пятница, 20 октября 2017 г.

Талантливая молекула. Многогранный креатинфосфат.



Креатинфосфат (КрФ), он же креатинфосфорная кислота, он же фосфокреатин - высокоэнергетическое соединение, представляющее собой фосфорилированную форму азотистой кислоты – креатина (Кр), одного из важнейших метаболитов в биоэнергетической системе человека. Говоря о химизме креатинфосфата (Рис.1), его синтезе, накоплении и реализации его функций, всегда следует учитывать взаимозависимость фосфокреатина со своим предшественником – креатином (Рис.2), что дает основания утверждать о наличии цельной креатин-креатинфосфатной системы.

Метаболизм креатина и креатинфосфата, их взаимные превращения, непосредственно связаны с работой адениловой системы , и как следствие, со всеми основными элементами энергообеспечения организма. Однако, участие креатин-креатинфосфатной системы (Кр-КрФ) в биохимических превращениях не ограничивается рамками энергетического обмена. Далее будут рассмотрены отдельные элементы данной системы в ключе их совместной работы.

Общие сведения о креатине и фосфокреатине

Органическая азотистая кислота креатин синтезируется в печени, почках и в небольших количествах в поджелудочной железе, при непосредственном участии трех аминокислот: заменимой- глицина и двух незаменимых- аргинина и метионина. Синтез (Рис. 3) регулируется влиянием следующих ферментов: глицин-амидинотрансферазы ( перенос гуанидиновой группы от аргинина на глицин с образованием L-орнитина), метионин-аденозил трансферазы (образование активной формы метионина- S-аденозилметионина (SAM)из метионина и аденозина) и гуанидинацетат-метилтрансферазы.

Синтезированный креатин разносится кровотоком, в основном накапливаясь в предъявляющих высокие энергетические требования органах и тканях, таких как мышечные волокна и головной мозг. Основным депо Кр и КрФ являются скелетные мышцы, где концентрация этих веществ достигает 30 ммоль/г.

Количество креатина, образующегося ежесуточно в организме, находится в зависимости от ряда биологических и физиологических факторов (пол, возраст, специфическая тренированность, количество мышечной ткани и тд.) и колеблется от 1 до 2 г. Общее количество креатина (включающее обе формы в соотношении Кр и КрФ- 40:60 ) составляет 100-160 г у взрослого человека.

Фосфокреатин является продуктом обратимой реакции (Рис.4) фосфорилирования креатина, регулируемой креатинкиназой (креатинфосфокиназой)- ферментом, имеющим несколько изоферментных форм (Таб.1), из которых наибольшее биологическое значение имеют 3: креатинкиназа миокарда (КК-МВ), мозговая креатинкиназа (КК- ВВ) и самая распространенная- мышечная креатинкиназа (КК-ММ). Основная активность каждого из этих изоферментов происходит в соответствующих тканях и органах, и их концентрация в крови имеет особенное клиническое значение при лабораторной диагностике широкого спектра патологических состояний(инфаркт миокарда, ишемические повреждения головного мозга, разрушения структуры мышечных волокон и тд.).

Конечным продуктом метаболизма креатина и фосфокреатина в ходе необратимой химической реакции (Рис.5) является креатинин, который попадая в кровь затем проходит клубочковую фильтрацию в почках и выводится с мочой. Креатинин в анализе мочи также является значимым параметром при анализе функции мочевыделительной системы в целом и почек в частности. Данный показатель, как и цифры содержания креатина и креатинкиназы, рассматриваются в составе общего и специализированного биохимического анализа крови. Их средние значения приведены в Таблице 2.

Особенностью превращения Кр и Крф в креатинин является отсутствие регулирующего фермента, что обеспечивает относительное постоянство уровня интенсивности реакции образования креатинина, а это в свою очередь обуславливает стабильную скорость распада креатина и креатинфосфата в течение суток на отметке в среднем 1-2 г. Значительное увеличение количества креатинина в моче при нормальном статусе возможно при использовании экзогенных пищевых добавок на основе Кр и КрФ.

Биологическая роль креатина и фосфокреатина

С 20-х годов ХХ века, когда был открыт креатинфосфат и началась новая эпоха в изучении высокоэнергетических фосфатов и их роли в энергетическом обмене, звенья креатин-креатинфосфатной системы продолжают расширять список своих прикладных свойств. На данный момент многочисленные фундаментальные биохимические и физиологические исследования, как и данные полученные в ходе фокусных клинических разработок позволяют уверенно говорить о следующих функциях Кр и КрФ:
- участие в энергообеспечении мышечной работы в анаэробном режиме за счет непосредственного участия в сокращении миофибрилл (классическое понятие о креатинфосфатной системе ресинтеза АТФ);
- стимуляция окислительного фосфорилирования за счет работы в митохондриях так называемого креатинфосфатного челнока (или шаттла);
- регуляция водно-солевого обмена за счет способности удерживать воду в клетках мышечной ткани;
- кардиопротективное и общее защитное действие креатинфосфата для других типов клеток с помощью его способности к стабилизации клеточных мембран;
- регуляция работы адениловой системы с помощью воздействия на
концентрацию АДФ в митохондриях и цитоплазме миофибрилл

Креатинфосфатный анаэробный ресинтез АТФ выходит на первый план при высокоинтенсивной работе короткой продолжительности (до 10 сек.), когда эффективность дыхательной цепи недостаточна из-за долгого времени активации, либо за счет нарастания кислородного долга, а скорость гликолитического расщепления снижается вследствие истощения субстратов или ферментной базы. Так как все превращения Кр и КрФ регулируются только одним ферментом (креатинкиназой), это существенно снижает время необходимое для выхода на максимальные параметры работы анаэробно-алактатной системы. Отсутствие образования молочной кислоты и ее солей, что позволяет избавиться от закисления мышечных волокон, при таком типе энергообеспечения является еще одним положительным моментом в использовании Кр и КрФ как биоэнергетического агента. Существуют углубленные исследования более тонких механизмов влияния этих метаболитов на уровень pH мышечной ткани (в том числе миокарда), головного мозга и крови, однако формирование единой согласованной теории пока не произошло.

Креатинфосфатный шаттл (Рис.6) не только обеспечивает перенос органического фосфата от АТФ, которая не может самостоятельно покинуть матрикс митохондрий, до работающих миофибрилл, но и стимулирует работу дыхательной цепи. Это происходит за счет функционирования креатинкиназы на внутренней мембране митохондрий. Образовавшаяся вследствие реакции фосфорилирования креатина молекула АДФ поступает обратно в матрикс и стимулирует реакции окислительного фосфорилирования за счет изменения соотношения АТФ/АДФ. Таким образом Кр и КрФ имеют выраженное влияние на энергообеспечение не только в рамках анаэробных реакций но и при эробном ресинтезе АТФ.

Удержание молекул воды внутри клеток за счет присутствия креатина и креатинфосфата и их влияния на ионы Na не носит выраженного характера при исключительно эндогенном получении организмом этих метаболитов.

Взаимодействие креатинфосфата с клеточными мембранами обусловлено его химическим строением (Рис.1). Амфипатические свойства фосфокреатина, выраженные в наличие свободных ионных связей разной направленности, позволяют КрФ связывать с полярными фосфолипидными головками мембраны и таким образом стабилизировать весь поверхностный аппарат клетки. За счет этого стабилизирующего действия фосфокреатина вся клетка становится более устойчива к разрушению, вызванному различными факторами, такими как рост осмотического давления или присутствию цитотоксических агентов. На тканевом уровне это выражается в противоишемическом и антитоксическом действии креатинфосфата на клетки скелетной и сердечной мышечной ткани, а также на клетки головного мозга.

Способность регулировать постоянную концентрацию АДФ позволяет креатинфосфату поддерживать устойчивое состояние всей адениловой системы. Присутствие высокого уровня КрФ в клетках с высоким потреблением энергии снижает активность фермента аденилатдезаминазы, который участвует в расщеплении АМФ до мочевой кислоты. Активность этого фермента находится в тесной обратной зависимости от концентрации АДФ. Таким образом, фосфорилируя АДФ до АТФ, фосфокреатин повышает вероятность повторного включения всех элементов адениловой системы в цикл обмена фосфатами и уменьшает образование вредных продуктов обмена.

Очевидно, что Кр и КрФ являясь высокоэнергетическими биологически активными соединениями, участвуют в широком спектре жизненно необходимых реакций и процессов человеческого организма, оставаясь стабильной формой хранения и доставки энергии, а также универсальным клеточным протектором.

Источники:
Северин Е. С. Биологическая химия. – 2008.
Макарова Г. А., Локтев С. А. Медицинский справочник тренера. – Советский спорт, 2005.
Nelson D. L. i Cox, MM " Lehninger Principles of Biochemistry"(2013). – 2013.
Bessman S. P., Carpenter C. L. The creatine-creatine phosphate energy shuttle //Annual review of biochemistry. – 1985. – Т. 54. – №. 1. – С. 831-862.
Cooper R. et al. Creatine supplementation with specific view to exercise/sports performance: an update //Journal of the International Society of Sports Nutrition. – 2012. – Т. 9. – №. 1. – С. 33.
Gaddi A. V., Galuppo P., Yang J. Creatine Phosphate Administration in Cell Energy Impairment Conditions: A Summary of Past and Present Research //Heart, Lung and Circulation. – 2017.

Комментариев нет:

Отправить комментарий