином (ингибируют расщепление моноаминов); · анальгетиками декстрометорфаном и петидином (механизм неизвестен). Судорожные припадки Припадки могут возникать вследствие аддитивного эффекта двух или большего количества препаратов, снижающего порог судорожной активности (например, когда флувоксамин или мапротилин назначают пациентам, принимающим клозапин). Они могут также возникать вследствие ингибирования метаболизма лекарственного препарата, обладающего эпилептогенными свойствами. Например, когда эритромицин назначают пациенту, получающему клозапин, антибиотик подавляет CYP3A4, тем самым снижая метаболизм антипсихотического препарата и повышая концентрацию его в плазме крови. Это повышает риск развития судорожных припадков. С другой стороны, припадки могут возникать у людей с эпилепсией из-за сниженной концентрации противосудорожного препарата в плазме крови вследствие индукции ферментов. Например, зверобой может повышать метаболизм карбамазепина и фенитоина и таким образом снижать их концентрацию в плазме крови, что приводит к ненадлежащему лечению эпилепсии. Влияние на сердечно-сосудистую систему Артериальная гипотензия Хотя артериальную гипотензию часто считают незначительным нежелательным эффектом психотропных препаратов, она может быть опасной, особенно у лиц пожилого возраста. Как и при чрезмерном седативном действии препаратов, снижение кровяного давления может вызывать падения и травмы. Изредка возможно развитие ишемии головного мозга и инсульта, спутанности органического происхождения или ишемии миокарда (которая может провоцировать инфаркт миокарда). Артериальная гипотензия — общепризнанный антиадренергический эффект многих фармакологических средств. Она чаще возникает (как следствие суммации) в случаях комбинации лекарственных препаратов, которые оказывают гипотензивное действие, например когда ИМАО назначают одновременно с такими препаратами, как: · гипотензивные препараты; · петидин; · неопиоидный анальгетик нефопам: · селегилин. При назначении нефопама кровяное давление может снижаться больше, поскольку ингибирование его метаболизма способствует повышению концентрации анальгетика в плазме крови. Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия является серьезным нежелательным эффектом психотропных препаратов. Чаще всего она возникает при приеме ИМАО — особенно при “сырной реакции”. Ингибирование моноаминоксидазы в стенке кишечника и в печени приводит к повышению концентрации аминов (особенно тирамина) в плазме крови, которые содержатся в определенных продуктах. Ингибиторы МАО также подавляют пресинаптическую митохондриальную моноаминоксидазу (что является терапевтическим способом их действия) с последующим повышением концентрации норадреналина в пресинаптических пузырьках и синаптической щели. Вследствие этих действий ИМАО, принимаемые совместно с перечисленными ниже лекарственными препаратами, могут вызывать артериальную гипертензию: · трициклические и родственные с ними антидепрессанты (в этом случае кровяное давление может повышаться или снижаться); · оксипертин; · буспирон; · бупропион (амфебутамон); · дофаминергические препараты (энтакапон, леводопа и селегилин). Опубликованы также сведения о реакции пациента, связанной с одновременным назначением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селегилина (ингибитора МАО-В). Наиболее серьезные последствия гипертонических кризов — внутримозговые и субарахноидальные кровоизлияния, кома и смерть. Желудочковые аритмии Наиболее серьезные из всех побочных эффектов психотропных препаратов со стороны сердечно-сосудистой системы — аритмии. Назначение одновременно нескольких лекарственных препаратов, которые удлиняют интервал QT на электрокардиограмме, потенциально опасно. Такой же риск существует в случае, если лекарственный препарат, который вызывает удлинение интервала QT, назначают одновременно с соединением, угнетающим его метаболизм. Риск выше у людей, на которых воздействуют факторы риска, приведенные во вставке 3. Удлинение интервала QT увеличивает период уязвимости миокарда, во время которого желудочковые аритмии — особенно нерегулярная широкая сложная желудочковая тахикардия, известная как “пируэтная”, или двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия (torsade de pointes или “twisting of the pointes”), — могут быть спровоцированы желудочковыми экстрасистолами. Удлинение интервала QT предопределяется несколькими факторами, особенно блокадой быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (IKr), ответственного за реполяризацию клеток Пуркинье сердца и кардиомиоцитов в более поздней стадии потенциала действия сердца (O’Brien & Oyebode, 2003). Многие лекарственные препараты, включая некоторые антипсихотические препараты и антидепрессанты, связываются с этими калиевыми каналами и таким образом снижают выведение калия, ответственного за желудочковую реполяризацию. Отдельные антипсихотические лекарственные препараты — особенно дроперидол, пимозид, сертиндол и тиоридазин — по сравнению с другими обладают более выраженным свойством вызывать блокаду (IKr) (Glassman & Bigger, 2001; Taylor, 2003). Некоторые из них также блокируют каналы других ионов, усугубляя таким образом сложность их электрофизиологических эффектов. Если эти соединения назначаются людям, которые уже имеют пролонгированную реполяризацию, например вызываемую многими антиаритмическими лекарственными препаратами, риск возникновения желудочковых аритмий повышается.  Вставка 3. Факторы риска удлинения интервала QT · Установлено, что высокие дозы антипсихотических препаратов и(или) антидепрессантов влияют на калиевые каналы. · Лечение дроперидолом, пимозидом, сертиндолом или тиоридазином. · Одновременный прием лекарственных препаратов, которые удлиняют интервал QT. · Заболевания сердца: · ишемия миокарда; · дисфункция или дистрофия левого желудочка; · “пируэтная”, или двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия в прошлом; · отклонения на ЭКГ, включая брадикардию, желудочковую экстрасистолию и сердечную блокаду. · Печеночная или почечная недостаточность. · Алкогольное поражение печени. · Низкая концентрация калия, кальция или магния. · Преклонный возраст. · Женский пол. Другие серьезные эффекты Лекарственное взаимодействие может повышать риск возникновения серьезных побочных эффектов совместно принимаемых препаратов. Последствия взаимодействия повышенного риска: · агранулоцитоз вследствие лечения клозапином, когда его концентрация в плазме крови повышается из-за одновременного приема лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP-ферменты, например ритонавира, разных антидепрессантов или циметидина; · токсичность лития обусловлена повышенной концентрацией этого вещества в плазме крови, вызванной уменьшением его выделения в том случае, если совместно вводятся в организм калийсберегающие мочегонные (например, амилорид или спиронолактон) и мочегонные средства тиазидной структуры, ингибиторы ангиотензин-конвертиртирующего фермента и нестероидные противовоспалительные препараты. Снижение терапевтического эффекта вследствие лекарственного взаимодействия наблюдается в разных сферах лекарственной терапии. Зверобой может способствовать снижению концентрации разных антибактериальных, антивирусных препаратов, антикоагулянтов и иммунодепрессантов, а также теофиллина, который в свою очередь может снижать их эффективность. Выводы Было проведено множество исследований по изучению опасных типов лекарственного взаимодействия, однако еще многое остается неизвестным. Данные о некоторых возможных типах взаимодействия основываются на экспериментальных исследованиях, проводившихся на животных, сообщениях об отдельных клинических случаях, в которых причинно-следственная связь вызывает сомнение, или на данных небольших исследований с участием добровольцев, результаты которых могут не отражать действие лекарственных препаратов, а также их взаимодействие у пациентов. Другие возможные типы взаимодействия являются следствием лечения родственными соединениями. Неизвестно также о масштабе проблемы и о многих фармакологических и индивидуальных факторах, которые предопределяют, будет ли (или нет) у индивида конкретное взаимодействие. Несмотря на эти пробелы в наших знаниях в настоящее время известно достаточно для того, чтобы предотвращать ряд серьезных и потенциально фатальных типов взаимодействия. Особенно важно осознавать роль модуляции активности CYP-ферментов, которые участвуют в лекарственном взаимодействии. Профилактические меры включают избегание ненужной или непродуманной полипрагмазии, осведомленность о предикторах тяжелого взаимодействия (например, преклонный возраст, нарушение функций печени и почек, а также политоксикомания), более высокий уровень знаний у врачей и фармацевтов об известных и потенциальных типах взаимодействия, а также высокое качество мониторинга безопасности лекарственных препаратов, направленного на выяснение новых типов взаимодействия. ЛИТЕРАТУРА Carson, S. W., Ousmanou, A. D. & Hoyler, S. L. (2002) Emerging significance of P-glycoprotein in understanding drug disposition and drug interactions in psychopharmacology. Psychopharmacology Bulletin, 36, 67–81. Cupp, M. J. & Tracy, T. S. (1997) Role of the cytochrome p4503A subfamily in drug interactions. US Pharmacist, Jan., HS9–21. Daniel, W. A. (2003) Mechanisms of cellular distribution of psychotropic drugs. Significance for drug action and interaction. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 27, 65–73. Edwards, J. G. (2004) Unwanted effects of psychotropic drugs: 2. Drug interactions, effects during pregnancy and breast-feeding, pharmaco-vigilance and medico-legal considerations. Seminars in Clinical Psychopharmacology (2nd edn) (ed. D. J. King), pp. 601–660. London: Gaskell. Glassman, A. H. & Bigger, J. T. (2001) Antipsychotic drugs: prolonged QTC interval, torsade de pointes, and sudden death. American Journal of Psychiatry, 158, 1774–1782. Johnson, M. D., Newkirk, G. & White, J. R. (1999) Clinically significant drug interactions. Postgraduate Medicine, 105, 193–195. Kiang, T. K. L., Ensom, M. H. H. & Chang, T. K. H. (2005) UDP-glucuronosyltransferases and clinical drug–drug interactions. Pharmacology and Therapeutics, 106, 97–132. Kim, R. B. (2002) Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors and inducers. Drug Metabolism Reviews, 34, 47–54. Lin, J. H. & Yamazaki, M. (2003) Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics. Clinical Pharmacokinetics, 42, 59–98. Meyer, U. A. (1991) Genotype or phenotype: the definition of a pharmacogenetic polymorphism. Pharmacogenetics, 1, 66–67. Nelson, D. R., Koymans, L., Kamataki, T., et al (1996) P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics, 6, 1–42. Norton, R. M. (2001) Clinical pharmacogenomics: applications in pharmaceutical R&D. Drug Discovery Today, 6, 180–185. O’Brien, P. & Oyebode, F. (2003) Psychotropic medication and the heart. Advances in Psychiatric Treatment, 9, 414–423. Rogers, J. F., Nafziger, A. N. & Bertino, J. S. (2002) Pharmacogenetics affects dosing, efficacy and toxicity of cytochrome p450 metabolized drugs. American Journal of Medicine, 113, 746–750. Taylor, D. M. (2003) Antipsychotics and QT prolongation. Acta Psychiatrica Scandinavica, 109, 85–95. Вопросы с множественным выбором 1. Опасное лекарственное взаимодействие чаще происходит: а) если рассматриваемый лекарственный препарат имеет широкий терапевтический индекс; б) при ингибировании, а не при индукции ферментов, участвующих в метаболизме лекарственного препарата; в) если лекарственные препараты выделяются почками; г) во время длительного лечения двумя лекарственными препаратами; д) у людей пожилого возраста. 2. Ингибиторы системы ферментов цитохромов Р450: а) влияют на все ферменты одинаково; б) имеют медленное начало действия на ферменты; в) оказывают предсказуемое действие на метаболизм лекарственных препаратов, в метаболизме которых участвуют CYP-ферменты; г) включают циметидин и омепразол; д) реже вызывают лекарственное взаимодействие, чем ингибиторы уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз. 3. Р-гликопротеин: а) является ферментом, метаболизирующим лекарственные препараты; б) может подавляться или индуцироваться лекарственными препаратами; в) способствует сохранению гематоэнцефалического барьера; г) участвует в выделении лития почками; д) имеет хорошо установленную роль в генезе типов взаимодействия, включающего психотропные препараты. 4. Люди пожилого возраста с психическими заболеваниями, имеющие сопутствующие соматические заболевания: а) во время приема пароксетина могут безопасно получать симвастатин; б) не вызывают озабоченности, если принимают нефопам и ИМАО; в) имеют повышенный риск перелома шейки бедра, принимая тиоридазин и лоразепам; г) имеют более высокий риск смерти, если принимают зверобой и нуждаются в теофиллине по поводу тяжелого астматического приступа; д) имеют повышенный шанс развития агранулоцитоза, если одновременно с клозапином принимают флувоксамин. 5. Пациенты в общем могут: а) безопасно лечиться, принимая комбинацию пенициллина и антидепрессантов, которые имеют эпилептогенный потенциал; б) быть предупреждены, ссылаясь на закон, о том, что нельзя управлять транспортным средством, если им назначен карбамазепин вместе с трифлуоперазином; в) подвергаться риску развития “пируэтной”, или двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, если они страдают алкогольной зависимостью и им назначают сертралин; г) безопасно лечиться литием, если они получают мочегонные средства тиазидной структуры; д) подвергаться высокому риску развития артериальной гипотензии, принимая моклобемид и селегилин одновременно. Ответы на вопросы с множественным выбором Н — неверно. В — верно.