Псих-консультант
17 апреля
Как лечат сумасшедших. 1.1 — Фармакотерапия: основы и шизофрения
Приветствую тебя, %username%!
Эта статья является логическим продолжением поста, посвященного патопсихологической диагностике. В ней я постараюсь доступным языком рассказать об основных группах фармакологических препаратов, применяемых для лечения психических заболеваний, а также о тех механизмах, структурах и компонентах человеческого мозга, которые задействованы в этом процессе.
Disclaimer: я не психиатр, а псих. Препараты всех указанных групп я тестировал на себе и наблюдал их действия (когда лежал в психушке). Кроме того, у меня есть некоторый опыт подбора фармы, однако формального образования в этой области я не имею. В связи с этим, а также с тем, что ставить себе диагноз по научпопным статьям — штука крайне неправильная в своей основе, хочу предупредить читателя о том, что, прежде, чем принимать что-либо из описанного здесь, необходимо проконсультироваться со специалистом. Если в пост набегут настоящие сварщики и обоснуют неправильность заявленных тезисов, — буду только рад.
Если вышеизложенное вас не отпугивает, предлагаю окунуться в увлекательный мир психофармакологии. В посте много букв и картинок, предупреждаю сразу.
Прежде, чем говорить о фармакологических методах лечения психических заболеваний, необходимо рассмотреть некоторые аспекты структуры и функционирования человеческого мозга — просто, чтобы дальнейший материал был понятен.
Скорее всего, всем присутствующим известно, что мозг состоит из нейронов и нейроглии(специальных клеток, выполняющих целый ряд функций — трофическую, структурную, секреторную, регуляторную и защитную[1, 3]) — первые являются основным объектом нашего интереса, вторая не так важна для данной статьи, поскольку большая часть современной фармакологии значимого влияния на неё не оказывает (точнее, оказывает только в контексте побочных эффектов).
Нейроны выглядят вот так:
А глиальные клетки — вот так:
Вопреки распространённому мнению, глиальные клетки вполне себе участвуют в процессах передачи нервных импульсов[1], как минимум, косвенно — путём влияния на образование синапсов (о них — ниже), однако все известные нам препараты влияют не на её клетки и функции, а на нейроны и коммуникацию между ними[4].
Рассмотрим приблизительную модель строения нейрона:
Нас интересуют дендриты — отростки, по которым нейрон получает сообщения от своих собратьев[6] (грубо говоря, вход нейрона) и аксон — отросток, с помощью которого нейрон передаёт своё сообщение (т.е. его «выход»)[6].
Почему так? Потому, что они напрямую связаны с сигналами, которые нейроны передают друг другу, а в этих сигналах — зашифрована вся «душевная жизнь» человека (ну, почти вся): его мысли, воспоминания, верования, предпочтения и т.д., включая, разумеется и то, что считается проявлением психических заболеваний — бредовые концепции, галлюцинации и прочее[4].
Таким образом, задача лечения душевных болезней сводится (в рамках биологизаторского подхода, а именно он лежит в основе этой статьи, о других мы поговорим отдельно) к задаче изменения параметров прохождения сигналов между нейронами и тех событий, которые происходят в самих нейронах в связи с этой передачей[4]. Разумеется, не произвольного изменения, а направленного и контролируемого.
Далее нам следует рассмотреть синапс — соединение двух нейронов. Он важен для нас потому, что именно в синапсах происходит передача нервных импульсов[6], которые, как было сказано выше, определяют, в числе прочего, будет ли данный субъект психически больным или нет. На концептуальном уровне синапс выглядит вот так:
Прежде всего следует сказать о том, что синапсы бывают двух видов — химические и электрические(eщё есть смешанные, но они не так интересны для нас)[7]. В первых сигнал от одного нейрона к другому передаётся с помощью выпуска в межнейронное пространство (т.н. синаптическую щель) определённых веществ (нейромедиаторов или нейротрансмиттеров, в зависимости от того, какой перевод вы предпочитаете), во вторых — непосредственно, как в контакте проводов, — ток идёт от одного нейрона к другому.
Нам интересны химические синапсы, поскольку все известные и используемые в психиатрии препараты работают именно с ними[4]. Фактически, они вмешиваются в процесс передачи сигнала с целью изменить его таким образом, чтобы редуцировать проявления болезни. Поэтому нам придётся сначала рассмотреть, как этот сигнал передаётся естественным образом, без препаратов, затем определить, какие патологические изменения в этом процессе имеют место при болезни, а уже потом изучать способы его модификации.
Прежде, чем переходить непосредственно к описанию механизма передачи сигнала, сделаем две важные оговорки: во-первых, мы здесь рассматриваем только химические синапсы, а, во-вторых, мы приводим очень упрощённое описание этого процесса, поскольку объем статьи ограничен.
Итак, всё начинается с импульса, который посылает первый нейрон (он называется пресинаптическим, поскольку находится «перед» синаптической щелью). Электрический импульс пробегает по аксону и передаёт сигнал о том, что из везикул (специальных ёмкостей, в которых хранится нейромедиатор) следует выпустить некоторое количество молекул соответствующего нейротрансмиттера в синаптическую щель.[4,6]
Попав в синаптическую щель, нейромедиатор (первичный мессенджер) связывается с рецепторами постсинаптического (т.е. «второго», расположенного «за синаптической щелью») нейрона.[4,6].
Помимо этого, в постсинаптическом нейроне запускается процесс дальнейшей передачи сообщения посредством вторичного мессенджера —специальной внутриклеточной сигнальной молекулы, высвобождаемой постсинаптическим нейроном в ответ на активацию постсинаптического рецептора (о рецепторах подробнее — ниже). Вторичный мессенджер приказывает постсинаптическому нейрону изменять его ионные потоки, распространять или тормозить нейронные электрические импульсы, фосфорилировать внутриклеточные белки и выполнять множество других действий[4].
Всё это в конечном итоге приводит к тому, что в ядре постсинаптического нейрона включается или выключается экспрессия определённых генов[4,8]. После изменения в экспрессии генов запускается вторичный каскад событий в постсинаптическом нейроне. Многие из них до конца не изучены[4]. Но для целей нашей статьи достаточно сказать, что это приводит (или не приводит) к генерации импульса в этом нейроне и дальнейшей передаче информации.
Рецептор — это специальная молекула, которая находится на поверхности мембраны нейрона и реагирует изменением пространственной конфигурации на присоединение к ней определённого вещества (нейромедиатора)[9]. Вещество, которое активирует данный рецептор, называется его лигандом.
Фишка рецепторов — в их избирательности. Так, например, серотониновый рецептор не реагирует на дофамин и наоборот. Это позволяет разграничивать сигналы, подаваемые различными нейронами. Особенно с учётом того, что нейромедиатор может свободно «вытекать» из синаптической щели и распространяться по прилежащей области[4].
Рецепторы бывают (и для нас это важно) не только постсинаптическими (т.е. расположенные на мембране «второго» нейрона), но и пресинаптическими (т.е. расположенными на мембране первого нейрона). Зачем они там? Для организации обратной связи: нейрон сам реагирует на собственный нейромедиатор. Это довольно крутая фишка, особенно с учётом того, что рецепторы одного лиганда могут влиять на выброс другого (ниже будет пример)[4].
Нейромедиаторы (или нейротрансмиттеры) — это те самые вещества, с помощью которых происходит передача сигнала в химическом синапсе. Существует их довольно много, самые известные и интересные нам — это серотонин, норадреналин и дофамин.
Пример [неполного] перечисления нейромедиаторов, разбитых по группам сообразно химического строения, представлен ниже[4]:
У психонавтов есть классная поговорка на эту тему: был бы рецептор, а лиганд найдётся.
Нам о нейромедиаторах нужно помнить то, что они продуцируются пресинаптическим нейроном и передают сообщение постсинаптическому, связываясь с его рецепторами.
По принципу действия на рецепторы вещества могут делиться на три (хорошо, четыре, но те, которые на рецептор не влияют, нам неинтересны, так что три) группы: агонисты, антагонисты и обратные агонисты[4].
Агонисты — самая простая для понимания штука. Они, связываются с рецептором и вызывают его отклик. В тексте выше, когда речь шла о том, что нейромедиатор связывается с постсинаптическим рецептором, он (нейромедиатор) выступал именно агонистом.
Антагонист — это лиганд, который связывается с рецептором и «деактивирует» его. Пока рецептор занят антагонистом, к нему не может «прицепиться» агонист, и, соответственно, сообщение не может пройти.
Обратный агонист — это вещество, которое, связываясь с рецептором, производит физиологические эффекты, противоположные тем, которые производит агонист. Тоже, вроде, не сложно для понимания.
А ещё бывают частичные агонисты и антагонисты — они действуют тем же образом, что и полные, но слабее.
Важное следствие: если мы применим антагонист некоего рецептора, а потом увеличим количество нейромедиатора, то в ряде случаев антагонизм будет «отменён». И обратно, если мы просто снизим количество нейромедиатора, эффект будет таким, как будто мы применили соответствующий антагонист. Это следствие понадобится нам далее — при обсуждении атипичных антипсихотиков.
Но это ещё не всё. Для некоторых нейромедиаторов определён и работает механизм т.н. обратного захвата[10]: попав в синаптическую щель и передав сообщение, нейромедиатор возвращается обратно в везикулу с помощью специальной молекулы-транспортёра. Сделано это для экономии нейромедиатора и контроля его количества в синаптической щели.
Для каждого нейромедиатора (точнее, для каждого из тех, которые подвержены обратному захвату) есть своя молекула — транспортёр: SERT для серотонина, DAT — для дофамина и т.д.
Следует отметить селективность механизма обратного захвата — транспортёр не может захватить «чужую молекулу».
Суть этого явления можно выразить следующим образом[4]: некоторые рецепторы способны взаимодействовать не только с одним лигандом, а с двумя веществами. При этом первое является «основным» и работает без второго, а второе —влияет на рецептор только в связке с первым, уменьшая (аллостерическое ингибирование) или увеличивая (аллостерическая активация) интенсивность отклика.
— Следует отметить, что изложенная здесь работа мозга очень сильно упрощена, и на самом деле там всё гораздо сложнее.
Итак, мы рассмотрели основные этапы передачи нервного импульса от одного нейрона к другому. Теперь можно обсуждать механизмы работы психофармакологических препаратов в общем виде[4].
Что мы можем сделать с помощью этих препаратов? Много чего, на самом деле. Во-первых, препарат может выступать прямым агонистом (дофаминомиметики) или антагонистом (нейролептики) соответствующих рецепторов.
Во-вторых, он может играть роль ингибитора (СИОЗС — класс антидепрессантов) или инвертера (амфетамин) процесса обратного захвата нейромедиатора. В первом случае нейромедиатор не будет убираться из синаптической щели, во втором — система обратного захвата «разворачивается на 180 градусов» и вместо того, чтобы затягивать нейротрансмиттер в везикулы, начинает релизить его из них в синаптическую щель.
В-третьих, можно воздействовать на систему вторичных посредников (по некоторым данным, часть нормотимиков именно так и работает), изменяя каскад событий в принимающем (постсинаптическом) нейроне.
В-четвёртых, можно воздействовать на пресинаптический рецептор, блокировать его, отключая тем самым механизм отрицательной обратной связи и увеличивая количество нейромедиатора в синаптической щели (некоторые антидепрессанты и атипичные нейролептики).
В-пятых, можно задействовать механизм аллостерической модуляции и усилить, либо ослабить действие соответствующих нейромедиаторов.
И, наконец, в-шестых, можно воздействовать на экспрессию генов. Препараты, у которых этот механизм был бы основным, нам неизвестны, но, например, вальпроаты обладают таким свойством[11].
«Психическое заболевание по умолчанию» в наших психушках (пользуясь случаем, передаём привет Л.С. и другим психиатрам, привыкшим ставить её, не разбираясь, всем подряд), настолько известное, что стало ругательством (вспомните все эти «он шизанутый» и «ты ошизел»).
Небольшое достаточно правдоподобное видео, позволяющее заглянуть внутрь шизофренического восприятия:
Если говорить кратко, то проявляется она в двух аспектах: в негативной и продуктивнойсимптоматике[12]. Продуктивная симптоматика — это когда психика начинает продуцировать то, чего в норме она продуцировать не должна: галлюцинации, идеи отношений, бред.
Примеры? Автор, например, часто видит несуществующих котиков. Один пациент, с которым довелось работать, ощущал, как его «трахают за мечты». Другой считал, что только происки ФСБ мешают ему получить награду за взлом алгоритма RSA. Третий думал, что коварные китайцы подсыпают ему героин в марихуану, чтобы сделать из него наркомана. В литературе популярен случай, при котором пациент считал, что собаки смотрят на него и смеются над его хилым телом[13].
Негативная симптоматика — это наоборот, когда психика не продуцирует того, что должна. Сюда относится волевое снижение (больной не может заставить себя помыться или даже поесть), эмоциональное уплощение (пациент не способен выражать эмоции, кажется бесчувственным) и интеллектуальное снижение.
Оговоримся, что здесь под шизофренией мы подразумеваем не только, собственно, F20, а весь спектр шизофреноподобных расстройств F2X, пожалуй, за исключением шизоаффективного (F25), которое в ряде случаев ближе к аффективным расстройствам (о них — далее).
Существует довольно много гипотез относительно причин возникновения шизофрении[4,13]: «сбитая траектория жизни» психоаналитиков, нарушения правил абстрагирования и контекста (теория Бейтсона), вторжение грофовских трансперсональных сущностей, нарушение дофаминергической передачи и т.д.
В рамках данной статьи будем рассматривать последнюю, поскольку большинство широко используемых в психиатрии препаратов влияют именно на дофаминовую систему (ну, и серотониновую, но это уже тонкости).
Итак, в нашем мозгу существует такая штука как чёрное тело (Substantia nigra) — скопление тел дофаминовых (т.е. таких, которые используют дофамин как средство передачи информации) нейронов. Оттуда в различные области мозга тянутся аксоны этих нейронов, образуя т.н. дофаминергические пути: мезокортикальный, мезолимбический, нигростриальный и тубероинфундибулярный[4].
Рассмотрим их связь с проявлениями шизофрении. Наиболее интересным для нас будет мезолимбический дофаминовый путь, связывающий область покрышки среднего мозга и чёрную субстанцию с различными структурами лимбической системы. Опосредованно он проецируется также на лобную кору и гипоталамус. В норме он играет важную роль в процессе обучения, вознаграждения, механизмах памяти и эмоций[4].
Было установлено, что препараты, увеличивающие дофаминергическую передачу в этом пути, ведут к появлению психотических симптомов (бреда, галлюцинаций — позитивной симптоматики). С другой стороны, препараты, снижающие уровень дофамина в этих областях, обладают способностью снимать такие симптомы. Интересный факт: психоз, вызванный систематическим злоупотреблением стимуляторами — кокаином, амфетамином и т.п., может быть практически неотличим от шизофренического психоза по внешним проявлениям[4].
Кроме того, установлена связь между чрезмерной активностью передачи импульсов в этом пути и агрессией пациентов в психозе.
Мезокортикальный путь нам тоже очень интересен, но по другой причине. Он связывает вентральную область покрышки среднего мозга с лобной долей коры больших полушарий, преимущественно с префронтальной корой и играет важную роль в процессах мотивации, планирования и эмоционального реагирования.
Установлено[4], что снижение уровня дофамина в этом пути связано с негативными симптомами шизофрении: уплощением аффекта, обеднением эмоциональной жизни, расстройствами речи и, вероятно, снижением интеллекта.
И вот какая интересная штука получается: при шизофрении в одном пути (мезолимбическом) нужно снижать уровень дофамина, а в другом (мезокортикальном) — повышать[4]. Нужно сказать, что современная психофармакология отчасти решила эту задачу, далее мы объясним, каким именно образом, а пока кратко рассмотрим оставшиеся два пути в контексте интересующего нас вопроса.
Нигростриарный путь, соединяющий чёрную субстанцию и вентральную область покрышки среднего мозга со стриатумом, участвует в инициации двигательной активности, являясь частью системы под названием моторная петля базальных ганглиев. Нам он интересен тем, что дефицит дофамина в этом пути вызывает акатизию (неусидку) — состояние, при котором больной испытывает компульсивную (непреодолимую) потребность в движении: он буквально не способен сидеть на месте[4]. Вот вам видео процесса:
Сама по себе, акатизия, не является симптомом шизофрении, однако она с ней связана — это довольно частый побочный эффект противошизофренических препаратов (думаю, логика ясна: препаратами пытаются снизить уровень дофамина в мезолимбическом пути, а он снижается и в нигростриарном). А еще есть такая штука как индуцированная нейролептиками дискинезия — патологические движения произвольных групп мышц («скрутки»). И она есть на Ютубе:
И, наконец, тубероинфундибулярный путь, образованный дофаминергическими нейнароми аркуатного ядра медиобазального гипоталамуса, проецирующими свои аксоны в срединное возвышение. Выделяемый ими дофамин регулирует секрецию пролактина передней частью гипофиза[4]. Он нас интересует постольку, поскольку многие антипсихотические лекарства ведут к повышению уровня пролактина, что особенно критично для женщин: у них сбивается менструальный цикл и может начаться лактация.
Вообще говоря, этот класс препаратов применяется не только для лечения шизофрении, но ассоциируются они именно с ней. Исторически делятся на две большие группы — типичные и атипичные.
К типичным нейролептикам относятся такие широко известные препараты, как галоперидол, хлорпромазин («Аминазин»), трифлуоперазин («Трифтазин»). Строго говоря, нейролептиками, т.е. препаратами, вызывающими нейролепсию — состояние существенного снижения двигательной и психической активности, эмоциональной уплощённости и безразличия к происходящему, являются только препараты этой группы. Более новые, атипичные, «нейролептики» правильнее называть антипсихотиками, но никто этим особо не заморачивается.
Основной механизм действия этих лекарств заключается в блокировании постсинаптических дофаминовых рецепторов (в основном, D2)[4,14]. Из описанного выше механизма возникновения шизофрении ясно, на чём основывается лечебный эффект этих препаратов: они блокируют рецепторы в мезолимбическом пути (помните, что антагонисты рецепторов делают эти самые рецепторы неактивными, в результате чего сигнал перестаёт передаваться от одного нейрона к другому).
Плохо только то, что типичные нейролептики не ограничваются воздействием на мезолимбический путь, блокируя также D2-рецепторы в мезокортикальном пути, что приводит к ухудшению негативных симптомов (вспомните о том, что они проявляются именно из-за недостаточной дофаминергической передачи в этом пути)[4]. Т.е., по сути, они работают по известному в народе принципу: «одно лечим, другое калечим».
А если учесть, что сочетание продуктивных и негативных симптомов при шизофрении — совсем не редкость, то всё становится совсем грустно (негативные симптомы при прочих равных означают менее благоприятный долгосрочный прогноз, чем продуктивные). Для снижения нежелательных последствий от приёма нейролептиков используют специальные препараты-корректоры, самым известным из которых является тригексифенидил («Циклодол»).
Вообще, по нашему опыту, сложно отличить человека, имеющего сильно выраженные негативные симптомы шизофрении, от пациента, «задолбленного» нейролептиками.
Различия не видны не только визуально или при общении, но и по тестам. Зачастую бывает так, что замена типичного нейролептика на более современный препарат очень существенно снижает выраженность интеллектуального дефицита, волевого снижения, эмоционального уплощения и других негативных симптомов.
Но и это ещё не всё плохое, что можно сказать про эти препараты. Поскольку они блокируют D2-рецепторы абсолютно везде, в т.ч. в нигростриальном пути, они являются причиной таких явлений, как акатизия («неусидка») и дискинезия («скрутки»)[4].
А ещё почти все лекарства этой группы ведут к повышению уровня пролактина со всеми вытекающими (гы-гы, Бивис, каламбур) последствиями.
Вот такие вот таблетки. При этом они являются самыми популярными препаратами выбора в психушечках, по крайней мере, в нашем регионе. Почему? На это есть две причины.
Первая — вполне рациональна: они прекрасно позволяют снимать состояние острого психоза[4]. Если больной агрессивен, в ажитации, видит голоса и слышит инопланетян, бегает за домочадцами с топором и прочее, то укол живительного галоперидола (или другого препарата этой группы) способен привести его в состояние, пригодное, если не для беседы, то для транспортировки в соответствующее учреждение, гораздо быстрее, чем более современные препараты. Не всегда, но тенденция именно такая.
Вторая причина — банальный недостаток финансирования. Зачастую бывает так, что психиатр и рад бы назначить какой-нибудь арипипразол, но его просто нет и никогда не будет в больничной аптечке потому, что он стоит достаточно дорого.
Ну, и нужно сказать отдельно: если ваш психиатр назначил вам типичный нейролептик, не спешите его четвертовать — иногда они действительно могут быть оптимальным выбором. Но рассмотрение таких тонкостей уже выходит за рамки этой статьи.
Теперь поговорим про атипичные антипсихотики (они же просто — «атипики»). Типичными представителями группы атипичных антипсихотиков являются кветиапин, оланзапин, рисперидон и др.
Как было сказано выше, основная проблема с типичными нейролептиками заключается в том, что они одинаково блокируют дофаминергическую передачу во всех четырёх дофаминовых путях в то время, как в идеале нам нужно блокировать её только в одном, в одном — наоборот усиливать, а два других, по возможности, не трогать.
Атипики частично решают эту задачу[4]. С точки зрения фармакологии, они являются антагонистами дофаминовых и серотониновых рецепторов. Как видите, здесь добавился серотонин, которого не было в описании самой шизофрении (читатель со звёздочкой знает про роль 5-HT-2A рецепторов, но мы решили не усложнять картину).
Дело в том, что серотонин ингибирует высвобождение дофамина, причём характер этого ингибирования различается во всех четырёх дофаминовых путях. Таким образом, влияя на серотонин, мы можем влиять на дофамин (опосредованно). Попробуем разобраться.
Дофаминовые (т.е. те, которые передают информацию с помощью дофамина) имеют постсинаптический серотониновый рецептор, активируя который, мы можем снизить релиз дофамина. Фактически, он работает как выключатель: стимулируя серотониновый рецептор (5-HT-2A), мы ингибируем выброс дофамина в синаптическую щель. Верно и обратное: блокируя серотониновый рецептор (5-HT-2A), мы повышаем релиз дофамина. Т.е. противодействуем его антагонизму.
Тут важно понять: атипики одновременно действуют в противоположных направлениях: они снижают дофаминергическую передачу за счёт антагонизма D2-дофаминовых рецепторов и повышают её за счёт блокировки 5-HT-2A-серотониновых рецепторов. Какое действие «победит» — зависит от количества рецепторов 5-HT-2ª[4].
К счастью, меньше всего их именно в мезолимбическом пути. Это означает, что там «побеждает» антагонизм D2-рецепторов и дофаминергическая передача снижается, что нам и нужно, поскольку это ведёт к снижению продуктивной симптоматики.
В нигростриальном пути (это который отвечает за дискинезию и акатизию) дополнительный релиз дофамина за счёт блокировки 5-HT-2A-серотониновых рецепторов компенсирует действие атипиков как агонистов рецепторов D2.
В мезокортикальном пути серотониновые рецепторы расположены с большей плотностью, чем дофаминовые, поэтому атипики тут работают на увеличение дофаминергической передачи, что нам и требуется, поскольку это позволяет бороться с негативной симптоматикой. Опять же, сама природа как будто подыгрывает нам.
Интересный факт об атипиках заключается в том, что на самом деле победа одного действия над другим (повышения дофаминергической передачи над её понижением или наоборот) зависит не только от того, о каком пути идёт речь, но и от дозы препарата. Поэтому они (атипики) имеют очень сильную зависимость клинического эффекта от дозы препарата[4].
Наконец, самыми интересными являются атипики третьего поколения — арипипразол и бифенпрукс.
Интересны они тем, что они имеют одновременно свойства частичных агонистов и антагонистов дофаминовых (D2) и серотониновых (5-HT-1A) рецепторов[15]. То, какие именно свойства препарата проявятся, зависит от дозы и от наличия и количества нейромедиатора.
Это делает фармакологический профиль указанных лекарств уникальным: если дофамина мало, они работают как активатор дофаминергической передачи, а если его мгного — то как её ингибитор.
Обзор антипсихотиков был бы неполным без описания личного опыта приёма препаратов этой группы. Далее я кратко расскажу о том, как это было. Просьба не воспринимать как руководство к действию, поскольку подбор психофармы — процесс индивидуальный и должен проводиться под руководством специалиста.
Кветиапин — принимал для купирования маниакальных эпизодов. С этой задачей справляется отлично, но на постоянной основе не понравился: слишком сильно выражено эмоциональное уплощение и очень хочется спать. Использую его от случая к случаю с целью бегства от реальности при эмоционально-значимых событиях, которые не в состоянии вынести и как подстраховку при приёме %РОСКОМНАДЗОРА%.
Хлорпромазин («Аминазин») — вообще не понравился. Нарушения мышления не убирает совсем, очень сильно седатирует, укорачивает ассоциативные цепочки, мешает думать. Ничем не помогает, делает только хуже.
Амисульприд. Эффект зависит от дозы. На 400 мг./сут. ощущения — как будто живёшь в тазике с глицерином: движения медленные, физически ощущаешь сопротивление воздуха, реальность затуманена. Думать невозможно, выражать эмоции тоже. На 50 мг — активируешься, думается легко, нарушения мышления существенно менее выражены.
Арипипразол. Сейчас я пишу на нём (в сочетании с некоторыми другими препаратами) эту статью, о чём раньше и мечтать не мог.
— Статья и так получилась довольно большая, поэтому о лечении аффективных расстройств (депрессия, мания), ОКР, ГТР и прочем мы расскажем в следующей статье, если данная тематика вообще будет интересна сообществу.
1. Дуглас Филдз. Глиальные клетки (нейроглия).
scisne.net/a-1101
2. Конорев, М. Р. Курс лекций по фармакологии: пособие для студентов 3 и 4 курсов фармацевт. фак. мед. вузов: в 2 т. Т. 1: / М. Р. Конорев, И. И. Крапивко, Д. А. Рождественский; М-во здравоохранения Республики Беларусь, Витебский гос. мед. ун-т. — Витебск: [ВГМУ], 2013. — 243 с.Ё
3. Ф. Хухо. Нейрохимия. Основы и принципы. М.: Мир, 1990. ISBN 5-003-001030-0
4. Stahl, S. M. Essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application / Stephen M. Stahl; with illustrations by Nancy Muntner.—2nd ed. p.; cm. ISBN 0-521-64154-3 (hardback)—ISBN 0-521-64615-4 (pbk.)
5. Нейрохимия: учебник для биологических и медицинских ВУЗов. Под ред. акад. РАМН И.П. Ашмарина и проф. П.В. Стукалова. М.: Изд. Института биомедицинской химиии РАМН, 1996. ISBN: 5-900760-02-2
6. Шостак В.И., Лытаев С.А., Березанцева М.С. Психофизиология. Учебное пособие. — СПб, 2007. ISBN 978-5-93979-186-1
7. Экклз Д. К. Физиология синапсов. — М.: Мир, 1966. — 397 с.
8. Anne E. West, Wen G. Chen, Matthew B. Dalva, Ricardo E. Dolmetsch, Jon M. Kornhauser, Adam J. Shaywitz, Mari A. Takasu, Xu Tao, and Michael E. Greenberg. Calcium regulation of neuronal gene expression PNAS 2001 98 (20) 11024-11031; doi:10.1073/pnas.191352298
9. John E. Hall PhD. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 13e (Guyton Physiology). ISBN-13: 978-1455770052
10. Neurotransmitter Transporters in the Central Nervous System J. Masson, C. Sagné, M. Hamon and S. El Mestikawy. Pharmacological Reviews September 1, 1999, 51 (3) 439-464;
11. Guang Chen,Pei-Xong Yuan,Yi-Ming Jiang,Li-Dong Huang,Husseini K. Manji. Valproate robustly enhances AP-1 mediated gene expression. Molecular Brain Research. 22 January 1999
12. Бухановский А.О. и др. Общая психопатология: пособие для врачей. / А.О. Бухановский, Ю.А. Кутявин, М.Е. Литвак. — 3-е изд., перерос. и доп. — Ростов н/Д: Изд-во ЛРНЦ «Феникс», 2003
13. Michael Garrett. CBT for psychosis in a psychoanalytic frame. Семинар.
14. Farde L, Nordström A, Wiesel F, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron Emission Tomographic Analysis of Central D1 and D2 Dopamine Receptor Occupancy in Patients Treated With Classical Neuroleptics and ClozapineRelation to Extrapyramidal Side Effects. Arch Gen Psychiatry. 1992;49(7):538-544. doi:10.1001/archpsyc.1992.01820070032005
15. Abilify (Aripiprazole) — Description and Clinical Pharmacology.
Эта статья является логическим продолжением поста, посвященного патопсихологической диагностике. В ней я постараюсь доступным языком рассказать об основных группах фармакологических препаратов, применяемых для лечения психических заболеваний, а также о тех механизмах, структурах и компонентах человеческого мозга, которые задействованы в этом процессе.
Disclaimer: я не психиатр, а псих. Препараты всех указанных групп я тестировал на себе и наблюдал их действия (когда лежал в психушке). Кроме того, у меня есть некоторый опыт подбора фармы, однако формального образования в этой области я не имею. В связи с этим, а также с тем, что ставить себе диагноз по научпопным статьям — штука крайне неправильная в своей основе, хочу предупредить читателя о том, что, прежде, чем принимать что-либо из описанного здесь, необходимо проконсультироваться со специалистом. Если в пост набегут настоящие сварщики и обоснуют неправильность заявленных тезисов, — буду только рад.
Если вышеизложенное вас не отпугивает, предлагаю окунуться в увлекательный мир психофармакологии. В посте много букв и картинок, предупреждаю сразу.
Мозг и его строение в контексте психофармакологии
Прежде, чем говорить о фармакологических методах лечения психических заболеваний, необходимо рассмотреть некоторые аспекты структуры и функционирования человеческого мозга — просто, чтобы дальнейший материал был понятен.
Нейроны и глия
Скорее всего, всем присутствующим известно, что мозг состоит из нейронов и нейроглии(специальных клеток, выполняющих целый ряд функций — трофическую, структурную, секреторную, регуляторную и защитную[1, 3]) — первые являются основным объектом нашего интереса, вторая не так важна для данной статьи, поскольку большая часть современной фармакологии значимого влияния на неё не оказывает (точнее, оказывает только в контексте побочных эффектов).
Нейроны выглядят вот так:
А глиальные клетки — вот так:
Вопреки распространённому мнению, глиальные клетки вполне себе участвуют в процессах передачи нервных импульсов[1], как минимум, косвенно — путём влияния на образование синапсов (о них — ниже), однако все известные нам препараты влияют не на её клетки и функции, а на нейроны и коммуникацию между ними[4].
Рассмотрим приблизительную модель строения нейрона:
Нас интересуют дендриты — отростки, по которым нейрон получает сообщения от своих собратьев[6] (грубо говоря, вход нейрона) и аксон — отросток, с помощью которого нейрон передаёт своё сообщение (т.е. его «выход»)[6].
Почему так? Потому, что они напрямую связаны с сигналами, которые нейроны передают друг другу, а в этих сигналах — зашифрована вся «душевная жизнь» человека (ну, почти вся): его мысли, воспоминания, верования, предпочтения и т.д., включая, разумеется и то, что считается проявлением психических заболеваний — бредовые концепции, галлюцинации и прочее[4].
Таким образом, задача лечения душевных болезней сводится (в рамках биологизаторского подхода, а именно он лежит в основе этой статьи, о других мы поговорим отдельно) к задаче изменения параметров прохождения сигналов между нейронами и тех событий, которые происходят в самих нейронах в связи с этой передачей[4]. Разумеется, не произвольного изменения, а направленного и контролируемого.
Синапсы
Далее нам следует рассмотреть синапс — соединение двух нейронов. Он важен для нас потому, что именно в синапсах происходит передача нервных импульсов[6], которые, как было сказано выше, определяют, в числе прочего, будет ли данный субъект психически больным или нет. На концептуальном уровне синапс выглядит вот так:
Прежде всего следует сказать о том, что синапсы бывают двух видов — химические и электрические(eщё есть смешанные, но они не так интересны для нас)[7]. В первых сигнал от одного нейрона к другому передаётся с помощью выпуска в межнейронное пространство (т.н. синаптическую щель) определённых веществ (нейромедиаторов или нейротрансмиттеров, в зависимости от того, какой перевод вы предпочитаете), во вторых — непосредственно, как в контакте проводов, — ток идёт от одного нейрона к другому.
Нам интересны химические синапсы, поскольку все известные и используемые в психиатрии препараты работают именно с ними[4]. Фактически, они вмешиваются в процесс передачи сигнала с целью изменить его таким образом, чтобы редуцировать проявления болезни. Поэтому нам придётся сначала рассмотреть, как этот сигнал передаётся естественным образом, без препаратов, затем определить, какие патологические изменения в этом процессе имеют место при болезни, а уже потом изучать способы его модификации.
Передача сигнала между нейронами
Прежде, чем переходить непосредственно к описанию механизма передачи сигнала, сделаем две важные оговорки: во-первых, мы здесь рассматриваем только химические синапсы, а, во-вторых, мы приводим очень упрощённое описание этого процесса, поскольку объем статьи ограничен.
Итак, всё начинается с импульса, который посылает первый нейрон (он называется пресинаптическим, поскольку находится «перед» синаптической щелью). Электрический импульс пробегает по аксону и передаёт сигнал о том, что из везикул (специальных ёмкостей, в которых хранится нейромедиатор) следует выпустить некоторое количество молекул соответствующего нейротрансмиттера в синаптическую щель.[4,6]
Попав в синаптическую щель, нейромедиатор (первичный мессенджер) связывается с рецепторами постсинаптического (т.е. «второго», расположенного «за синаптической щелью») нейрона.[4,6].
Помимо этого, в постсинаптическом нейроне запускается процесс дальнейшей передачи сообщения посредством вторичного мессенджера —специальной внутриклеточной сигнальной молекулы, высвобождаемой постсинаптическим нейроном в ответ на активацию постсинаптического рецептора (о рецепторах подробнее — ниже). Вторичный мессенджер приказывает постсинаптическому нейрону изменять его ионные потоки, распространять или тормозить нейронные электрические импульсы, фосфорилировать внутриклеточные белки и выполнять множество других действий[4].
Всё это в конечном итоге приводит к тому, что в ядре постсинаптического нейрона включается или выключается экспрессия определённых генов[4,8]. После изменения в экспрессии генов запускается вторичный каскад событий в постсинаптическом нейроне. Многие из них до конца не изучены[4]. Но для целей нашей статьи достаточно сказать, что это приводит (или не приводит) к генерации импульса в этом нейроне и дальнейшей передаче информации.
Рецепторы
Рецептор — это специальная молекула, которая находится на поверхности мембраны нейрона и реагирует изменением пространственной конфигурации на присоединение к ней определённого вещества (нейромедиатора)[9]. Вещество, которое активирует данный рецептор, называется его лигандом.
Фишка рецепторов — в их избирательности. Так, например, серотониновый рецептор не реагирует на дофамин и наоборот. Это позволяет разграничивать сигналы, подаваемые различными нейронами. Особенно с учётом того, что нейромедиатор может свободно «вытекать» из синаптической щели и распространяться по прилежащей области[4].
Рецепторы бывают (и для нас это важно) не только постсинаптическими (т.е. расположенные на мембране «второго» нейрона), но и пресинаптическими (т.е. расположенными на мембране первого нейрона). Зачем они там? Для организации обратной связи: нейрон сам реагирует на собственный нейромедиатор. Это довольно крутая фишка, особенно с учётом того, что рецепторы одного лиганда могут влиять на выброс другого (ниже будет пример)[4].
Нейромедиаторы
Нейромедиаторы (или нейротрансмиттеры) — это те самые вещества, с помощью которых происходит передача сигнала в химическом синапсе. Существует их довольно много, самые известные и интересные нам — это серотонин, норадреналин и дофамин.
Пример [неполного] перечисления нейромедиаторов, разбитых по группам сообразно химического строения, представлен ниже[4]:
У психонавтов есть классная поговорка на эту тему: был бы рецептор, а лиганд найдётся.
Нам о нейромедиаторах нужно помнить то, что они продуцируются пресинаптическим нейроном и передают сообщение постсинаптическому, связываясь с его рецепторами.
Агонисты, антагонисты и обратные агонисты
По принципу действия на рецепторы вещества могут делиться на три (хорошо, четыре, но те, которые на рецептор не влияют, нам неинтересны, так что три) группы: агонисты, антагонисты и обратные агонисты[4].
Агонисты — самая простая для понимания штука. Они, связываются с рецептором и вызывают его отклик. В тексте выше, когда речь шла о том, что нейромедиатор связывается с постсинаптическим рецептором, он (нейромедиатор) выступал именно агонистом.
Антагонист — это лиганд, который связывается с рецептором и «деактивирует» его. Пока рецептор занят антагонистом, к нему не может «прицепиться» агонист, и, соответственно, сообщение не может пройти.
Обратный агонист — это вещество, которое, связываясь с рецептором, производит физиологические эффекты, противоположные тем, которые производит агонист. Тоже, вроде, не сложно для понимания.
А ещё бывают частичные агонисты и антагонисты — они действуют тем же образом, что и полные, но слабее.
Важное следствие: если мы применим антагонист некоего рецептора, а потом увеличим количество нейромедиатора, то в ряде случаев антагонизм будет «отменён». И обратно, если мы просто снизим количество нейромедиатора, эффект будет таким, как будто мы применили соответствующий антагонист. Это следствие понадобится нам далее — при обсуждении атипичных антипсихотиков.
Обратный захват нейромедиаторов
Но это ещё не всё. Для некоторых нейромедиаторов определён и работает механизм т.н. обратного захвата[10]: попав в синаптическую щель и передав сообщение, нейромедиатор возвращается обратно в везикулу с помощью специальной молекулы-транспортёра. Сделано это для экономии нейромедиатора и контроля его количества в синаптической щели.
Для каждого нейромедиатора (точнее, для каждого из тех, которые подвержены обратному захвату) есть своя молекула — транспортёр: SERT для серотонина, DAT — для дофамина и т.д.
Следует отметить селективность механизма обратного захвата — транспортёр не может захватить «чужую молекулу».
Аллостерическая модуляция
Суть этого явления можно выразить следующим образом[4]: некоторые рецепторы способны взаимодействовать не только с одним лигандом, а с двумя веществами. При этом первое является «основным» и работает без второго, а второе —влияет на рецептор только в связке с первым, уменьшая (аллостерическое ингибирование) или увеличивая (аллостерическая активация) интенсивность отклика.
— Следует отметить, что изложенная здесь работа мозга очень сильно упрощена, и на самом деле там всё гораздо сложнее.
Психические заболевания и их лечение
Принципы работы психофармы
Итак, мы рассмотрели основные этапы передачи нервного импульса от одного нейрона к другому. Теперь можно обсуждать механизмы работы психофармакологических препаратов в общем виде[4].
Что мы можем сделать с помощью этих препаратов? Много чего, на самом деле. Во-первых, препарат может выступать прямым агонистом (дофаминомиметики) или антагонистом (нейролептики) соответствующих рецепторов.
Во-вторых, он может играть роль ингибитора (СИОЗС — класс антидепрессантов) или инвертера (амфетамин) процесса обратного захвата нейромедиатора. В первом случае нейромедиатор не будет убираться из синаптической щели, во втором — система обратного захвата «разворачивается на 180 градусов» и вместо того, чтобы затягивать нейротрансмиттер в везикулы, начинает релизить его из них в синаптическую щель.
В-третьих, можно воздействовать на систему вторичных посредников (по некоторым данным, часть нормотимиков именно так и работает), изменяя каскад событий в принимающем (постсинаптическом) нейроне.
В-четвёртых, можно воздействовать на пресинаптический рецептор, блокировать его, отключая тем самым механизм отрицательной обратной связи и увеличивая количество нейромедиатора в синаптической щели (некоторые антидепрессанты и атипичные нейролептики).
В-пятых, можно задействовать механизм аллостерической модуляции и усилить, либо ослабить действие соответствующих нейромедиаторов.
И, наконец, в-шестых, можно воздействовать на экспрессию генов. Препараты, у которых этот механизм был бы основным, нам неизвестны, но, например, вальпроаты обладают таким свойством[11].
Шизофрения
«Психическое заболевание по умолчанию» в наших психушках (пользуясь случаем, передаём привет Л.С. и другим психиатрам, привыкшим ставить её, не разбираясь, всем подряд), настолько известное, что стало ругательством (вспомните все эти «он шизанутый» и «ты ошизел»).
Небольшое достаточно правдоподобное видео, позволяющее заглянуть внутрь шизофренического восприятия:
Если говорить кратко, то проявляется она в двух аспектах: в негативной и продуктивнойсимптоматике[12]. Продуктивная симптоматика — это когда психика начинает продуцировать то, чего в норме она продуцировать не должна: галлюцинации, идеи отношений, бред.
Примеры? Автор, например, часто видит несуществующих котиков. Один пациент, с которым довелось работать, ощущал, как его «трахают за мечты». Другой считал, что только происки ФСБ мешают ему получить награду за взлом алгоритма RSA. Третий думал, что коварные китайцы подсыпают ему героин в марихуану, чтобы сделать из него наркомана. В литературе популярен случай, при котором пациент считал, что собаки смотрят на него и смеются над его хилым телом[13].
Негативная симптоматика — это наоборот, когда психика не продуцирует того, что должна. Сюда относится волевое снижение (больной не может заставить себя помыться или даже поесть), эмоциональное уплощение (пациент не способен выражать эмоции, кажется бесчувственным) и интеллектуальное снижение.
Оговоримся, что здесь под шизофренией мы подразумеваем не только, собственно, F20, а весь спектр шизофреноподобных расстройств F2X, пожалуй, за исключением шизоаффективного (F25), которое в ряде случаев ближе к аффективным расстройствам (о них — далее).
Существует довольно много гипотез относительно причин возникновения шизофрении[4,13]: «сбитая траектория жизни» психоаналитиков, нарушения правил абстрагирования и контекста (теория Бейтсона), вторжение грофовских трансперсональных сущностей, нарушение дофаминергической передачи и т.д.
В рамках данной статьи будем рассматривать последнюю, поскольку большинство широко используемых в психиатрии препаратов влияют именно на дофаминовую систему (ну, и серотониновую, но это уже тонкости).
Итак, в нашем мозгу существует такая штука как чёрное тело (Substantia nigra) — скопление тел дофаминовых (т.е. таких, которые используют дофамин как средство передачи информации) нейронов. Оттуда в различные области мозга тянутся аксоны этих нейронов, образуя т.н. дофаминергические пути: мезокортикальный, мезолимбический, нигростриальный и тубероинфундибулярный[4].
Рассмотрим их связь с проявлениями шизофрении. Наиболее интересным для нас будет мезолимбический дофаминовый путь, связывающий область покрышки среднего мозга и чёрную субстанцию с различными структурами лимбической системы. Опосредованно он проецируется также на лобную кору и гипоталамус. В норме он играет важную роль в процессе обучения, вознаграждения, механизмах памяти и эмоций[4].
Было установлено, что препараты, увеличивающие дофаминергическую передачу в этом пути, ведут к появлению психотических симптомов (бреда, галлюцинаций — позитивной симптоматики). С другой стороны, препараты, снижающие уровень дофамина в этих областях, обладают способностью снимать такие симптомы. Интересный факт: психоз, вызванный систематическим злоупотреблением стимуляторами — кокаином, амфетамином и т.п., может быть практически неотличим от шизофренического психоза по внешним проявлениям[4].
Кроме того, установлена связь между чрезмерной активностью передачи импульсов в этом пути и агрессией пациентов в психозе.
Мезокортикальный путь нам тоже очень интересен, но по другой причине. Он связывает вентральную область покрышки среднего мозга с лобной долей коры больших полушарий, преимущественно с префронтальной корой и играет важную роль в процессах мотивации, планирования и эмоционального реагирования.
Установлено[4], что снижение уровня дофамина в этом пути связано с негативными симптомами шизофрении: уплощением аффекта, обеднением эмоциональной жизни, расстройствами речи и, вероятно, снижением интеллекта.
И вот какая интересная штука получается: при шизофрении в одном пути (мезолимбическом) нужно снижать уровень дофамина, а в другом (мезокортикальном) — повышать[4]. Нужно сказать, что современная психофармакология отчасти решила эту задачу, далее мы объясним, каким именно образом, а пока кратко рассмотрим оставшиеся два пути в контексте интересующего нас вопроса.
Нигростриарный путь, соединяющий чёрную субстанцию и вентральную область покрышки среднего мозга со стриатумом, участвует в инициации двигательной активности, являясь частью системы под названием моторная петля базальных ганглиев. Нам он интересен тем, что дефицит дофамина в этом пути вызывает акатизию (неусидку) — состояние, при котором больной испытывает компульсивную (непреодолимую) потребность в движении: он буквально не способен сидеть на месте[4]. Вот вам видео процесса:
Сама по себе, акатизия, не является симптомом шизофрении, однако она с ней связана — это довольно частый побочный эффект противошизофренических препаратов (думаю, логика ясна: препаратами пытаются снизить уровень дофамина в мезолимбическом пути, а он снижается и в нигростриарном). А еще есть такая штука как индуцированная нейролептиками дискинезия — патологические движения произвольных групп мышц («скрутки»). И она есть на Ютубе:
И, наконец, тубероинфундибулярный путь, образованный дофаминергическими нейнароми аркуатного ядра медиобазального гипоталамуса, проецирующими свои аксоны в срединное возвышение. Выделяемый ими дофамин регулирует секрецию пролактина передней частью гипофиза[4]. Он нас интересует постольку, поскольку многие антипсихотические лекарства ведут к повышению уровня пролактина, что особенно критично для женщин: у них сбивается менструальный цикл и может начаться лактация.
Антипсихотики (aka нейролептики)
Вообще говоря, этот класс препаратов применяется не только для лечения шизофрении, но ассоциируются они именно с ней. Исторически делятся на две большие группы — типичные и атипичные.
К типичным нейролептикам относятся такие широко известные препараты, как галоперидол, хлорпромазин («Аминазин»), трифлуоперазин («Трифтазин»). Строго говоря, нейролептиками, т.е. препаратами, вызывающими нейролепсию — состояние существенного снижения двигательной и психической активности, эмоциональной уплощённости и безразличия к происходящему, являются только препараты этой группы. Более новые, атипичные, «нейролептики» правильнее называть антипсихотиками, но никто этим особо не заморачивается.
Основной механизм действия этих лекарств заключается в блокировании постсинаптических дофаминовых рецепторов (в основном, D2)[4,14]. Из описанного выше механизма возникновения шизофрении ясно, на чём основывается лечебный эффект этих препаратов: они блокируют рецепторы в мезолимбическом пути (помните, что антагонисты рецепторов делают эти самые рецепторы неактивными, в результате чего сигнал перестаёт передаваться от одного нейрона к другому).
Плохо только то, что типичные нейролептики не ограничваются воздействием на мезолимбический путь, блокируя также D2-рецепторы в мезокортикальном пути, что приводит к ухудшению негативных симптомов (вспомните о том, что они проявляются именно из-за недостаточной дофаминергической передачи в этом пути)[4]. Т.е., по сути, они работают по известному в народе принципу: «одно лечим, другое калечим».
А если учесть, что сочетание продуктивных и негативных симптомов при шизофрении — совсем не редкость, то всё становится совсем грустно (негативные симптомы при прочих равных означают менее благоприятный долгосрочный прогноз, чем продуктивные). Для снижения нежелательных последствий от приёма нейролептиков используют специальные препараты-корректоры, самым известным из которых является тригексифенидил («Циклодол»).
Вообще, по нашему опыту, сложно отличить человека, имеющего сильно выраженные негативные симптомы шизофрении, от пациента, «задолбленного» нейролептиками.
Различия не видны не только визуально или при общении, но и по тестам. Зачастую бывает так, что замена типичного нейролептика на более современный препарат очень существенно снижает выраженность интеллектуального дефицита, волевого снижения, эмоционального уплощения и других негативных симптомов.
Но и это ещё не всё плохое, что можно сказать про эти препараты. Поскольку они блокируют D2-рецепторы абсолютно везде, в т.ч. в нигростриальном пути, они являются причиной таких явлений, как акатизия («неусидка») и дискинезия («скрутки»)[4].
А ещё почти все лекарства этой группы ведут к повышению уровня пролактина со всеми вытекающими (гы-гы, Бивис, каламбур) последствиями.
Вот такие вот таблетки. При этом они являются самыми популярными препаратами выбора в психушечках, по крайней мере, в нашем регионе. Почему? На это есть две причины.
Первая — вполне рациональна: они прекрасно позволяют снимать состояние острого психоза[4]. Если больной агрессивен, в ажитации, видит голоса и слышит инопланетян, бегает за домочадцами с топором и прочее, то укол живительного галоперидола (или другого препарата этой группы) способен привести его в состояние, пригодное, если не для беседы, то для транспортировки в соответствующее учреждение, гораздо быстрее, чем более современные препараты. Не всегда, но тенденция именно такая.
Вторая причина — банальный недостаток финансирования. Зачастую бывает так, что психиатр и рад бы назначить какой-нибудь арипипразол, но его просто нет и никогда не будет в больничной аптечке потому, что он стоит достаточно дорого.
Ну, и нужно сказать отдельно: если ваш психиатр назначил вам типичный нейролептик, не спешите его четвертовать — иногда они действительно могут быть оптимальным выбором. Но рассмотрение таких тонкостей уже выходит за рамки этой статьи.
Теперь поговорим про атипичные антипсихотики (они же просто — «атипики»). Типичными представителями группы атипичных антипсихотиков являются кветиапин, оланзапин, рисперидон и др.
Как было сказано выше, основная проблема с типичными нейролептиками заключается в том, что они одинаково блокируют дофаминергическую передачу во всех четырёх дофаминовых путях в то время, как в идеале нам нужно блокировать её только в одном, в одном — наоборот усиливать, а два других, по возможности, не трогать.
Атипики частично решают эту задачу[4]. С точки зрения фармакологии, они являются антагонистами дофаминовых и серотониновых рецепторов. Как видите, здесь добавился серотонин, которого не было в описании самой шизофрении (читатель со звёздочкой знает про роль 5-HT-2A рецепторов, но мы решили не усложнять картину).
Дело в том, что серотонин ингибирует высвобождение дофамина, причём характер этого ингибирования различается во всех четырёх дофаминовых путях. Таким образом, влияя на серотонин, мы можем влиять на дофамин (опосредованно). Попробуем разобраться.
Дофаминовые (т.е. те, которые передают информацию с помощью дофамина) имеют постсинаптический серотониновый рецептор, активируя который, мы можем снизить релиз дофамина. Фактически, он работает как выключатель: стимулируя серотониновый рецептор (5-HT-2A), мы ингибируем выброс дофамина в синаптическую щель. Верно и обратное: блокируя серотониновый рецептор (5-HT-2A), мы повышаем релиз дофамина. Т.е. противодействуем его антагонизму.
Тут важно понять: атипики одновременно действуют в противоположных направлениях: они снижают дофаминергическую передачу за счёт антагонизма D2-дофаминовых рецепторов и повышают её за счёт блокировки 5-HT-2A-серотониновых рецепторов. Какое действие «победит» — зависит от количества рецепторов 5-HT-2ª[4].
К счастью, меньше всего их именно в мезолимбическом пути. Это означает, что там «побеждает» антагонизм D2-рецепторов и дофаминергическая передача снижается, что нам и нужно, поскольку это ведёт к снижению продуктивной симптоматики.
В нигростриальном пути (это который отвечает за дискинезию и акатизию) дополнительный релиз дофамина за счёт блокировки 5-HT-2A-серотониновых рецепторов компенсирует действие атипиков как агонистов рецепторов D2.
В мезокортикальном пути серотониновые рецепторы расположены с большей плотностью, чем дофаминовые, поэтому атипики тут работают на увеличение дофаминергической передачи, что нам и требуется, поскольку это позволяет бороться с негативной симптоматикой. Опять же, сама природа как будто подыгрывает нам.
Интересный факт об атипиках заключается в том, что на самом деле победа одного действия над другим (повышения дофаминергической передачи над её понижением или наоборот) зависит не только от того, о каком пути идёт речь, но и от дозы препарата. Поэтому они (атипики) имеют очень сильную зависимость клинического эффекта от дозы препарата[4].
Наконец, самыми интересными являются атипики третьего поколения — арипипразол и бифенпрукс.
Интересны они тем, что они имеют одновременно свойства частичных агонистов и антагонистов дофаминовых (D2) и серотониновых (5-HT-1A) рецепторов[15]. То, какие именно свойства препарата проявятся, зависит от дозы и от наличия и количества нейромедиатора.
Это делает фармакологический профиль указанных лекарств уникальным: если дофамина мало, они работают как активатор дофаминергической передачи, а если его мгного — то как её ингибитор.
Личный опыт. Вместо заключения
Обзор антипсихотиков был бы неполным без описания личного опыта приёма препаратов этой группы. Далее я кратко расскажу о том, как это было. Просьба не воспринимать как руководство к действию, поскольку подбор психофармы — процесс индивидуальный и должен проводиться под руководством специалиста.
Кветиапин — принимал для купирования маниакальных эпизодов. С этой задачей справляется отлично, но на постоянной основе не понравился: слишком сильно выражено эмоциональное уплощение и очень хочется спать. Использую его от случая к случаю с целью бегства от реальности при эмоционально-значимых событиях, которые не в состоянии вынести и как подстраховку при приёме %РОСКОМНАДЗОРА%.
Хлорпромазин («Аминазин») — вообще не понравился. Нарушения мышления не убирает совсем, очень сильно седатирует, укорачивает ассоциативные цепочки, мешает думать. Ничем не помогает, делает только хуже.
Амисульприд. Эффект зависит от дозы. На 400 мг./сут. ощущения — как будто живёшь в тазике с глицерином: движения медленные, физически ощущаешь сопротивление воздуха, реальность затуманена. Думать невозможно, выражать эмоции тоже. На 50 мг — активируешься, думается легко, нарушения мышления существенно менее выражены.
Арипипразол. Сейчас я пишу на нём (в сочетании с некоторыми другими препаратами) эту статью, о чём раньше и мечтать не мог.
— Статья и так получилась довольно большая, поэтому о лечении аффективных расстройств (депрессия, мания), ОКР, ГТР и прочем мы расскажем в следующей статье, если данная тематика вообще будет интересна сообществу.
Литература
1. Дуглас Филдз. Глиальные клетки (нейроглия).
scisne.net/a-1101
2. Конорев, М. Р. Курс лекций по фармакологии: пособие для студентов 3 и 4 курсов фармацевт. фак. мед. вузов: в 2 т. Т. 1: / М. Р. Конорев, И. И. Крапивко, Д. А. Рождественский; М-во здравоохранения Республики Беларусь, Витебский гос. мед. ун-т. — Витебск: [ВГМУ], 2013. — 243 с.Ё
3. Ф. Хухо. Нейрохимия. Основы и принципы. М.: Мир, 1990. ISBN 5-003-001030-0
4. Stahl, S. M. Essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application / Stephen M. Stahl; with illustrations by Nancy Muntner.—2nd ed. p.; cm. ISBN 0-521-64154-3 (hardback)—ISBN 0-521-64615-4 (pbk.)
5. Нейрохимия: учебник для биологических и медицинских ВУЗов. Под ред. акад. РАМН И.П. Ашмарина и проф. П.В. Стукалова. М.: Изд. Института биомедицинской химиии РАМН, 1996. ISBN: 5-900760-02-2
6. Шостак В.И., Лытаев С.А., Березанцева М.С. Психофизиология. Учебное пособие. — СПб, 2007. ISBN 978-5-93979-186-1
7. Экклз Д. К. Физиология синапсов. — М.: Мир, 1966. — 397 с.
8. Anne E. West, Wen G. Chen, Matthew B. Dalva, Ricardo E. Dolmetsch, Jon M. Kornhauser, Adam J. Shaywitz, Mari A. Takasu, Xu Tao, and Michael E. Greenberg. Calcium regulation of neuronal gene expression PNAS 2001 98 (20) 11024-11031; doi:10.1073/pnas.191352298
9. John E. Hall PhD. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 13e (Guyton Physiology). ISBN-13: 978-1455770052
10. Neurotransmitter Transporters in the Central Nervous System J. Masson, C. Sagné, M. Hamon and S. El Mestikawy. Pharmacological Reviews September 1, 1999, 51 (3) 439-464;
11. Guang Chen,Pei-Xong Yuan,Yi-Ming Jiang,Li-Dong Huang,Husseini K. Manji. Valproate robustly enhances AP-1 mediated gene expression. Molecular Brain Research. 22 January 1999
12. Бухановский А.О. и др. Общая психопатология: пособие для врачей. / А.О. Бухановский, Ю.А. Кутявин, М.Е. Литвак. — 3-е изд., перерос. и доп. — Ростов н/Д: Изд-во ЛРНЦ «Феникс», 2003
13. Michael Garrett. CBT for psychosis in a psychoanalytic frame. Семинар.
14. Farde L, Nordström A, Wiesel F, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron Emission Tomographic Analysis of Central D1 and D2 Dopamine Receptor Occupancy in Patients Treated With Classical Neuroleptics and ClozapineRelation to Extrapyramidal Side Effects. Arch Gen Psychiatry. 1992;49(7):538-544. doi:10.1001/archpsyc.1992.01820070032005
15. Abilify (Aripiprazole) — Description and Clinical Pharmacology.
