СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СТИМУЛИРУЮЩИХ ЦНС. СТИМУЛЯТОРЫ МОБИЛИЗУЮЩЕГО ТИПА.

доктор медицинских наук профессор Лесиовская Е.Е., Пивоварова А.С.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СТИМУЛИРУЮЩИХ ЦНС. СТИМУЛЯТОРЫ МОБИЛИЗУЮЩЕГО ТИПА.
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 2 год 2001 стр. 19-41

К стимуляторам ЦНС относятся лекарственные средства, способные увеличивать умственную и физическую работоспособность, выносливость, скорость реакции, устранять чувство усталости и сонливости, увеличивать объем внимания, способность к запоминанию и скорость обработки информации. Наиболее неприятными характеристиками данной группы являются общее утомление организма, наступающее после прекращения их воздействия, снижение мотивации и работоспособности, а также относительно быстро возникающая сильная психологическая зависимость.
Среди стимуляторов мобилизующего типа можно выделить следующие группы препаратов:

1. Адреномиметики непрямого или смешанного действия:

• фенилалкиламины: амфетамин (фенамин), метамфетамин (первитин), центедрин и пиридитол;
• производные пиперидина: меридил; 
• производные сиднонимина: мезокарб (сиднокарб), сиднофен;
• производные пурина: кофеин (кофеин-бензоат натрия).

2. Аналептики:

• · действующие преимущественно на дыхательный и сосудодвигательный центры: бемегрид, камфора, никетамид (кордиамин), этимизол, лобелин;
• · действующие преимущественно на спинной мозг: стрихнин, секуринин, эхинопсин.

Фенилалкиламины являются наиболее близкими синтетическими аналогами всемирно известного психостимулятора - кокаина, но отличаются от него меньшей эйфорией и более сильным стимулирующим действием. Они способны вызывать необычайный душевный подъем, стремление к деятельности, устраняют чувство усталости, создают ощущение бодрости, ясности ума и легкости движений, быстрой сообразительности, уверенности в своих силах и способностях. Действие фенилалкиламинов сопровождается приподнятым настроением. Применение амфетамина началось во время Второй мировой войны как средства для снятия усталости, борьбы со сном, повышения бдительности; затем фенилалкиламины вошли в психотерапевтическую практику, приобрели массовую популярность.
Механизмом действия фенилалкиламинов является активация адренергической передачи нервных импульсов на всех уровнях ЦНС и в исполнительных органах за счет:

• · вытеснения норадреналина и дофамина в синаптическую щель из легкомобилизуемого пула пресинаптических окончаний;
• · усиления выброса адреналина из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников в кровь;
• · торможения обратного нейронального захвата катехоламинов из синаптической щели;
• · обратимого конкурентного ингибирования МАО. 

Фенилалкиламины легко проникают через ГЭБ и не инактивируются КОМТ и МАО. Они реализуют симпато-адреналовый механизм срочной адаптации организма к чрезвычайным условиям. В условиях длительного напряжения адренергической системы, при тяжелых стрессах, истощающих нагрузках, в состоянии утомления применение этих препаратов может привести к истощению депо катехоламинов и срыву адаптации.
Фенилалкиламины оказывают психостимулирующий, актопротекторный, анорексигенный и гипертензивный эффекты. Для препаратов этой группы характерны ускорение обмена веществ, активация липолиза, повышение температуры тела и потребления кислорода, снижение резистентности к гипоксии и гипертермии. При физических нагрузках избыточно увеличивается лактат, что свидетельствует о неадекватном расходовании энергетических ресурсов. Фенилалкиламины подавляют аппетит, вызывают сужение кровеносных сосудов и повышение давления. Наблюдаются сухость во рту, расширение зрачков, учащенный пульс. Углубляется дыхание и увеличивается вентиляция легких. Метамфетамин обладает более выраженным действием на периферические сосуды.
В очень малых дозах фенилалкиламины применяются в США для лечения сексуальных расстройств. Метамфетамин вызывает резкое усиление полового влечения и сексуальной потенции, хотя амфетамин обладает незначительной активностью.

Таблица 1.
Основные достоинства и недостатки фенилалкиламинов

МНН	Достоинства	Недостатки
Амфетамин, Метамфетамин,Центедрин,Пиридрол	Снижается усталость, исчезает сонливость повышается настроение, появляются легкая эйфория, целеустремленность и желание работать.	Рассеивается внимание, падает терпение.
	Ускоряется ритм и увеличивается объем операторской деятельности.	При общем ускорении психической деятельности возрастает число ошибок.
	Увеличивается длительность сохранения событий в кратковременной памяти.	Перевод в долговременную память улучшается мало
	Лучше выполняется стереотипная работа, не требующая глубокого осмысления.	При увеличении дозы растет эйфория, становится трудно сосредоточиться и выполнять работу творческого характера.
	У больных психастенией возможна нормализация психической деятельности.	У людей с нарушенной психикой усиливаются бредовые идеи, возбуждение, мании, галлюцинации, обостряется асоциальное поведение.
	Способны на 10-12 часов отодвинуть потребность во сне.	После выполнения повышенного объема работы необходим длительный и полноценный отдых.
	Ослабляют эффект препаратов, угнетающих нервную систему.	Подавляют процесс засыпания и блокируют фазу быстрого сна, в конце действия препарата при продолжении работы может развиться феномен отдачи - элементы быстрого сна на фоне бодрствования (сновидения, галлюцинации).
		Лекарственная зависимость

Фенилалкиламины показаны: 

• · для временного быстрого повышения умственной работоспособности (операторской деятельности) в экстренных условиях;
• · для разового повышения физической выносливости в экстремальных условиях (спасательные работы); 
• · для ослабления побочного психоседативного действия лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС;
• · для лечения энуреза, адинамии, депрессии, абстинентного синдрома при хроническом алкоголизме.

В психоневpологической пpактике амфетамин огpаниченно пpименяется пpи лечении наpколепсии, последствий энцефалита и дpyгих заболеваний, сопpовождающихся сонливостью, вялостью, апатией, астенией. При депpессиях препарат малоэффективен и yстyпает антидепpессантам.

Для амфетамина возможно следующее лекарственное взаимодействие:
·

• усиление обезболивающего и снижение седативного действия наркотических анальгетиков; 
• ·ослабление периферических симпатомиметических эффектов амфетамина под влиянием трициклических депрессантов в связи с блокадой поступления амфетамина в адренергические аксоны, а также усиление центрального стимулирующего действия амфетамина в связи со снижением его инактивации в печени;
• ·возможно потенцирование эйфоризирующего действия при применении в комбинации с барбитуратами, что повышает вероятность развития лекарственной зависимости; 
• ·препараты лития могут уменьшить психостимулирующее и анорексигенное действие амфетамина; 
• ·нейролептические средства также снижают психостимулирующее и анорексигенное действие амфетамина, за счет блокады дофаминорецепторов и могут применяться при отравлении амфетамином;
• ·амфетамин снижает антипсихотическое действие производных фенотиазина;
• · амфетамин повышает выносливость организма к действию спирта этилового (хотя сохраняется угнетение двигательной активности); 
• ·под влиянием амфетамина снижается гипотензивное действие клофелина; ·амфетамин усиливает стимулирующее действие мидантана на ЦНС.

Среди побочных эффектов возможны тахикардия, гипертензия, аритмии, привыкание, лекарственная зависимость, обострение тревоги, напряженности, бреда, галлюцинаций, нарушения сна. При многократном применении возможно истощение нервной системы, срыв регуляции функций ССС, нарушения обмена веществ.
Противопоказаниями к применению фенилалкиламинов являются тяжелые заболевания ССС, сахарный диабет, ожирение, продуктивная психопатологическая симптоматика.
Из-за разнообразных побочных эффектов, главное - возможности развития лекарственной зависимости, фенилалкиламины находят ограниченное применение в медицинской практике. В то же время постоянно растет количество больных наркоманией и токсикоманией, употребляющих различные производные фенилалкиламинов.
Использование мезокарба (сиднокарба) вызывает психостимулирующий эффект медленнее, чем у амфетамина, и оно не сопровождается эйфорией, речевой и двигательной расторможенностью, не вызывает такого глубокого истощения энергетического резерва нервных клеток. По механизму действия мезокарб также несколько отличается от амфетамина, так как стимулирует, в основном, норадренергические системы мозга, вызывая высвобождение норадреналина из стабильных депо.

Таблица 2.
Основные достоинства и недостатки мезокарба

МНН	Достоинства	Недостатки	Лекарственное взаимодействие
Мезокарб	Психостимулирующее действие проявляется постепенно и не сопровождается эйфорией, двигательным возбуждением. Явления привыкания выражены в меньшей степени, чем у амфетамина.	Возможно повышение АД, обострение бреда, галлюцинаций, раздражительности, головная боль, расстройства сна, анорексия. Противопоказан при тяжелой форме артериальной гипертензии, психомоторном возбуждении, атеросклерозе.	Несовместим с ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами. Снижает миорелаксацию и сонливость, вызванные транквилизаторами бензодиазепинового ряда, не снижая их анксиолитического действия.

В отличие от амфетамина, у мезокарба менее выражена стимуляция при однократном приеме, наблюдается ее постепенное усиление от приема к приему. Переносится сиднокарб обычно хорошо, зависимости и привыкания не вызывает, при его применении возможны повышение артериального давления, понижение аппетита, а также явления гиперстимуляции.
Применяют мезокарб при разных видах астенических состояний, после переутомления, травм ЦНС, инфекций и интоксикаций. Он эффективен при вялотекущей шизофрении с преобладанием астенических расстройств, абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме, задержке развития у детей в результате органических поражений ЦНС с адинамией. Мезокарб является эффективным средством, купирующим астенические явления, связанные с применением нейролептических препаратов и транквилизаторов.
Сиднофен близок по строению к мезокарбу, но слабее стимулирует ЦНС и обладает выраженной антидепрессивной активностью (за счет обратимого ингибирующего влияния на активность МАО), поэтому используется для лечения астенодепрессивных состояний.
Меридил подобен мезокарбу, но действует менее активно. Увеличивает активность, ассоциативные способности, оказывает аналептическое действие.

Кофеин является мягким психостимулятором, эффекты которого реализуются за счет торможения активности фосфодиэстеразы и, следовательно, пролонгирования жизни вторичных внутриклеточных медиаторов, в большей степени цАМФ и несколько меньше цГМФ в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, жировой ткани, скелетных мышцах. 
Действие кофеина имеет ряд особенностей: он не возбуждает адренергическую передачу во всех синапсах, а усиливает и удлиняет работу тех нейронов, которые в данный момент вовлечены в текущие физиологические реакции и в которых в ответ на действие своих медиаторов синтезируются циклические нуклеотиды. Есть сведения об антагонизме ксантинов по отношению к эндогенным пуринам: аденозину, инозину, гипоксантину, которые являются лигандами тормозных бензодиазепиновых рецепторов. В состав кофе входят вещества - антагонисты эндорфинов и энкефалинов.
Кофеин действует только на нейроны, способные реагировать на медиаторы выработкой циклических нуклеотидов. Эти нейроны чувствительны к адреналину, дофамину, ацетилхолину, нейропептидам, и лишь немногие нейроны чувствительны к серотонину и норадреналину.

Под действием кофеина реализуются:  

• · стабилизация дофаминергической передачи - психостимулирующий эффект; 
• · стабилизация b-адренергической передачи в гипоталамусе и продолговатом мозге - повышение тонуса сосудо-двигательного центра; 
• · стабилизация холинергических синапсов коры - активация корковых функций;
• · стабилизация холинергических синапсов продолговатого мозга - стимуляция дыхательного центра;
• · стабилизация норадренергической передачи - усиление физической выносливости.

Кофеин оказывает сложное влияние на сердечно-сосудистую систему. За счет активации симпатического влияния на сердце происходит усиление сократимости и проводимости (у здоровых людей при приеме в малых дозах возможно замедление частоты сокращений из-за возбуждения ядер блуждающего нерва, в больших дозах - тахикардия из-за периферических влияний). Кофеин оказывает прямое спазмолитическое влияние на сосудистую стенку в сосудах мозга, сердца, почек, скелетных мышц, кожи, но не конечностей! (стабилизация цАМФ, включение натриевого насоса и гиперполяризация мембран), повышает тонус вен.
Кофеин повышает секрецию пищеварительных желез, диурез (уменьшает канальцевую реабсорбцию метаболитов), усиливает основной обмен, гликогенолиз, липолиз. Препарат увеличивает уровень циркулирующих жирных кислот, что способствует их окислению и утилизации. Однако кофеин не подавляет аппетит, а, напротив, возбуждает его. Кроме того, он усиливает секрецию желудочного сока так, что употребление кофеина без пищи может привести к гастриту и даже язвенной болезни.

Кофеин показан:

• · для повышения умственной и физической работоспособности; 
• · для неотложной помощи при гипотензиях различного происхождения (травмы, инфекции, интоксикации, передозировке ганглиоблокаторов, симпато- и адренолитиков, дефиците объема циркулирующей крови); 
• · при спазмах сосудов головного мозга;
• · при легких формах обструкции бронхов как бронхолитик.

Для кофеина характерны следующие побочные эффекты: повышение возбудимости, нарушения ритма сердца, загрудинные боли, бессонница, тахикардия, при длительном применении - миокардит, трофические расстройства в конечностях, гипертензия, кофеинизм. Острое отравление кофеином дает ранние симптомы анорексии, тремора и беспокойства. Затем появляются тошнота, тахикардия, гипертония и спутанность сознания. Сильная интоксикация может вызвать делирий, судороги, наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии, гипокалиемию и гипергликемию. Хронический прием высоких доз кофеина может привести к нервозности, раздражительности, гневливости, постоянному тремору, мышечным подергиваниям, бессоннице и гиперрефлексии.

Противопоказаниями к применению препарата служат состояния возбуждения, бессонница, гипертензия, атеросклероз, глаукома.
Для кофеина также характерны различные виды лекарственного взаимодействия. Препарат ослабляет действие средств, угнетающих ЦНС, поэтому возможно сочетать кофеин с гистаминоблокаторами, противоэпилептическими средствами, транквилизаторами для предупреждения угнетения ЦНС. Кофеин уменьшает угнетение ЦНС, вызванное спиртом этиловым, но не устраняет нарушение психомоторных реакций (координация движений). Препараты кофеина и кодеина применяют в сочетании при головных болях. Кофеин способен усиливать анальгезирующий эффект ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, усиливает эффект эрготамина при лечении мигреней. В комбинации с мидантаном возможно усиление возбуждающего действия на ЦНС. При одновременном приеме с циметидином вероятно усиление побочных эффектов кофеина за счет снижения его инактивации в печени. Пероральные контрацептивы также замедляют инактивацию кофеина в печени, возможно появление симптомов передозировки. При совместном приеме с теофиллином почти в 2 раза уменьшается общий клиренс теофиллина. При необходимости совместного применения препаратов следует уменьшить дозу теофиллина. 

Аналептики (от греч. analeptikos - восстанавливающий, укрепляющий) - группа лекарственных средств, которые способствуют возвращению сознания у пациента, находящегося в состоянии обморока или комы.
Среди аналептических препаратов выделяют группу лекарственных средств, возбуждающих в первую очередь центры продолговатого мозга: сосудодвигательный и дыхательный. В больших дозах они могут стимулировать моторные зоны головного мозга и вызывать судороги. В лечебных дозах их применяют обычно при ослаблении сосудистого тонуса, коллапсе, угнетении дыхания, нарушении кровообращения при инфекционных заболеваниях, в послеоперационном периоде, отравлениях снотворными и наркотическими средствами. Ранее из этой группы выделяли специальную подгруппу дыхательных аналептиков (лобелин), оказывающих рефлекторное стимулирующее влияние на дыхательный центр. В настоящее время эти препараты имеют ограниченное применение.

Таблица 3.
Сравнительная характеристика аналептиков, действующих на дыхательный и сосудодвигательный центры головного мозга

МНН	Достоинства	Недостатки	Лекарственное взаимодействие
Бемегрид	Оказывает прямое стимулирующее влияние на дыхательный центр. По аналептической активности превышает кордиамин и камфору. Показан при отравлениях барбитуратами, для прекращения наркоза барбитуратами и тиобарбитуратами и ускорения пробуждения при наркозе; при тяжелой гипоксии.	При передозировке возможна тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги. Противопоказан при острых отравлениях средствами для наркоза, снотворными средствами, при повышенной чувствительности к препарату.	При введении бемегрида (и других аналептиков) на фоне передозировки опиоидных анальгетиков, а также при отравлении Н1-гистаминоблокаторами возможны судороги. Могут усиливаться токсические явления при передозировке дифенина. Со средствами для наркоза – двустороннее снижение эффектов. Аналептики применяют для ускорения выведения больных из наркоза и при незначительной передозировке наркозных средств.
Камфора	Стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, оказывает непосредственное действие на сердечную мышцу, усиливая обменные процессы. Способствует улучшению микроциркуляции. Применяется при острой и хронической сердечной недостаточности.	Возможны аллергические реакции. Противопоказан при эпилепсии и склонности к судорожным реакциям.
Никетамид	Стимулирует ЦНС, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Показан при нарушениях сердечной деятельности, шоке, асфиксии, отравлении наркотическими, снотворными препаратами, анальгетиками.	В больших дозах может вызывать клонические судороги. Из побочных эффектов возможно беспокойство, мышечные подергивания, покраснение лица, зуд, рвота, нарушение сердечного ритма. Противопоказан при эпилепсии и склонности к судорожным реакциям.
Этимизол	Стимулирует дыхательный центр, Обладает противовоспалительными и антиаллергическими свойствами. Улучшает краткосрочную память, умственную работоспособность. Показан при отравлениях наркотическими препаратами, анальгетиками, во время и после хирургического наркоза.	Возможны диспепсические явления, беспокойство, головокружение, нарушения сна. Противопоказан при психомоторном возбуждении.	В комбинации с циметидином усиливается эффект этимизола. Препарат повышает анальгезирующую активность НПВС, повышает период полужизни теофиллина.
Лобелин	Рефлекторно возбуждает дыхательный центр и ряд центров продолговатого мозга. Действует кратковременно, показан при рефлекторной остановке дыхания при вдыхании раздражающих веществ или отравлении окисью углерода.	Сначала кратковременно снижает АД, затем повышает его. В высоких дозах возбуждает рвотный центр, вызывает угнетение дыхания, судороги, остановку сердца. Противопоказан при кровотечениях, отеке легких, тяжелых поражениях ССС, истощении дыхательного центра, повышенной чувствительности к препарату.	Применяется в составе комбинированных препаратов для отвыкания от курения.

Одним из самых безопасных аналептиков является кордиамин. По структуре он близок к никотинамиду и обладает слабым антипеллагрическим действием. Кордиамин стимулирует ЦНС при непосредственном воздействии на дыхательный центр и рефлекторно через хеморецепторы каротидного синуса. В небольших дозах препарат не оказывает воздействия на ССС. Токсические дозы могут повышать артериальное давление, вызывать тахикардию, рвоту, кашель, аритмии, мышечную ригидность, а также тонические и клонические судороги.
Этимизол помимо стимуляции дыхательного центра, индуцирует секрецию кортиколиберина в гипоталамусе, что приводит к повышению уровня глюкокортикоидов в крови; угнетает фосфодиэстеразу, что способствует накоплению внутриклеточной цАМФ, усиливает гликогенолиз, активирует метаболические процессы в ЦНС и мышечной ткани. Угнетает кору головного мозга, устраняет состояние тревоги. В связи со стимуляцией адренокортикотропной функции гипофиза этимизол может применяться как противовоспалительное средство при артритах.
К аналептикам, в первую очередь повышающим рефлекторную возбудимость, относятся: стрихнин (алкалоид из семян африканской лианы чилибухи), секуринин (алкалоид из травы дальневосточного кустарника секуринеги) и эхинопсин (получаемый из семян мордовника обыкновенного). По механизму действия они являются прямыми антагонистами тормозного медиатора глицина, блокирующими чувствительные к нему рецепторы нейронов головного мозга. Блокада тормозных влияний приводит к усилению потока импульсов в афферентных путях активации рефлекторных реакций. Препараты стимулируют органы чувств, возбуждают сосудодвигательный и дыхательный центры, тонизируют скелетные мышцы, показаны при парезах, параличах, быстрой утомляемости, функциональных нарушениях зрительного аппарата.

Основными эффектами препаратов данной группы являются:

• · повышение мышечного тонуса, ускорение и усиление двигательных реакций;
• · улучшение функций органов малого таза (при параличах и парезах, после травм, инсультов, полиомиелита);
• · повышение остроты зрения и слуха после интоксикаций, травм;
• · повышение общего тонуса, активация обменных процессов, функций эндокринных желез;
• · некоторое повышение АД и работы сердца.

Основные показания к применению данной группы: парезы, параличи, быстрая утомляемость, астенические состояния, функциональные нарушения зрительного аппарата. Ранее стрихнином пользовались для лечения острых отравлений барбитуратами, теперь основным препаратом, применяемым в этом случае, является бемегрид.

Секуринин менее активен по сравнению со стрихнином, но и значительно менее токсичен, он также применяется при гипо- и астенической форме неврастении, при половом бессилии на почве функциональных нервных расстройств.
При передозировке препаратов возникают напряжение в жевательных и затылочных мышцах, затруднение дыхания, глотания, приступы клонико-тонических судорог. Противопоказаны они при повышенной судорожной готовности, бронхиальной астме, тиреотоксикозе, ИБС, артериальной гипертензии, атеросклерозе, гепатите, гломерулонефрите.
Ввиду высокой токсичности аналептики рефлекторного типа применяются крайне редко и только в условиях стационара.