Психостимуляторы

Психостимуляторы — ЛС, вызывающие психомоторную активацию как у больных, так и у здоровых лиц, преимущественно влияя на кору головного мозга.

К психостимуляторам относят амфетамины (фенамин), сиднонимины (мезокарб, сиднофен), кофеин и некоторые другие.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Психостимуляторы временно повышают работоспособность, концентрацию внимания и поддерживают состояние бодрствования, снижают аппетит и массу тела. Некоторые из них могут оказывать эйфоризирующий эффект и приводить к развитию зависимости.

= Психостимулирующее действие амфетаминов связано с усилением выброса всех моноаминовых нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и дофамина) в синаптическую щель и блокадой их обратного захвата, а также блокадой активности МАО в центральной и периферической нервной системе. В ЦНС амфетамины стимулируют корковые и стволовые структуры, а также таламус и ядра среднего мозга, что приводит к возникновению чувства бодрости, улучшению настроения (чувство удовольствия), с чем связывают быстрое формирование зависимости, повышению психомоторных реакций, улучшению когнитивной функции, снижению аппетита. Амфетамины оказывают истощающий эффект на ЦНС и вслед за стимулирующим эффектом развивается торможение — появляются чувство усталости, ухудшение настроения, с чем связывают быстрое формирование зависимости. 

Небольшие дозы амфетамина могут оказать парадоксально затормаживающее действие, что позволяет уменьшить психомоторную активность и улучшить концентрацию внимания; этот эффект применяют для коррекции гиперкинетических расстройств у детей и подростков. Клинические эффекты стимуляции периферической нервной системы (а- и β-адренорецепторов) проявляются в виде тахикардии, тахиаритмии и артериальной гипертензии. Однако у некоторых пациентов амфетамины могут вызвать рефлекторную брадикардию (из-за активации барорецепторов при повышении АД). Амфетамины вызывают расширение зрачков и уменьшают отёк слизистых оболочек.

= Сиднонимины (мезокарб и сиднофен) — оригинальные отечественные психостимуляторы — активируют преимущественно адреноре-цепторы, а также кратковременно ингибируют МАО. Препараты практически не вызывают характерных для амфетаминов периферических эффектов. У сиднофена выявляют отчётливое тимоана-лептическое действие, связанное с более сильной блокадой МАО, поэтому его применяют также для лечения астено-депрессивных и депрессивно-ипохондрических состояний. Однако к сиднофену применимы все противопоказания и лекарственные взаимодействия, характерные для ингибиторов МАО.

= Психостимулирующими свойствами обладают многие ЛС и вещества, рекламируемые как аноректики и применяемые для снижения массы тела или являющиеся составной частью пищевых продуктов, а также входящие в состав таблеток от головной боли и простуды (например, фенилпропаноламин и кофеин).

— Фенилпропаноламин по химическому строению близок к амфетаминам, но его считают прямым адреностимулятором центрального и периферического действия. Препарат вызывает артериальную гипертензию, нередко сопровождающуюся рефлекторной брадикардией.

— Кофеин — самый распространённый психостимулятор в мире, ежедневно потребляемый большинством населения в виде кофе, чая или безалкогольных напитков типа Кола. Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, в результате чего повышается умственная работоспособность, облегчается восприятие, ускоряются двигательные реакции, увеличивается двигательная активность, уменьшаются утомляемость и сонливость. Он также возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга, повышает возбудимость спинного мозга, за счёт чего увеличивается работоспособность скелетных мышц. При снижении функций центров продолговатого мозга при коллаптоидных и шоковых состояниях, отравлении веществами, угнетающими ЦНС, терапевтические дозы кофеина, как правило, вызывают повышение АД, углубление и учащение дыхания. Многие эффекты кофеина обусловлены подавлением активности фосфодиэстеразы и замедлением разрушения цАМФ. Кроме того, препарат является антагонистом аденозиновых рецепторов. 

Кофеин оказывает бронхорасширяющее, положительные ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действия.  

У здоровых лиц под влиянием малых доз кофеина снижается ЧСС вследствие возбуждения центра блуждающего нерва; в больших дозах возникает тахикардия в результате преобладания периферического действия на сердце. 

Под влиянием кофеина несколько возрастает диурез за счёт уменьшения канальцевой реабсорбции натрия и расширения почечных сосудов. 

Кофеин стимулирует секрецию пепсина и соляной кислоты париетальными клетками, увеличивает содержание жирных кислот и глицерина в плазме крови. 

Кофеин также угнетает сократимость матки, увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови и мозговой ткани, вызывает кратковременное увеличение содержания глюкозы в плазме за счёт стимулирования гликогенолиза и липолиза.

Фармакокинетика

= Амфетамин быстро всасывается из ЖКТ и равномерно распределяется в различных тканях организма, легко проникая через ГЭБ вследствие высокой липофильности. Пик концентрации в крови и основные клинические эффекты наступают через 30—60 мин после приёма. Амфетамин не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизменённом виде. Т1/2 зависит от рН мочи: при рН <5,6 он составляет около 7 ч, а при рН >7,1—8,0 он может увеличиться до 30 ч. Повышение рН на 1 увеличивает Т1/2 приблизительно на 7 ч, что связано с повышенной реабсорбцией препарата. Поэтому употребления пищевых продуктов и ЛС, приводящих к ощелачиванию мочи, в период приёма препарата следует избегать. В среднем Т1/2 амфетамина составляет около 12 ч.
= Кофеин быстро всасывается из ЖКТ. При повышении рН желудочного содержимого абсорбция препарата в желудке возрастает. Пик концентрации в крови наступает примерно через 1 ч после приёма. В связи с высокой липофильностью кофеин легко проникает через ГЭБ и равномерно распределяется в тканях организма. Только 15-30% дозы связывается с белками крови. Значительная часть кофеина метаболизируется в печени путём окисления и деметилирования и выводится с мочой (около 1% в неизменённом виде). Т1/2 варьирует в пределах 2,5—12 ч (в среднем 3—7 ч). У новорождённых Т1/2 составляет 65—130 ч. Кофеин легко проникает через плаценту и достигает в крови и тканях плода концентрации, близкой к таковой в организме матери. Приём большого количества продуктов, содержащих кофеин, может увеличить риск возникновения спонтанных абортов или задержки внутриутробного развития плода, а также приводить к появлению аритмии у плода. Поэтому беременным не рекомендуют принимать более 300 мг кофеина (3 чашки кофе) в сутки. В грудное молоко кофеин проникает в очень малых количествах. Хотя концентрация кофеина в грудном молоке составляет лишь 1% его содержания в плазме крови матери, в связи с большим Т1/2 у новорождённых возможна кумуляция препарата.

Показания

Здоровые люди применяют психостимуляторы для преодоления усталости, сонливости и временного повышения физической и умственной работоспособности. При этом психостимуляторы лишь мобилизуют резервы организма и не устраняют потребности в нормальном отдыхе и восстановлении сил. Сиднонимины показаны при всех вариантах астенических состояний, протекающих с заторможенностью, сонливостью, вялостью, апатией, снижением работоспособности, а также при нарколепсия. 

Кофеин обычно используют как мягкий стимулятор ЦНС с целью поддержания умственной работоспособности и состояния бодрствования при усталости и сонливости. В качестве вспомогательного средства кофеин применяют при апноэ у новорождённых, для усиления эффекта электросудорожной терапии, лечения головных болей сосудистого характера (в сочетании с эрготамином), при аналгезирующей терапии в сочетании с парацетамолом или ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания

Состояние психомоторного возбуждения, тревога и тревожные расстройства, выраженный атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, злоупотребление лекарствами и лекарственная зависимость в анамнезе, алкоголизм, глаукома, артериальная гипертензия, гипертиреоз, психозы, эпилепсия и другие судорожные расстройства, нарушение функций печени и почек, синдром Туретта и другие гиперкинетические расстройства (в том числе тики), перекрёстная повышенная чувствительность к амфетаминам и другим адрено- и симпатомиметическим средствам. Кофеин противопоказан также при повышенной чувствительности к другим производным ксантина (аминофиллину, теофиллину).

Режим дозирования и применение

= Мезокарб применяют в дозе 5-60 мг/сут преимущественно при астенических состояниях различного генеза, реже при операторской (ночной) работе для поддержания состояния бодрствования. При правильном подборе дозы (от 5-10 до 60 мг/сут) мезокарб и сиднофен уменьшают выраженность утомления, вызывают чувство бодрости, прилива сил, энергии, повышают работоспособность, снижают потребность во сне. При приёме мезокарба эффект развивается в течение нескольких часов, по сравнению с амфетаминами он более длителен. При лечении нарколепсии у взрослых суточная доза может достигать 60 мг.
= Средняя разовая доза кофеина составляет 100—250 мг, при необходимости её можно повторять каждые 3--4 ч до 1 г/сут. Детям до 12 лет кофеин применять не рекомендуют.

При лечении психостимуляторами врачу необходимо наблюдать за пациентом для выявления толерантности к препарату и других признаков, указывающих на развитие зависимости, а также измерять АД и следить за сердечным ритмом. Резкое прекращение приёма психостимуляторов может привести к развитию синдрома отмены.

Побочные эффекты

При длительном применении психостимуляторы могут приводить к развитию зависимости. К соматическим побочным реакциям относят аритмии, раздражительность, ажитацию, бессонницу, нарушения аккомодации глаз, запоры, потерю аппетита, тошноту, боли в желудке, рвоту, сухость или неприятный привкус во рту, повышенное потоотделение, аллергические реакции (кожную сыпь или крапивницу), ангинозные боли, тики, двигательные гиперкинезы, гипертермия.

При длительном применении или использовании высоких доз препаратов могут развиться кардиомиопатия, повышение АД, психотические реакции или состояния, уменьшение полового влечения и потенции, снижение массы тела, спутанность сознания или делирий, повышение тактильной или болевой чувствительности, тремор, мышечные подёргивания, шум в ушах, судорожный синдром.

Лекарственное взаимодействие

При сочетании психостимуляторов с трициклическими антидепрессантами возможно усиление симпатомиметических эффектов, что может приводить к развитию аритмий, тахикардии, артериальной гипертензии и гипертермия. 

Ингибиторы МАО, включая фуразолидон, селегилин, могут пролонгировать и усиливать стимуляцию сердечной деятельности и прессорные эффекты амфетаминов (что проявляется сердечными аритмиями, головной болью, рвотой, гипертоническими и гиперпирексическими кризами). Поэтому амфетамины не следует назначать ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Применение симпатомиметиков и леводопы в сочетании с амфетаминами может привести к перевозбуждению ЦНС с развитием выраженного психомоторного возбуждения, бессонницы, а иногда и судорожного синдрома, а также к усилению влияния симпатомиметиков на сосуды и сердце. 

Психостимуляторы ослабляют антипсихотическую активность нейролептиков. С другой стороны, нейролептики, особенно препараты с выраженными адреноблокирующими свойствами, препятствуют действию психостимуляторов.
При одновременном назначении амфетаминов с β-адренобло-каторами возможно увеличение вероятности развития артериальной гипертензии и чрезмерной брадикардии вплоть до полной АВ-блокады. При сочетании с сердечными гликозидами повышается риск развития сердечных аритмий.

При сочетании амфетаминов и гормонов щитовидной железы может усиливаться побочное действие на сердце, в частности повышается риск развития коронарной недостаточности. Амфетамины могут снижать эффективность некоторых антигипертензивных средств, в том числе диуретиков. Средства для ингаляционного наркоза (фторотан и в меньшей степени энфлуран) могут повышать чувствительность миокарда к действию адрено- и симпатомиметических средств, в том числе амфетаминов, увеличивая тем самым риск развития тяжёлых желудочковых аритмий. При одновременном применении с амфетаминами возможно замедление всасывания в кишечнике некоторых противосудорожных средств (этосуксимида, фенобарбитала и фенитоина). Средства, повышающие кислотность желудочного сока (например, аскорбиновая и глутаминовая кислоты, фруктовые соки), а также ЛС, повышающие кислотность мочи (например, аммония хлорид), могут снижать эффект амфетаминов вследствие уменьшения их всасывания и ускорения выведения. Средства, подщелачивающие мочу (например, натрия гидрокарбонат, антацидные препараты, содержащие кальций и магний, ингибиторы карбоангидразы), усиливают действие амфетамина вследствие замедления его выведения из организма.
Благодаря вторичным антихолинергическим эффектам амфетамин может усиливать действие холиноблокирующих средств. Сочетание кофеина с другими производными ксантина (аминофиллином, теофиллином), а также с бронхорасширяющими средствами из группы адреностимуляторов может усилить основные и побочные эффекты. Циметидин, макролиды (эритромицин), ципрофлоксацин, пероральные контрацептивы, дисульфирам снижают метаболизм кофеина и увеличивают его концентрацию в крови. Фенитоин, примидон и барбитураты увеличивают общий клиренс кофеина. Совместное назначение кофеина с β-адреноблокаторами может приводить к взаимному ослаблению терапевтических эффектов. Кофеин увеличивает выведение лития из организма и может снижать его концентрацию в плазме крови, а также препятствует всасыванию кальция из ЖКТ. Мексилетин может уменьшить выведение кофеина на 50% и усилить его стимулирующие эффекты.