Janssen и сотр. (1965) отмечают, что исследования нейролептического действия на животных показательны и для клинического эффекта. Так, если в процессе экспериментального исследования два препарата обнаруживают сходный спектр действия, то при их клиническом применении следует ожидать одинаковые эффекты.
Для терапевтического прогноза приходят на помощь некоторые закономерности между химической структурой и фармакодинамикой, указывающие пути создания новых лекарств в этой области.
Исследование любого химического соединения (возможного лекарственного средства) предполагает несколько этапов. На первом этапе химическое соединение исследуют методами, которые ориентировочно освещают его фаомакологическую активность. Такое ориентировочное исследование носит название «скрининг» (screening), т. е. «просеивание», термин, получивши, широкое распространение.
Вещества, прошедшие «скрининг», подвергаются тщательному исследованию в зависимости от первоначальных данных. Кроме использования специальных методов, применяют методы для определения общей фармакологической и токсикологической характеристики: влияние этих веществ на основные и жизненно важные системы, токсическое воздействие при применении в острых и хронических опытах, соотношение между терапевтически эффективной и токсической дозой и т. д.
После того как установлена фармакологическая активность, новое возможное лекарственное средство подвергают клинической проверке, в результате которой с достаточной достоверностью данный препарат может быть утвержден или отвергнут. Тщательная клиническая проверка должна определить дозировку, показания и сопутствующие явления, а также уточнить экспериментальные данные о фармакологической активности препарата, характере его резорбтивного действия, метаболизме и выделении вещества из организма.
Начальный этап исследования предполагаемых психотропных средств должен установить, возбуждающее или тормозящее действие оказывает данное вещество на центральную нервную систему. В процессе этого предварительного исследования следует обратить особое внимание на общее поведение подопытного животного, на его реакции на различные раздражители. Так, стимуляторы центральной нервной системы типа амфетаминов вызывают усиление двигательной активности, повышение реактивности, экзофтальм, шерсть становится дыбом.
Центральные холиномиметики также вызывают двигательную активность и вегетативные нарушения: учащенная дефекация, саливация и др. Средства, оказывающие тормозящее действие на центральную нервную систему (седативные, гипнотики, нейролептики), уменьшают двигательную активность вплоть до полной заторможенности, сна и наркотического состояния.
Классические седативные средства в более высоких дозах вызывают наркоз, т. е. полностью угнетают стато-клинические рефлексы, в результате чего животные ложатся на спину. Нейролептики, подавляя двигательную активность, приводят подопытное животное в так называемое каталептическое состояние. В больших дозах нейролептики оказывают снотворное действие без наркотического эффекта. Транквилизаторы также угнетают двигательную активность, нередко наблюдаются некоординированные движения, наступает сон, не переходящий в наркотический. Транквилизаторы не вызывают каталепсии.
Антидепрессанты в начальном периоде либо не оказывают особого влияния на двигательную активность, либо активируют ее, но позднее обычно наступает угнетение двигательной активности. Несмотря на то что антидепрессантам присуще тормозящее действие на моторику, у подопытных животных сохраняется и даже усиливается рефлекторная деятельность по отношению к тактильным и болевым раздражениям.
Известны также и некоторые общие свойства антидепрессантов и психостимуляторов, сближающие их. Так, центрофеноксин не без основания включен в группу психостимуляторов; в то же время получены благоприятные результаты при лечении данным препаратом депрессивных состояний. Тимеретики (ингибиторы моноаминоксидазы), характерным свойством которых является активация жизненных функций, приближаются к психостимуляторам. Яркий пример тому — метилфенидат.
Vinar, тщательно изучив сходство и различие между тимолептиками и стимуляторами, установил, что в хроническом опыте обе группы медикаментов стимулируют у больных жизненные импульсы и психомоторика.
Существует также сходство между антидепрессантами и психодиэлептиками, которое преимущественно проявляется в клинико-тера-певтическом отношении. Психотогенные свойства антидепрессантов обнаруживаются в их хорошо известной способности вызывать в определенных условиях делириозные состояния.
Многие мощные нейролептики, теряя свой затормаживающий аффект, приобретают активирующе-стимулирующие свойства. Особенно характерен в этом отношении препарат флуфеназин. Эти свойства также присущи тиопроперазину и бутирилсперазину.
Некоторые транквилизаторы, обладающие атропиноподобными свойствами, могут вызывать кратковременные обратимые психотические состояния. Группа чешских исследователей установила, что бициклический препарат бенактизин вызывает делирий, чрезвычайно сходный с атропиновым делирием. Психоз длится от 4 до 12 часов.
Переходы между некоторыми транквилизаторами и классическими гипноседативными средствами очень хорошо изучены и широко используются в практике.
Бурное развитие синтетической химии и значительные успехи в области синтеза лекарственных средств поставили большие исследовательские задачи перед фармакологами и требуют постоянного сотрудничества между химиками-синтетиками, фармакологами и клиницистами. Такая координированная деятельность позволяет из тысячи химически синтезированных веществ исследовать и утвердить в качестве лекарства единичные препараты.
Как подчеркивает Janssen, из тысячи синтезированных соединении с возможным психофармакологическим действием около 500 обнаружили в экспериментальных условиях нейролептическую активность, 300 из них были изучены в клинических условиях и лишь 50 выдержали проверку в клинической практике и были утверждены в качестве медикаментов.
Психофармакологические средства на экспериментальной стадии проверки таят много неизвестного. Особенности этих исследований в значительной мере связаны с недостаточным знанием патогенеза психических заболеваний, следовательно, и механизма действия различных фармакологических средств. Модели различных психических состояний, с которыми мы имеем дело, являются аналогами весьма отдаленными и часто далеко не точными.
Это обязывает к использованию шкалы тестов. В конечном счете клиническая проверка остается решающим моментом в характеристике изучаемых фармакологических средств. Все же следует отметить, что накопленные данные исследований на экспериментальных моделях и сопоставление этих данных с клиническими результатами дают известную возможность для научно обоснованного предположения о том, что данная химическая субстанция окажется активной как психофармакологическое средство и что в клинике она будет иметь преимущественно затормаживающее, психоаналеп-тическое или антидепрессивнсе действие.
Наиболее известные и важные для практики переходные формы препаратов находятся в зоне, связывающей нейролептики с тимолептиками. Характерными представителями такой группы медикаментов являются левомепромазин, хлорпротиксен и тиоридазин. В больших дозах эти препараты оказывают нейролептическое действие, а в малых — проявляют антидепрессивные свойства, особенно когда прицельной симптоматикой являются состояния страха, ажитированности, суицидальные тенденции.
Эти факты указывают на то, что так называемые трициклические психофармакологические средства нельзя резко разграничивать на антидепрессивные и нейролептические медикаменты. О невозможности абсолютного разграничения этих групп и наличии переходов из одной группы в другую говорят и наблюдения, подтверждающие тимолептический эффект нейролептиков в тех случаях, когда тормозящее действие последних на экстрапирамидную нервную систему ослабляется или устраняется соответствующими медикаментами.
Так, Nahunek сочетанием перфеназина и паркопана (холинолитический препарат) получил удовлетворительные лечебные результаты при депрессии, в то время как известно, что перфеназин, применяемый отдельно, углубляет депрессивные состояния.
Эти факты, как и ряд других наблюдений, например наличие нейролептических компонентов в действии некоторых типолептиков (амитриптилин) или появление их при высоких дозах имипрамина (Kuhn, 1964), дали серьезное основание Delay и Соrnu признать существование большой группы препаратов, называемых психолептиками, куда входят как нейролептики, так и тимолептики.
Как правило, истинные транквилизаторы не обладают антипсихотическим эффектом. Тем не менее это трудно утверждать категорически, хотя отдельные представители транквилизаторов, применяемые в больших дозах, полностью лишены терапевтического воздействия при некоторых психотических состояниях.
Многие авторы считают, что хлордиацепоксид оказывает также антипсихотический эффект, поэтому он может занять переходное положение между нейролептиками и транквилизаторами. Такое действие хлордиазепоксида, выраженное в слабой или умеренной степени, можно сравнить с соответствующим эффектом слабых нейролептиков. Другие авторы (Г. Я. Авруцкий) на основании собственного опыта пришли к выводу, что независимо от величины доз и продолжительности лечения этот транквилизатор не дает истинного терапевтического эффекта пои шизофрении, что ставит его действие как нейролептика под вопрос.
Переходным препаратом можно также считать азапиклонол, который обладает определенным антигаллюцинаторным действием.
Существуют препараты, имеющие свойства обратного порядка Известно, что некоторые из слабых нейролептиков (в том числе средние и сильные в очень малых дозах) обладают несомненными транквилизирующими свойствами и с успехом применяются при тех же показаниях, что и транквилизаторы.
В ряде отношений общность свойств психостимуляторов и психодиэлептиков не подлежит сомнению. Хорошо известно, что амфетамин вызывает психотические состояния, в особенности при хроническом злоупотреблении препаратом (Panse и Klages). Вместе с тем мескалин, типичный представитель психодиэлептиков, по химическому строению весьма близок к адреналину, общность которого с амфетамином установлена.
Буфотенин. Bufotenin. Препарат является производным триптамина, выделяется из семян дерева, растущего вдоль реки Ориноко. В дозе 1 мг/кг вызывает яркие, подвижные, театральные зрительные иллюзии и галлюцинации, дереализацию, усиление двигательной активности.
Марихуана. Marihuana. Гашиш. Алкалоид, добываемый из индийской конопли Canabis sativa L. var. Indica, которая выращивается преимущественно в Бенгалии. Индусы и китайцы с древних времен употребляли гашиш как средство для опьянения. Французский психиатр Могеаn de Tours тщательно изучил этот препарат и результаты наблюдений и самонаблюдения опубликовал в своем замечательном труде «О гашише и душевной болезни» (1845).
Известны также литературные произведения G. de Newal и Ch. Baudelaire «Искусственный рай» (1872). Особенно ценные описания самонаблюдения при употреблении гашиша находятся в трудах Th. Gautier «Клуб гашишстов» (1843). В малых дозах гашиш оказывает седат.чвное действие, в особенности на желудочно-кишечный симпатикус, а в больших дозах вызывает психоз, сопровождающийся эйфорией и приятными, красочными галлюцинациями. Систематическое употребление гашиша приводит к наркомании и деградации личности.
Фенилциклидин. Phenylcyclidin. По химической структуре резко отличается от группы диэлептиков. описанных выше. Фармакодинамически фенилциклидин действует избирательно на зрительный бугор и межуточный мозг. Препарат вызывает ускорение процесса мышления; применяется и в качестве анальгетика. Доза фенилциклидина — от 5 до 10 мг. Психические нарушения наступают примерно через 45 минут после лриема препарата. Фенилциклидин вызывает спутанность сознания и каталепсию.
Выше говорилось о том, что разделение отдельных групп психотропных средств на нейролептики, тимолептики, транквилизаторы и т. п. для большего удобства и соответствующего применения их в клинической практике получило признание. Это деление произведено на основе фармакологически-терапевтических свойств этих препаратов.
Однако клиническая практика показала, что с лечебной точки зрения четкой границы между отдельными группами психотропных средств провести нельзя и что это деление, будучи правильным, в большой степени является условным и содержит ряд исключений.
Так, любой типичный представитель химического соединения с определенным профилем действия очень часто окружен «созвездием» сходных с ним препаратов, терапевтические особенности которых нередко близки по своим свойствам к препаратам соседней группы и даже идентичны с ними. Тенденция к переходам от одной основной группы психофармакологических средств к другой наблюдается как в фармакодинамическом, так и в клинико-терапевтическом отношении.
Моноэтиламид лизергиновой кислоты (МЛК). Предполагается, что уменьшение этиловых групп ослабляет галлюциногенное действие препарата и на передний план выступают такие симптомы, как апатия, адинамия и абулия. Моноэтиламид, вводимый подкожно или внутривенно в дозах от 0.25 до 0,75 мг, вызывает психоз, длящийся 2—6 часов. При этом в клинической картине в отличие от ЛСД-25 преобладает состояние вялости, безразличия, физическая слабость и сонливость, но сон не наступает. Речь и темп мышления замедлены, память нарушена.
Наблюдаются и кататонические явления. Очень редко возникают иллюзии и галлюцинации, но в отличие от ЛСД-25 они более однообразны и меньше зависят от особенностей личности. У больных появляется дереализация и деперсонализация; отмечается тошнота, слюнотечение, потливость, головокружение, затрудненное или ускоренное дыхание, дпожание конечностей, тахикардия, повышение артериального давления и реже расширение зрачков.
Для лечебных целей МЛК почти не применяется, но, по литературным сообщениям, известно, что препарат этот оказывает благотворное влияние на возбужденных больных эпилепсией и олигофренией.
Лсилоцибин. Psilocybin. Препарат выделен из «священного» мексиканского гриба Psylocybe mexicana Heim, который индейцы использовали для религиозных обрядов и для того, чтобы вызывать эйфорическое состояние. Идентифицирован и синтезирован Hoffmann. Это Бещество — единственное производное индола, содержащее фосфор, являющийся стабилизатором псилоцибина. Галлюциногенные свойства псилоцибина почти в 100 раз слабее, чем у ЛСД-25, поэтому для получения экспериментального психоза необходимы более высокие дозы препарата.
Введение 6 мг псилоцибина per os, сублингвально, подкожно или внутримышечно вызывает у здоровых людей усиление яркости восприятий, предметы «приходят в движение». Иллюзии и галлюцинации ярки, подвижны и приятны. Наблюдается гиперакузия. По показаниям к применению псилоцибин сходен с ЛСД-25. Гипермнезия выражена слабее. У больных шизофренией психические изменения менее выражены, чем у здоровых. Обострение симптомов наблюдалось лишь в свежих случаях. Побочные явления при применении псилоцибина такие же, как при назначении ЛСД-25, но в более слабой степени.
Мескалин. Meskalin. Алкалоид, выделенный из кактуса Anhakinium Lewinii, произрастающего в высоких горах Мексики, Техаса и Перу. Растение описано Lewin в 1886 г., активное вещество выделено Heffte в 1894 г. Индейцы издавна употребляли его как средство для опьянения. В психопатологическом отношении препарат изучен Beringer (1927). Получен также синтетический мескалин. Галлюцинаторный эффект этого вещества выражен в 10 000 раз слабее, чем у ЛСД-25, что связано с наличием метоксильных групп в его молекуле. Действие мескалина наступает спустя 30 минут.
Наблюдается тошнота, боязливость, недомогание, неутолимый голод, расширение зрачков, бради- или тахикардия, потливость, слезоточивость, гремор. Через некоторое время возникает и психоз. Зрительные восприятия нарушаются: цвета приобретают особую яркость и выходят за рамки предметов («как в плохой репродукции»), предметы кажутся более рельефными, лица — более выразительными, движения—театральными. Описанные нарушения переходят в зрительные иллюзии и истинные галлюцинации — красочные, подвижные и изменчивые. Слуховые восприятия нарушаются реже, изменяется качество звуков. Слуховые иллюзии и галлюцинации могут вылиться в сложные мелодии. Изменяются тактильные и вкусовые ощущения, а также качество запахов. Восприятие времени то убыстряется, то замедляется. Возникают синестезии. Мескалин вызывает нарушение восприятия схемы и веса собственного тела. Мышление затруднено, темп его замедлен вплоть до обрывов мыслей.
Настроение эйфорическое, однако ясность сознания сохраняется. Описаны состояния раздвоения личности. Психотические явления продолжаются около 12 часов (если их не купировать хлорпромазином). Месжалин применяется при неврозах для облегчения психотерапии и при шизофрении с целью активирования процесса. Доза мескалина — 0,5 мл внутривенно; через час вводят 50 мг хлорпромазина с последующим введением мескалина. Эту процедуру повторяют 10—15 раз. Препарат выделяется из организма быстро.
Мы рассмотрим препараты первой группы, являющиеся истинными галлюциногенами. Считается, что вещество относится к галлюциногенам, если оно провоцирует психозы, не оказывая существенного воздействия на другие физиологические функции.
В этом свете вторая группа веществ, как и ряд других препаратов, например некоторые тяжелые металлы, глюкозиды, влияющие на сердечную деятельность, а также противомалярийные средства, седативные и др., вызывающие интоксикационные психозы, не считаются галлюциногенами в узком смысле слова.
Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД-25). Препарат синтезирован Stoll и Hoffmann в 1938 г. из алкалоидов спорыньи. Психотомиметический эффект ЛСД-25 был обнаружен случайно Hoffmann в 1943 г.; первые исследования галлюциногенного действия препарата опубликованы Stoll в 1947 г. (цит. по Leuner).
В минимальных дозах— от 1 до 2 у на 1 кг веса — ЛСД-25 вызывает у здоровых людей разнообразные психические нарушения: преимущественно зрительные обманы восприятия — иллюзии, галлюцинации, нарушения сенсорного синтеза. В картине этого искусственно вызванного психоза, иначе говоря «модели» его, наблюдаются симптомы нейро-вегетативного характера: головокружение, головная боль, мидриаз, тахикардия, повышенная потливость, тремор век и пальцев рук.
Иногда возникает болезненная поллакиурия, неуверенность походки, повышение артериального давления и др.
Вегетативные проявления наступают в период от 30 минут до 1 часа с момента введения ЛСД-25 (при внутривенном введении быстрее), а спустя 1—2 часа возникают и психические нарушения, достигающие максимальной выраженности в течение третьего часа. Отзвучание психоза происходит спонтанно через 6—8 часов.
При необходимости психоз можно купировать хлорпромазином или азациклонолом. Из организма ЛСД-25 выделяется быстро. При пероральном приеме выделение препарата из организма происходит через 2—4 часа, при внутривенном введении — через несколько минут, а при люмбальном — тотчас.
Шизофреноподобный характер психических реакций, вызываемых ЛСД-25, позволяет использовать их как модель для изучения некоторых сторон клиники и патофи: зиологии шизофрении. Благодаря свойству препарата вызывать гипермнезию он применяется при лечении неврозов (так называемый псизолиз), а также при лечении шизофрении— преимущественно для преодоления мутизма или для целенаправленного активирования хронических непродуктивных форм шизофрении.
Ив. Темков и сотр. разработали ЛСД-тесты как вспомогательный метод для установления дифференциального диагноза между шизофренией и шизофреноподобными психозами психогенного происхождения, а также для выявления симуляции психического заболевания в судебно-психиатрической практике.
Прелудин. Preludin, Phenmetrazin. Центрально-стимулирующие свойства препарата подобны амфетамину, но более слабо выражены; влияние на сердечно-сосудистую систему оказалось также более слабым. Прелудин подавляет потребность в еде. Показания к применению прелудина: депрессивные колебания настроения, церебрастения, вегетативная неустойчивость, период реконвалесценции. Из побочных явлений наблюдается головная боль, сердцебиение, потливость, коллапс, головокружение, бессонница, беспокойство, тремор. Описаны случаи привыкания к препарату (наркомания); при этом отмечались параноидно-галлюцинаторные и делириозные картины.
Эфедрин. Ephedrin. Несмотря на то что по химическим и фармакодинамическим свойствам эфедрин принадлежит к этой группе препаратов, он не нашел широкого применения в психофармакология.
Помолин. Pomolin. По фармакодинамическим особенностям помолин сходен с описанными выше психостимуляторами, но в отличие от них не подавляет аппетит. Показания к применению помолина: состояния усталости и истощения, период реконвалесценции после операций, легкие формы депрессий, чувствительность к колебаниям атмосферного давления. Дневная доза препарата — от 20 до 60 мг. При применении помолина возможно нарушение засыпания; другие побочные явления не наблюдались.
Пропилгекседрин. Prophylhexedrin. По химическому строению пропилгекседрин отличается от метамфетамина лишь тем, что его бензоловое ядро насыщено водородом. По фармакодинамическим свойствам препарат является легким центральным стимулятором. Показания к применению пропилгекседрина: состояния усталости и истощения, депрессии, сниженная работоспособность, несахарный диабет. Дневная доза пропилгекседрина — от 25 до 75 мг. Побочные явления при применении препарата незначительные; случаи привыкания к пропилгекседрину не описаны.
Центрофеноксин. Centrophenoxin. Препарат обладает свойствами центрального стимулятора и является «регулятором обмена» в центральных, периферических и вегетативных невронах. Центрофеноксин оказывает также регулирующее воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему, которая нормализует деятельность желез внутренней секреции (В. Петков). Показания к применению центрофеноксина очень широкие (полностью не уточнены): коматозные и тяжелые шоковые состояния в травматологической практике, органические психосиндромы с нарушением сознания, белая горячка, энцефалопатии, задержка психического развития, депрессии, аментивные синдромы, эпилептическая деградация личности, нейролептическая сонливость, шизофрения с явлениями аутизма, старческая адинамия, паркинсонизм, а также невриты и нарушения сердечного ритма.
Результаты нашего опыта (Ив. Темков, М. Бояджиева, А. Жабленски, 1963) подтвердили, что центрофеноксин оказывает более эффективное действие при депрессиях органического происхождения, при неврастении с преобладанием симптомов вегетативно-соматического характера, а также при помрачении сознания. Дневная доза препарата— от 400 до 1000 мг, в амбулаторных условиях — до 2/3 этой дозы. Клинический эффект центрофеноксина наступает через 1—2 недели. Из побочных явлений, вызываемых препаратом, наблюдаются редкие случаи нарушения сна, увеличение эритропоэза, сосюяния возбуждения. Противопоказания к применению центрофеноксина не известны. Центрофеноксин можно сочетать с нейролептиками, барбитуратами и противосудорожными средствами.
